甲状腺功能异常对妊娠的危害和防止方法

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1、甲 状 腺 功 能 异 常对 妊 娠 的危 害 和 防 治 方 法 内 容流 行 病 学妊 娠 对 甲 状 腺 的 影 响甲 状 腺 功 能 异 常 对 妊 娠 妇 女 及 后 代 的 危 害甲 状 腺 功 能 异 常 妊 娠 期 的 防 治 方 法 流 行 病 学 一 般 人 群 ： 临 床 甲 减 0.5%， 亚 临 床 甲 减 2-3%,妊 娠妇 女 亚 临 床 甲 减 (25%) ， 甲 状 腺 抗 体 阳 性 率 5-15%。 美 国 对 9471例 妊 娠 妇 女 测 定 血 清 TSH， 甲 状 腺 功 能减 退 2.2%， 其 中 亚 临 床 甲 减 占 55%， 80%为 自

2、 身 免疫 性 甲 状 腺 炎 所 致 。 流 行 病 学 甲 亢 患 病 率 1%； 其 中 临 床 甲 亢 0.4%， 亚 临床 甲 亢 0.6%。 妊 娠 期 间 ， 甲 亢 患 病 率 0.1%0.4%，Graves病 占 85 %。 内 容流 行 病 学妊 娠 对 甲 状 腺 的 影 响甲 状 腺 功 能 异 常 对 妊 娠 妇 女 及 后 代 的 危 害甲 状 腺 功 能 异 常 妊 娠 期 的 防 治 方 法 妊 娠 对 甲 状 腺 的 影 响v 妊 娠 时 甲 状 腺 除 受 下 丘 脑 一 垂 体 一 甲 状 腺 轴 调 控 外 ，尚 受 胎 盘 一 甲 状 腺 轴 的 调

3、控 。 胎 盘 细 胞 可 合 成 大 量人 绒 毛 膜 促 性 腺 激 素 (hCG )， hCG与 TSH有 相 同 的a亚 单 位 、 相 似 的 B亚 单 位 和 受 体 亚 单 位 ， 所 以 对 甲状 腺 细 胞 TSH受 体 有 轻 度 的 刺 激 作 用 ， 并 具 有 TSH样 的 生 物 活 性 。 妊 娠 对 甲 状 腺 的 影 响v尽 管 hCG活 性 仅 是 TSH的 1/4 000， 然 而 在 妊娠 早 期 (5周 内 )， 母 体 血 浆 中 hCG浓 度 以 每1.72天 增 加 1倍 的 速 度 递 增 ， 此 时 游 离T3(F3)、 游 离 T4(FT4

4、)升 高 。 妊 娠 对 甲 状 腺 的 影 响v妊 娠 妇 女 血 清 TBG浓 度 从 孕 6 10周 开 始 增加 ， 在 孕 2024周 达 到 平 台 。 并 持 续 妊 娠 的全 过 程 ， 血 清 TBG达 到 非 妊 娠 时 基 值 1.52倍 。这 是 因 为 雌 激 素 引 起 肝 脏 TBG合 成 增 加 以 及TBG的 糖 基 化 使 TBG代 谢 清 除 率 减 慢 和 半 衰期 延 长 。 妊 娠 对 甲 状 腺 的 影 响v由 于 TBG浓 度 的 增 加 ， 血 清 TT4， TT 的 浓度 增 加 。 产 生 高 甲 状 腺 素 血 症 。 到 妊 娠 晚 期

5、 ， FT 、 FT4水 平 开 始 下 降 并 维 持 在 正 常 范 围 或低 界 水 平 。 妊 娠 对 甲 状 腺 的 影 响v妊 娠 后 由 于 肾 小 球 滤 过 率 的 增 加 ， 肾 小 管 对碘 重 吸 收 降 低 。 使 母 体 相 对 缺 碘 ， 而 孕 中 晚期 胚 胎 正 常 发 育 的 优 先 需 要 又 加 强 了 母 体 向胚 胎 转 运 碘 的 能 力 ， 母 体 更 易 产 生 缺 碘 现 象 。 妊 娠 对 甲 状 腺 的 影 响v尤 其 缺 碘 地 区 在 妊 娠 早 期 引 起 代 偿 性 甲 状 腺肿 大 ， 甚 至 于 可 闻 及 颈 部 血 管

6、杂 音 、 甲 状 腺吸 131I率 (RAIU)增 高 、 高 峰 值 前 移 等 类 似 甲 亢表 现 。 妊 娠 对 甲 状 腺 的 影 响v原 来 甲 状 腺 功 能 正 常 的 女 性 。 妊 娠 会 引 起 甲状 腺 体 积 增 大 ， 甲 状 腺 结 节 形 成 ， 但 是 甲 状腺 功 能 正 常 ； 而 原 有 甲 状 腺 肿 、 甲 状 腺 结 节等 轻 微 病 变 或 者 曾 患 过 甲 状 腺 疾 病 的 孕 妇 ，除 了 甲 状 腺 体 积 增 大 外 ， 还 易 于 发 生 甲 状 腺功 能 异 常 。 内 容流 行 病 学妊 娠 对 甲 状 腺 的 影 响甲 状

7、腺 功 能 异 常 对 妊 娠 妇 女 及 后 代 的 危 害甲 状 腺 功 能 异 常 妊 娠 期 的 防 治 方 法 甲 状 腺 功 能 异 常对 妊 娠 妇 女 及 后代 的 危 害 妊 娠 期 甲 减 的 诊 断v 妊 娠 期 临 床 甲 减 和 亚 临 床 甲 减 的 诊 断 同 一 般 人 群 。v 亚 临 床 甲 减 没 有 明 显 症 状 血 清 TSH增 高 ， FT4和 TT4正 常 。v 临 床 型 甲 减 具 有 水 肿 、 怕 冷 、 体 重 增 加 、 嗜 睡 、 反 应 迟 钝 等临 床 表 现 。 血 清 TSH增 高 ， FT4和 TT4减 低 。 妊 娠 期

8、 间 由 于 受多 种 因 素 的 影 响 ， TSH参 考 范 围 与 普 通 人 群 不 同 。 妊 娠 期 甲 减 的 诊 断v目 前 推 荐 TSH 2.5 mIU L作 为 妊 娠 早 期 保 守的 上 限 ， 超 过 这 个 上 限 可 以 考 虑 诊 断 为 妊 娠甲 减 。 TT4不 受 检 测 方 法 的 影 响 ， 在 非 妊 娠 人群 ， TT4的 参 考 范 围 稳 定 ， 因 此 ， 在 妊 娠 期 间优 先 选 择 TT4而 不 是 FT4来 评 价 甲 状 腺 功 能 。 甲 减 增 加 产 科 并 发 症 发 生 的 危 险v自 然 流 产 (对 照 3.3%甲

9、 减 8.0%)v早 产 (对 照 3.4%甲 减 9.3%)v贫 血 (anemia (31%), v妊 高 征 (对 照 3.8%甲 减 11.6%)v胎 盘 早 剥 placental abruption (19%), v产 后 大 出 血 postpartum hemorrhage (19%), v 先 兆 子 痫 preeclampsia (44%), 甲 减 对 胎 儿 的 危 害v早 产 (对 照 3.4%甲 减 9.3%)v低 出 生 体 重 (对 照 6.8%甲 减 22%)v围 产 期 死 亡 (对 照 0.9%甲 减 8.1%)v新 生 儿 呼 吸 窘 迫 综 合 征v神

10、 经 、 心 理 、 智 力 发 育 异 常 RESULTS: 总 智 能 ， 病 例 组 儿 童 较 对 照 儿 童 低 4分 (P= 0.06); 病 例 组 中 智 能 低 于 85分 占 15 %， 对 照 5%； 妊 娠 期 间 未 接 受 治 疗 妇 女 的 后 代 的 总 智 商 较 对 照 平 均 低 7分 ， 低 于 85%占 19% 总 智 商 ， 病 例 组 儿 童 较 对 照 儿 童 低 4 分 (P= 0 .0 6 ); 病 例 组 中 智 商 低 于 8 5 分 占 1 5 %， 对 照 5 %； 妊 娠 期 间 未 接 受 治 疗 妇 女 的 后 代 的 总 智

11、商 较 对 照 平 均 低 7 分 ， 低 于 8 5 分 占 1 9 % v Clin Endocrinol (Oxf). 2003 Sep;59(3):282-8. LinksMaternal hypothyroxinaemia during early pregnancy and subsequent child development: a 3-year follow-up study. Pop VJ, Brouwers EP, Vader HL, Vulsma T, van Baar AL, de Vijlder JJ. A prospective 3-year follow-up

12、study of pregnant women and their children up to the age of 2 years. Children of women with low FT4 at 12 gw : children of women with normal F4 at 12g RESULTS: Children of women with hypothyroxinaemia at 12 weeks gestation had delayed mental and motor function compared to controls: 10 index points o

13、n the mental scale (95% CI: 4.5-15 points, P = 0.003) and eight on the motor scale at the age of 1 year (95% CI: 2.3-12.8 points, P = 0.02), as well as eight index points on the mental (95% CI: 4-12 points, P = 0.02), and 10 on the motor scale (95%CI: 6-16 points, P = 0.005) at the age of 2 years. C

14、hildren of hypothyroxinaemic women in whom the fT4 concentration was increased at 24 and 32 weeks gestation had similar scores to controls, while in the controls, the developmental scores were not influenced by further declines in maternal fT4 at 24 and 32 weeks gestation. 病 例 对 照 P值1岁智 力 发 育 运 动 能

15、力 95 91 105 99 0.004 0.022岁 智 力 发 育 运 动 能 力 98 92 106 102 0.02 0.005 在 妊 娠 12周 时 母 体 低 T4血 症 （ 血 清 FT4低 下 , TSH 正 常 （ 0.15-2.0mIU/L)） ， 其 后 代 在 1岁 、 2岁 时 的 智 力 发 育 和 运 动 能 力 评 分 均 低于 正 常 对 照 甲 亢 对 妊 娠 妇 女和 后 代 的 危 害 妊 娠 时 甲 亢 的 诊 断 标 准vTSH低 于 0.1m IU L(正 常 值 下 限 为 0.4为mlU L)。 同 时 FT4和 FT3增 高 。 妊 娠 时

16、 甲 亢 的 诊 断 标 准v 妊 娠 一 过 性 甲 状 腺 毒 症 （ gestational transient thyrotoxicosis， GTT） ： GTT在 妊 娠 妇 女 的 发 生 率 是2%3%。 TSH低 ， FT4或 FT3增 高 。 临 床 表 现 甲 亢 症 状 。 病情 的 程 度 与 血 清 hcG水 平 增 高 有 关 ， 但 无 突 眼 ， 甲 状 腺 自 身抗 体 阴 性 。 严 重 病 例 出 现 剧 烈 恶 心 、 呕 吐 、 体 重 下 降 5%以上 ， 严 重 时 出 现 脱 水 和 酮 症 ， 所 以 也 称 为 妊 娠 剧 吐 一 过 性

17、甲亢 ， 多 数 病 例 仅 需 对 症 治 疗 ， 严 重 病 例 需 要 短 时 ATD治 疗 。 甲 亢 对 妊 娠 妇 女 和 后 代 的 危 害甲 亢 控 制 与 否 与 妊 娠 不 良 结 局 有 关 。早 产 危 险 ： 未 治 疗 88%； 治 疗 不 充 分 25%， 治 疗 充 分 8% 治 疗 组 非 治 疗 组先 兆 子 痫 ： 7% 22%充 血 性 心 衰 30 % 60% 甲 亢 危 象 2% 21% 低 出 生 体 重 9.8% 22.9% 新 生 儿 甲 功 异 常 11% 67% 甲 亢 对 妊 娠 妇 女 和 后 代 的 危 害v北 京 协 和 医 院 研

18、 究 发 现 ：甲 亢 ， 妊 高 征 发 生 的 危 险 性 是 无 妊 娠 甲 亢 时 的3.5倍 （ 95%CI= 2.138 5.735）甲 亢 ， 早 产 危 险 性 是 无 妊 娠 甲 亢 的 5.8倍（ 95%CI= 3.405 10.030） 甲 亢 对 妊 娠 妇 女 和 后 代 的 危 害v北 京 协 和 医 院 研 究 发 现 ：甲 亢 ， 胎 儿 低 出 生 体 重 危 险 性 为 无 妊 娠 甲 亢 16.7倍 （ 95%CI= 8.529 32.760）甲 亢 ， 早 产 儿 危 险 性 是 无 妊 娠 甲 亢 的 5.8倍（ 95%CI= 3.405 10.030

19、）甲 亢 ， 新 生 儿 甲 状 腺 功 能 异 常 达 48.6%甲 亢 ， 先 天 性 畸 形 危 险 性 是 同 期 出 生 新 生 儿 的7.9倍 （ 95%CI 3.633 17.277） 。 甲 亢 对 妊 娠 妇 女 糖 代 谢 的 危 害表 1. 甲 亢 妊 娠 与 同 期 妊 娠 妇 女 糖 代 谢 异 常 患 病 率 的 比 较组 别 总 糖 代 谢 异 常 % GDM% IGT% GCT%甲 亢 妊 娠 30.8 7.2 3.4 20.2总 妊 娠 9.5 2.8 3.0 3.7 连 小 兰 ， 白 耀 ， 徐 蕴 华 等 ， 中 国 糖 尿 病 杂 志 ， 2009，

20、（ 1） 内 容流 行 病 学妊 娠 对 甲 状 腺 的 影 响甲 状 腺 功 能 异 常 对 妊 娠 妇 女 及 后 代 的 危 害甲 状 腺 功 能 异 常 妊 娠 期 的 防 治 方 法 甲 状 腺 功 能 异 常 妊 娠 期 的 防 治 方 法 妊 娠 期 间 甲 减 的 防 治 方 法v 妊 娠 期 间 应 避 免 母 体 甲 减 ；v 孕 前 已 经 诊 断 甲 减 者 ， 推 荐 孕 前 调 整 甲 状 腺 素 的剂 量 ， 使 TSH2.5mU/L；v 首 选 左 旋 甲 状 腺 素 (L-T4 ） ， 因 胎 儿 发 育 尤 其 是 脑发 育 主 要 依 赖 母 体 充 足

21、的 T4水 平 ， 而 不 是 T3水 平 。 J Clin Endocrinol Metab. 2007 ;92(8 Suppl):S1-47 妊 娠 期 间 甲 减 的 防 治 方 法v如 果 妊 娠 期 间 诊 断 临 床 甲 减 ， 应 尽 可 能 快 地使 甲 功 恢 复 正 常 ， 并 维 持 血 清 TSH水 平 小 于2.5mU/L。v孕 早 期 阶 段 甲 功 正 常 慢 甲 炎 妇 女 ， 有 发 生 甲减 的 危 险 ， 孕 期 应 检 测 甲 功 ， 防 治 甲 减 的 发生 ； J Clin Endocrinol Metab. 2007 ;92(8 Suppl):S1

22、-47 妊 娠 期 间 甲 减 的 防 治 方 法v 整 个 妊 娠 过 程 中 每 46周 检 查 1次 ， 应 尽 早 使 血 清TSH达 到 0.32.5mlU L； 血 清 FT4保 持 在 非 妊 娠成 人 正 常 范 围 的 上 1/3水 平 ； 血 清 TT4维 持 在 非 妊 娠成 人 正 常 值 的 1.5倍 水 平 。 妊 娠 期 间 甲 减 的 防 治 方 法v孕 期 应 增 加 甲 状 腺 素 剂 量 ， 从 妊 娠 第 5周 就要 开 始 增 加 剂 量 ， 推 荐 首 先 增 加 30 的 用 量 。平 均 需 要 增 加 30-50%； 孕 期 亚 临 床 甲 减

23、 危 害v亚 临 床 甲 减 的 孕 妇 胎 盘 早 剥 、 早 产 的 发 生 率显 著 高 于 甲 状 腺 功 能 正 常 的 孕 妇 。v婴 儿 呼 吸 窘 迫 综 合 征 的 发 生 也 呈 双 倍 的 增 加 。v后 代 的 神 经 、 心 理 、 智 力 发 育 异 常 。 孕 期 亚 临 床 甲 减 危 害v Haddow等 报 道 妊 娠 中 期 促 甲 状 腺 素 TSH水 平 高 的孕 妇 。 子 女 在 79岁 时 的 智 商 水 平 显 著 低 于 甲 状 腺功 能 正 常 孕 妇 所 生 的 儿 女 。v TSH超 过 6 mlU/L的 妊 娠 妇 女 死 胎 率 显

24、 著 增 加 。v 还 可 能 和 臀 先 露 、 妊 娠 高 血 压 有 关 。 妊 娠 期 间 甲 减 的 防 治 方 法v 亚 临 床 甲 减 与 母 体 和 后 代 不 良 事 件 有 关 ， 推 荐 对亚 临 床 甲 减 患 者 采 用 甲 状 腺 素 治 疗 。 孕 妇 及 胎 儿均 可 从 甲 状 腺 素 替 代 治 疗 中 获 益 。v 分 娩 后 ， 多 数 妇 女 需 要 减 少 甲 状 腺 素 的 剂 量 。 J Clin Endocrinol Metab. 2007 ;92(8 Suppl):S1-47 妊 娠 期 间 甲 亢 的 防 治 方 法v 1、 甲 亢 治 疗

25、 方 法 选 择 ：v 主 要 有 3种 方 法 ： 抗 甲 状 腺 药 物 (ATD)、 手 术 和 放 射 性 碘 治 疗 ，但 妊 娠 合 并 甲 亢 大 多 选 ATD。v 2、 药 物 选 择 ： PTU通 过 胎 盘 的 量 是 MMI的 1 4。 因 此 临 床 上仍 以 PTU作 为 首 选 。 v 3、 小 剂 量 开 始 PTU的 剂 量 为 100 300 mg d， MMI的 剂 量为 15 20 mg d， 妊 娠 期 间 甲 亢 的 防 治 方 法v 4、 注 意 事 项 ：v 要 注 意 使 用 最 小 有 效 量 ， 严 防 治 疗 性 甲 减 ；v 是 否 需

26、 加 用 LT4： 由 于 合 用 LT4后 ATD控 制 甲 亢的 剂 量 需 要 增 加 ， 所 以 妊 娠 期 间 禁 止 合 并 使 用 LT4。 妊 娠 期 间 甲 亢 的 防 治 方 法v 妊 娠 时 机 选 择 ： 甲 亢 患 者 如 在 ATD治 疗 中 ，血 清 TSH达 到 正 常 范 围 ， 停 用 ATD后 可 以 怀孕 ； 或 者 减 少 ATD的 剂 量 ， 使 血 清 FT4处 于 正常 值 上 1 3范 围 。 也 可 以 怀 孕 。 一 部 分 学 者主 张 怀 孕 前 应 当 停 用 MMI 改 用 PTU， 避 免MMI可 能 引 起 的 畸 形 。 妊

27、娠 期 间 甲 亢 的 防 治 方 法v 、 要 注 意 监 测 甲 状 腺 功 能 ， 每 4周 检 测 孕 妇 血 清TSH和 游 离 甲 状 腺 素 ， 使 甲 状 腺 功 能 维 持 在 正 常 高限 ， 以 后 延 长 至 4 6周 。 多 数 患 者 在 3 8周 甲 状 腺功 能 恢 复 正 常 ， 临 床 症 状 改 善 ， ATD的 剂 量 应 当 减少 。 最 小 剂 量 的 ATD(PTU50mg d或 MMI 5mg d)维持 甲 状 腺 功 能 正 常 持 续 数 周 后 ， 可 以 停 药 。 妊 娠 期 间 甲 亢 的 防 治 方 法v 妊 娠 期 甲 亢 要 使

28、 用 FT4作 为 监 测 甲 状 腺 功 能 的 指标 。 因 为 孕 妇 血 清 FT4水 平 与 脐 带 血 的 FT4水 平 显 著相 关 。 与 FT3缺 乏 相 关 性 。 如 试 图 使 孕 妇 血 清 FT3正常 。 可 能 会 发 生 ATD过 度 治 疗 ， 造 成 胎 儿 甲 减 。TSH水 平 达 到 正 常 是 甲 亢 得 到 有 效 控 制 的 标 志 ， 此时 ， ATD应 当 减 量 或 者 停 药 。 妊 娠 期 间 甲 亢 的 防 治 方 法5、 孕 中 期 可 行 甲 状 腺 次 全 切 除6、 孕 中 末 期 测 定 TRAb7、 妊 娠 期 禁 用 1

29、31I， 如 果 选 择 放 射 性 碘 治 疗 ， 治 疗后 的 6个 月 内 应 当 避 免 怀 孕 。8、 Graves病 母 亲 的 所 有 新 生 儿 都 应 该 评 估 甲 状 腺 功能 和 治 疗 的 必 要 性 。 J Clin Endocrinol Metab. 2007 ;92(8 Suppl):S1-47 妊 娠 期 间 甲 亢 的 防 治 方 法v9、 B受 体 阻 断 剂 如 普 奈 洛 尔 与 自 发 性 流 产 有关 ， 还 可 能 引 起 胎 儿 宫 内 生 长 迟 缓 、 产 程 延长 、 新 生 儿 心 动 过 缓 、 低 血 压 、 低 血 糖 和 高胆

30、红 索 血 症 等 并 发 症 。 故 应 慎 重 使 用 。 妊 娠 期 间 甲 亢 的 防 治 方 法v10、 碘 剂 碘 化 物 可 以 引 起 新 生 儿 的 甲 状 腺 肿和 甲 减 ， 妊 娠 期 尽 量 不 用 。 但 是 在 甲 状 腺 手术 之 前 和 甲 状 腺 危 象 抢 救 时 可 以 短 期 内 应 用 。 妊 娠 和 哺 乳 期 MMI和 PTU治 疗 Graves病 的 比 较MMI PTU胎 盘 通 过 率 低 更 低畸 形 发 生 率 2.7% 3.0%胚 胎 发 育 不 良 有 -乳 汁 透 过 率 低 更 低 妊 娠 期 间 甲 亢 的 防 治 方 法v

31、11、 ATD与 哺 乳 ： 传 统 的 观 点 认 为 服 用 ATD的 产 妇不 能 哺 乳 。 1980年 Kampmann首 次 推 翻 了 这 个 传统 的 观 点 。 他 观 察 了 7例 产 妇 服 用 PTU 200mg后 4 h乳 汁 中 PTU的 药 量 是 服 用 剂 量 的 0 025 (范 围0 007 -0 077 1。 服 MMI 8 h后 乳 汁 中 的 药 量是 服 用 药 量 的 0.1 0.17 ， 约 为 PTU的 47倍 。 ） 妊 娠 期 间 甲 亢 的 防 治 方 法v 11、 ATD与 哺 乳 ： 2000年 ， Azizil研 究 发 现 ，

32、如 果甲 亢 患 者 每 天 服 用 20 30mg MMI， 那 么 在 母 亲 服药 2 h后 ， 婴 儿 血 清 中 的 药 物 浓 度 是 0 03mg L远远 低 于 发 挥 作 用 的 药 物 剂 量 。 与 PTU相 比 ， MMI较高 的 乳 汁 排 泌 率 是 由 于 很 少 与 血 清 蛋 白 结 合 ， 所 以哺 乳 期 治 疗 甲 亢 。 PTU应 当 作 为 首 选 。 妊 娠 期 间 甲 亢 的 防 治 方 法v11、 ATD与 哺 乳 ： 母 亲 在 哺 乳 期 服 用 ATD应当 监 测 婴 儿 的 甲 状 腺 功 能 。 未 发 现 婴 儿 有 粒细 胞 减

33、少 、 肝 功 损 害 等 并 发 症 。 建 议 母 亲 应该 在 哺 乳 完 毕 后 服 用 ATD。 间 隔 34 h再 哺 乳 。 筛 查1.有 甲 亢 或 甲 减 、 产 后 甲 状 腺 炎 或 甲 状 腺 切 除 史 ；2.有 甲 状 腺 疾 病 家 族 史 ；3.有 甲 状 腺 肿 ；4.有 甲 状 腺 抗 体 阳 性 （ 已 知 ） ；5.有 症 状 和 体 征 提 示 甲 减 ； J Clin Endocrinol Metab. 2007 ;92(8 Suppl):S1-47 筛 查6 有 T1DM或 其 他 自 身 免 疫 病 ；7 不 育 ；8 以 前 有 头 颈 部 照 射 史 ；9 以 前 有 早 产 史 ；10 反 复 流 产 。 J Clin Endocrinol Metab. 2007 ;92(8 Suppl):S1-47