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1、祛湿止痒凝胶的制备工艺及药学质量标准研究引 言阴道炎的发病原因，西医理论认为是女性体内菌群失调所致；阴道炎属于传统中医范畴的带下病，中医认为带下病的起因是湿邪，根本原因是脾肾功能失常。西医治疗方式多是采用口服或者外用抗菌药物，抑制病原微生物，抗菌药物的过多应用，易使病原微生物产生耐药性，使病情反复；中医采用辨证施治的方法先理脾祛湿，佐以温肾固涩，从根本上治疗阴道炎，且病情不易反复。本处方来源于山东省立医院的院内制剂妇科洗剂，由苦参、荆芥、防风、蛇床子、白鲜皮、黄柏六味中药组成，用于妇科阴道炎症，临床疗效较好。处方中以苦参为君，清热杀虫，辅以白鲜皮助苦参清热利湿，荆芥、防风疏风，佐以味辛散、性温
2、热之蛇床子，加强祛风除湿、散瘀消肿之功，又防寒凉太过；使以黄柏善清下焦，坚阴泄热、燥湿解毒，可引诸药清利下焦，又可防风药伤阴。全方寒温并用、散收有度，共奏燥湿祛风杀虫之功效。原洗剂的制备采用传统的水煎煮工艺进行有效成分提取，在使用时热水稀释洗浴，熏洗时间较长，使用不方便。改为凝胶剂后，凝胶的黏附性可使药物较长时间的作用于患处，更好的促进有效成分的吸收和发挥药效。另外，凝胶剂可更方便患者用药，改善用药顺应性。.第一章 综述1 妇科阴道炎1.1 带下病“带下病”泛指妇科病，如阴道炎、外阴瘙痒、盆腔炎等。带下病的发起多源于湿邪1。中医治疗带下病的原则是以健脾、升阳、除湿为主，辅以舒肝固肾；但湿浊可转
3、化形成湿热，也可形成湿寒，所以还要佐以除湿的方法2。1.2 阴道炎阴道炎是现代临床上较常见的带下病，按中医证侯又可细分为四类：湿热下注型、脾虚湿盛型、肾虚湿阻型及肝肾亏损型。中医对阴道炎辨证施治，湿热下注型主要通过清热燥湿、杀虫止痒来治疗，脾虚湿盛型主要通过健脾燥湿、杀虫止痒来治疗，肾虚湿阻型主要是温肾燥湿，肝肾亏损型主要是滋养肝肾、清热止带3。西医治疗主要是抑菌杀虫，滴虫性阴道炎常用硝基咪唑类抗菌药物，细菌性阴道炎除用硝基咪唑类药物外，还常用克林霉素类抗菌药物；念珠性阴道炎常用唑类和多烯类抗菌药物4。中医药治疗阴道炎标本兼治，虽然起效较慢、用药时间较长，但治愈率高，病情不易反复5。中西医结合
4、治疗阴道炎起效快、疗效显著，安全性高、不良反应较小，值得临床推广应用6-8。.2 中药外用制剂应用于妇科的研究进展童鑫9等采用 Meta 分析，对 20 篇文献、共 4597 例阴道炎患者临床治疗的有效性和安全性进行系统的比较分析，发现中药外用治疗比西药治疗有效率更高，且不良反应较为少见。据统计，近年来妇科中药外用药市场的主导剂型有洗剂、栓剂10，用于妇科的中药外用新制剂有膜剂和凝胶剂。2.1 洗剂传统的妇科中药外用制剂多为洗剂，洗剂的优点是组方灵活、剂量易调节，适合中医辨证施治中处方及用法用量的调整，原料易得，制法简单易行。在治疗妇科疾病时，使用坐浴熏洗的方式，临床效果较好，但洗剂煎煮、使用
5、过程较为繁琐。近年来，对治疗妇科疾病的洗剂研究有了新的发展，为了方便患者使用，大批量生产的洗液和护理液应运而生，如毓婷洗液，洁尔阴洗液等。2.2 栓剂中药栓剂是我国传统剂型，本草纲目中便有关于阴道栓剂的记载。栓剂在腔道内融化而起到润滑的作用，根据栓剂11所含中药提取物的不同，其又可产生不同的局部治疗作用，如：抗菌、消炎、杀虫、止痛、止痒等，而且栓剂直接作用于局部，可减少口服药物对胃肠道和肝脏的刺激，也可减少胃酸、胃肠道酶以及肝脏首过效应对药物有效成分的破坏，根据栓剂制备工艺的不同分为双层栓、微囊栓、泡腾栓等。妇科阴道栓多为泡腾栓，泡腾栓12,13是在栓剂基质中加入碳酸氢钠、碳酸钠等碱性物质和有
6、机酸组成的混合物，酸源与碱源遇到少量体液后会产生泡腾作用，使栓剂熔融，生成大量细腻的泡沫从而使药物能更充分的分布于阴道黏膜皱襞部位，可使栓中药物有效成分充分发挥作用，生物利用度提高。但泡腾栓在发挥作用时吸收阴道内液体，使阴道变得干燥，容易使患者产生不适感。.第三章 基质优选与成型工艺研究.261 仪器与试药.261.1 仪器.261.2 试药.262 方法与结果.262.1 基质考察.262.2 药物加入方式筛选.282.3 药物加入量考察.292.4 制备方法.292.5 评价指标.302.6 星点设计.312.7 验证试验.363 小结.364 讨论.36第四章 质量标准研究.371 仪器
7、与试药.381.1 仪器.381.2 试药.382 方法与结果.392.1 鉴别.392.2 含量测定.422.3 检查.543 功能主治.564 用法用量.565 规格.566 贮藏.577 小结.57第五章 稳定性试验.581 试验设计.582 小结.61第五章 稳定性试验稳定性是考察制剂在一定温度、湿度等条件下随着时间变化的规律，是评价制剂质量的方法之一。进行稳定性考察，能为制剂选择合理的贮存、运输条件及有效期提供科学依据。凝胶剂为半固体制剂，对温度较为敏感，其有一定湿度，易滋生微生物，为更好的控制祛湿止痒凝胶的质量，保证其在贮存、运输过程中质量稳定，能较好地发挥药效，现以凝胶的外观、p
8、H 值、黏度、微生物限度、定性鉴别、含量测定为指标，对祛湿止痒凝胶进行加速稳定性考察。1 试验设计取 3 批祛湿止痒凝胶各 600 g，批号分别为 20161019、20161021、20161025，分别置温度为 402、相对湿度 75%5%条件下，考察 3 个月，每月检查 1 次，外观观察有无分层、颗粒析出、变粗糙，测定 pH 值和微生物限度，防风、白鲜皮、荆芥进行薄层鉴别，苦参碱、蛇床子素及盐酸小檗碱进行含量测定。批号 20161019 考察结果见表 5-1、批号 20161021 考察结果见表 5-2、批号 20161025 考察结果见表 5-3。结 语祛湿止痒凝胶的处方来源于山东省立
9、医院院内制剂，原名妇科洗剂，用于治疗妇科阴道炎症。根据原制剂的功能主治和用法用量，为改善用药者的顺应性，改剂型为凝胶剂，通过正交设计试验得到最优提取工艺提取工艺，以星点设计-效应面法优选出最佳基质处方，并建立初步质量标准和有效期，研究总结如下：以蛇床子素含量、盐酸小檗碱含量及干膏率为评价指标，选择乙醇浓度、乙醇用量、提取次数、提取时间为影响乙醇提取效率的因素，通过正交设计试验优选出的最佳乙醇提取工艺为：蛇床子、黄柏、防风、荆芥 4 味药，乙醇加热回流提取提取三次，第一次加 7.5 倍量、第二次和第三次分别加 6 倍量 85%乙醇，每次回流提取 1.5 h，滤过，回收药渣，合并三次乙醇提取药液并
10、减压浓缩至无醇味。以苦参碱和干膏率为评价指标，选择浸泡时间、煎煮时间、煎煮次数、加水量为影响水煎煮提取效率的因素，通过正交设计试验优选出最佳水提取工艺为：取苦参、白鲜皮 2 味药加醇提药渣，水煎煮提取三次，第一次加 9.5 倍量水，浸泡 0.5 h，煎煮 1.5 h，第二次和第三次分别加 8 倍量水，每次煎煮 1.5 h，滤过，弃药渣，合并三次水提药液并浓缩至 300 mL。合并醇提液与水提液，加入 20%苯甲酸乙醇溶液 4 mL，20%尼泊金乙酯乙醇溶液 2.5 mL，再加水至 600 mL。选取 CMC-Na、甘油、吐温-80 为基质，以凝胶的外观、稳定性（耐热、耐寒、耐冷、离心）、黏度为评价指标，采用星点设计选取最优配比，优选工艺为：每个处方量凝胶 CMC-Na 用量比例为 4.56%、甘油用量比例为 10.07%、吐温-80 用量比例为7.34%。最终制备工艺为：取 1 个处方量中药饮片提取液加 88.08 g 吐温-80 混匀，取CMC-Na 54.72 g 加甘油 120.84 g 润湿后，与提取液混匀，加水至 1200 g，搅拌溶胀，静置 24 h，分装，每支 5 g，即得。
祛湿止痒凝胶的制备工艺及药学质量标准研究
