生物化学与分子生物学蛋白质生物合成

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1、目 录 目 录 蛋白质的生物合成(翻译)第十七章Protein Biosynthesis (Translation) 目 录 蛋 白 质 生 物 合 成 的 概 念生 物 体 内 的 蛋 白 质 以 mRNA为 模 板 而 合 成 。 在 这一 过 程 中 , mRNA上 来 自 DNA基 因 编 码 的 核 苷 酸 序 列信 息 转 换 为 蛋 白 质 中 的 氨 基 酸 序 列 , 故 称 为 翻 译( translation) 。翻 译 是 指 在 多 种 因 子 辅 助 下 , 由 tRNA携 带 并 转 运相 应 氨 基 酸 , 识 别 mRNA上 的 三 联 体 密 码 子 , 在

2、 核 糖体 上 合 成 具 有 特 定 序 列 多 肽 链 的 过 程 。 目 录 第一节蛋白质生物合成体系Protein biosynthesis system 目 录 1. 基 本 原 料 : 20种 编 码 氨 基 酸2. 模 板 : mRNA3. 适 配 器 : tRNA4. 装 配 机 : 核 蛋 白 体5. 主 要 酶 和 蛋 白 质 因 子 : 氨 基 酰 -tRNA合 成 酶 、转 肽 酶 、 起 始 因 子 、 延 长 因 子 、 释 放 因 子 等6. 能 源 物 质 : ATP、 GTP7. 无 机 离 子 : Mg2+、 K+蛋 白 质 生 物 合 成 体 系 目 录

3、一 、 mRNA是 蛋 白 质 合 成 的 信 息 模 板n mRNA的 基 本 结 构Start of genetic messageCap End Tail5-端 非 翻 译 区 5 33-端 非 翻 译 区 开 放 阅 读 框 架 从 mRNA 5-端 起 始 密 码 子 AUG到 3-端 终 止 密码 子 之 间 的 核 苷 酸 序 列 , 称 为 开 放 阅 读 框 架(open reading frame, ORF)。 原 核 生 物 的 多 顺 反 子真 核 生 物 的 单 顺 反 子非 编 码 序 列 核 蛋 白 体 结 合 位 点起 始 密 码 子 终 止 密 码 子编 码

4、序 列PPP5 3蛋 白 质PPP mG -5 3蛋 白 质AAA 目 录 n 遗 传 密 码在 mRNA的 开 放 阅 读 框 架 区 , 以 每 3个 相 邻 的核 苷 酸 为 一 组 , 代 表 一 种 氨 基 酸 (或 其 他 信 息 ), 这种 三 联 体 形 式 的 核 苷 酸 序 列 称 为 密 码 子 。起 始 密 码 子 (initiation codon): AUG终 止 密 码 子 (termination codon) : UAA、 UAG、 UGA密 码 子 ( codon)起 始 密 码 子 和 终 止 密 码 子 : 目 录 遗传密码表 目 录 n 遗 传 密 码

5、 的 特 点1. 方 向 性 (directional)翻 译 时 遗 传 密 码 的 阅 读 方 向 是 53, 即 读码 从 mRNA的 起 始 密 码 子 AUG开 始 , 按 53的方 向 逐 一 阅 读 , 直 至 终 止 密 码 子 。 N C肽 链 延 伸 方 向5 3读 码 方 向 目 录 2. 连 续 性 (non-punctuated)编 码 蛋 白 质 氨 基 酸 序 列 的 各 个 三 联 体 密码 连 续 阅 读 , 密 码 子 及 密 码 子 的 各 碱 基 之 间既 无 间 隔 也 无 交 叉 。 Ala Val HisMet 终 止 密 码 目 录 由 于 密

6、码 子 的 连 续 性 , 在 开 放 阅 读 框 中 发 生 插 入或 缺 失 1个 或 2个 碱 基 的 基 因 突 变 , 都 会 引 起 mRNA阅读 框 架 发 生 移 动 , 称 为 移 码 ( frame shift) , 使 后 续的 氨 基 酸 序 列 大 部 分 被 改 变 , 其 编 码 的 蛋 白 质 彻 底 丧失 功 能 , 称 之 为 移 码 突 变 。 缬 脯 苏 天 冬缬 丙 酪 甘缬 丙 丝 精 目 录 3. 简 并 性 (degeneracy)一 种 氨 基 酸 可 具 有 2个 或 2个 以 上 的 密 码子 为 其 编 码 。 这 一 特 性 称 为 遗

7、 传 密 码 的 简 并性 。 除 色 氨 酸 和 甲 硫 氨 酸 仅 有 1个 密 码 子 外 ,其 余 氨 基 酸 有 2、 3、 4个 或 多 至 6个 三 联 体 为其 编 码 。 为 同 一 种 氨 基 酸 编 码 的 各 密 码 子 称为 简 并 性 密 码 子 , 也 称 同 义 密 码 子 。 目 录 各 种 氨 基 酸 的 密 码 子 数 目 目 录 4. 摆 动 性 (wobble) 反 密 码 子 与 密 码 子 之 间 的 配 对 有 时 并 不严 格 遵 守 常 见 的 碱 基 配 对 规 律 , 这 种 现 象 称为 摆 动 配 对 (wobble base pai

8、ring)。 tRNA反密码子第1位碱基I U G A CmRNA密码子第3位碱基U, C, A A, G U, C U G 反 密 码 子 与 密 码 子 的 识 别 方 式 与 摆 动 配 对 目 录 5. 通 用 性 (universal)从 简 单 的 病 毒 到 高 等 的 人 类 , 几 乎 使 用同 一 套 遗 传 密 码 , 因 此 , 遗 传 密 码 表 中 的 这套 “ 通 用 密 码 ” 基 本 上 适 用 于 生 物 界 的 所 有物 种 , 具 有 通 用 性 。密 码 的 通 用 性 进 一 步 证 明 各 种 生 物 进 化自 同 一 祖 先 。 目 录 已 发

9、现 少 数 例 外 , 如 动 物 细 胞 的 线 粒 体 、植 物 细 胞 的 叶 绿 体 。 通用密码 线粒体密码AUA 异亮 蛋、起始AGA 精 终止AGG 精 终止UGA 终止 色 目 录 二 、 氨 基 酰 -tRNA通 过 其 反 密 码 子 与mRNA中 对 应 的 密 码 子 互 补 结 合 n tRNA的 作 用运 载 氨 基 酸 : 氨 基 酸 各 由 其 特 异 的 tRNA携 带 ,一 种 氨 基 酸 可 有 几 种 对 应 的 tRNA, 氨 基 酸 结 合在 tRNA 3 -CCA的 位 置 , 结 合 需 要 ATP供 能 ;充 当 “ 适 配 器 ” : 每 种

10、 tRNA的 反 密 码 子 决 定 了所 携 带 的 氨 基 酸 能 准 确 地 在 mRNA上 对 号 入 座 。 目 录二级结构三级结构反 密 码 环 氨 基 酸 臂n tRNA的 构 象 目 录 三 、 核 糖 体 是 肽 链 “ 装 配 厂 ”n 核 糖 体 的 组 成核 糖 体 又 称 核 蛋 白 体 , 是 由 rRNA和 多 种 蛋白 质 结 合 而 成 的 一 种 大 的 核 糖 核 蛋 白 颗 粒 , 是蛋 白 质 生 物 合 成 的 场 所 。 目 录 原核生物真核生物核蛋白体小亚基大亚基核蛋白体小亚基大亚基S值70S 30S 50S 80S 40S 60SrRNA 16

11、S-rRNA 23S-rRNA5S-rRNA 18S-rRNA 28S-rRNA5.8S-rRNA5S-rRNA蛋白质rpS 21种rpL 36种rpS 33种rpL 49种 不 同 细 胞 核 蛋 白 体 的 组 成 核 蛋 白 体的 组 成 目 录 n 核 糖 体 在 翻 译 中 的 功 能 部 位 目 录 四 、 肽 链 生 物 合 成 需 要 酶 类 和蛋 白 质 因 子氨 基 酰 -tRNA合 成 酶 (aminoacyl tRNA synthetase),催 化 氨 基 酸 的 活 化 ;转 肽 酶 (peptidase), 催 化 核 蛋 白 体 P位 上 的 肽 酰 基 转移

12、至 A位 氨 基 酰 -tRNA的 氨 基 上 , 使 酰 基 与 氨 基 结 合形 成 肽 键 ;并 受 释 放 因 子 的 作 用 后 发 生 变 构 , 表 现 出酯 酶 的 水 解 活 性 , 使 P位 上 的 肽 链 与 tRNA分 离 ;转 位 酶 (translocase), 催 化 核 蛋 白 体 向 mRNA3-端 移动 一 个 密 码 子 的 距 离 , 使 下 一 个 密 码 子 定 位 于 A位 。 目 录 起 始 因 子 ( initiation factor, IF)延 长 因 子 ( elongation factor, EF)释 放 因 子 ( release

13、factor, RF) 目 录 参 与 原 核 生 物 翻 译 的 各 种 蛋 白 质 因 子 及 其 生 物 学 功 能种 类 生 物 学 功 能起 始 因 子 IF-1 占 据 核 糖 体 A位 , 防 止 A位 结 合 其 他 tRNA IF-2 促 进 fMet-tRNAfMet与 小 亚 基 结 合 IF-3 促 进 大 、 小 亚 基 分 离 ; 提 高 P位 对 结 合 fMet-tRNAfMet的 敏 感 性 延 长 因 子 EF-Tu 促 进 氨 基 酰 -tRNA进 入 A位 , 结 合 并 分 解 GTPEF-Ts EF-Tu的 调 节 亚 基EF-G 有 转 位 酶 活

14、 性 , 促 进 mRNA-肽 酰 -tRNA由 A位 移至 P位 ; 促 进 tRNA卸 载 与 释 放 释 放 因 子 RF-1 特 异 识 别 UAA、 UAG, 诱 导 转 肽 酶 转 变 为 酯 酶 RF-2 特 异 识 别 UAA、 UGA, 诱 导 转 肽 酶 转 变 为 酯 酶RF-3 具 有 GTP酶 活 性 , 介 导 RF-1及 RF-2与 核 糖 体 的 相互 作 用 参 与 真 核 生 物 翻 译 的 各 种 蛋 白 质 因 子 及 其 生 物 学 功 能种 类 生 物 学 功 能起 始 因 子 eIF-1 多 功 能 因 子 , 参 与 翻 译 的 多 个 步 骤e

15、IF-2 促 进 Met-tRNAiMet与 小 亚 基 结 合eIF-2B 结 合 小 亚 基 , 促 进 大 、 小 亚 基 分 离 eIF-3 结 合 小 亚 基 , 促 进 大 、 小 亚 基 分 离 ; 介 导 eIF-4F复 合 物 -mRNA与 小 亚 基 结 合 eIF-4A eIF-4F复 合 物 成 分 ; 有 RNA解 螺 旋 酶 活 性 , 解 除 mRNA 5-端 的发 夹 结 构 , 使 其 与 小 亚 基 结 合 eIF-4B 结 合 mRNA, 促 进 mRNA扫 描 定 位 起 始 AUGeIF-4E eIF-4F复 合 物 成 分 , 识 别 结 合 mRN

16、A 的 5帽 结 构eIF-4G eIF-4F复 合 物 成 分 , 结 合 eIF-4E、 eIF-3和 PAB eIF-5 促 进 各 种 起 始 因 子 从 小 亚 基 解 离eIF-6 促 进 大 、 小 亚 基 分 离延 长 因 子 eIF1- 促 进 氨 基 酰 -tRNA进 入 A位 , 结 合 分 解 GTP, 相 当 于 EF-TueIF1- 调 节 亚 基 , 相 当 于 EF-TseIF-2 有 转 位 酶 活 性 , 促 进 mRNA-肽 酰 -tRNA由 A位 移 至 P位 , 促 进tRNA卸 载 与 释 放 , 相 当 于 EF-G 释 放 因 子 eRF 识 别

17、 所 有 终 止 密 码 子 , 具 有 原 核 生 物 各 类 RF的 功 能 目 录 第二节氨基酸与tRNA的连接 目 录 氨 基 酸 与 特 异 的 tRNA结 合 形 成 氨 基 酰 -tRNA的过 程 称 为 氨 基 酸 的 活 化 。参 与 氨 基 酸 的 活 化 的 酶 : 氨 基 酰 -tRNA合 成 酶 。 目 录 n 反 应 过 程一 、 氨 基 酰 -tRNA合 成 酶 识 别 特 定 氨基 酸 和 tRNA氨 基 酸 + tRNA 氨 基 酰 - tRNAATP AMP PPi氨 基 酰 -tRNA合 成 酶氨 基 酸 与 tRNA连 接 的 专 一 性 由 氨 基 酰

18、 tRNA合 成 酶 保 证 。氨 基 酰 tRNA合 成 酶 都 具 有 高 度 专 一 性 , 既 能 识 别 特 异 的 氨基 酸 , 又 能 辨 认 应 该 结 合 该 种 氨 基 酸 的 tRNA分 子 。 目 录 氨 基 酸 ATP-E 氨 基 酰 -AMP-E PPi第 一 步 反 应 目 录 第 二 步 反 应氨 基 酰 -AMP-E tRNA氨 基 酰 -tRNA AMP E 目 录 l 氨 基 酰 t R N A 合 成 酶 还 有 校 对 活 性( proofreading activity) , 能 将 错 误 结 合 的氨 基 酸 水 解 释 放 ,l 即 将 任 何

19、 错 误 的 氨 基 酰 -AMP-E复 合 物 或 氨 基酰 -tRNA的 酯 键 水 解 , 再 换 上 与 密 码 子 相 对应 的 氨 基 酸 , 改 正 反 应 的 任 一 步 骤 中 出 现 的错 配 , 保 证 氨 基 酸 和 tRNA结 合 反 应 的 误 差 小于 10-4。特 性 目 录 n 氨 基 酰 -tRNA的 表 示 方 法丙 氨 酰 -tRNA: Ala-tRNAAla精 氨 酰 -tRNA: Arg-tRNA Arg甲 硫 氨 酰 -tRNA: Met-tRNAMet各 种 氨 基 酸 和 对 应 的 tRNA结 合 后 形 成 的氨 基 酰 -tRNA表 示

20、为 :氨 基 酸 的 三 字 母 缩 写 -tRNA氨 基 酸 的 三 字 母 缩 写 例 如 : 目 录 二 、 肽 链 合 成 的 起 始 需 要 特 殊 的 起始 氨 基 酰 -tRNAtRNAiMet与 甲 硫 氨 酸 结 合 后 形 成 Met-tRNAiMet, 可 以 在 mRNA的 起 始 密 码 子AUG处 就 位 , 参 与 形 成 翻 译 起 始 复 合 物 。起 始 密 码 子 只 能 辨 认 Met-tRNAiMet。tRNAMet和 甲 硫 氨 酸 结 合 后 生 成 Met-tRNAMet, 必 要 时 进 入 核 蛋 白 体 , 为 延 长 中的 肽 链 添 加

21、 甲 硫 氨 酸 。 起 始 氨 基 酰 -tRNA: Met-tRNAiMet 参 与 肽 链 延 长 的 甲 硫 氨 酰 -tRNA: Met-tRNAMetn真 核 生 物 目 录 具 有 起 始 功 能 的 tRNAfMet与 甲 硫 氨 酸 结 合后 , 甲 硫 氨 酸 很 快 被 甲 酰 化 为 N-甲 酰 甲 硫 氨 酸(N-formyl methionine, fMet), 于 是 形 成 N-甲 酰甲 硫 氨 酰 -tRNA(fMet-tRNAfMet), 可 以 在 mRNA的 起 始 密 码 子 AUG处 就 位 , 参 与 形 成 翻 译 起 始复 合 物 。 起 始

22、密 码 子 只 能 辨 认 fMet-tRNAfMet。 n原 核 生 物起 始 氨 基 酰 -tRNA: fMet-tRNAfMet 目 录 fMet-tRNAfMet的 生 成 是 一 碳 化 合 物 转 移 和利 用 的 过 程 之 一 , 反 应 由 转 甲 酰 基 酶 催 化 , 甲酰 基 从 N10-甲 酰 四 氢 叶 酸 转 移 到 甲 硫 氨 酸 的 -氨基 上 。 目 录 第三节肽链的生物合成过程The biosynthesis process of peptide chain 目 录 翻 译 过 程 包 括 起 始 ( initiation) 、 延 长( elongati

23、on) 和 终 止 ( termination) 三 个 阶段 。真 核 生 物 的 肽 链 合 成 过 程 与 原 核 生 物 的 肽 链合 成 过 程 基 本 相 似 , 只 是 反 应 更 复 杂 、 涉 及的 蛋 白 质 因 子 更 多 。 目 录 ( 一 ) 原 核 生 物 翻 译 起 始 复 合 物 的 形 成 指 mRNA和 起 始 氨 基 酰 -tRNA分 别 与 核 糖体 结 合 而 形 成 翻 译 起 始 复 合 物 的 过 程 。1. 核 糖 体 大 小 亚 基 分 离 ;2. 核 糖 体 小 亚 基 结 合 于 mRNA的 起 始 密 码 子附 近 ;3. fMet-t

24、RNAfMet结 合 在 核 糖 体 P位 ; 4. 核 糖 体 大 亚 基 结 合 形 成 起 始 复 合 物 。一 、 翻 译 起 始 复 合 物 的 装 配 启 动 肽 链 合 成 目 录( a) 起 始 复 合 物 的 装 配 过 程 ; ( b) rRNA识 别 mRNA的 核 糖 体 结 合 位点 , 保 证 翻 译 起 始 在 起 始 密 码 子 处 目 录 IF-3 IF-11.核 糖 体 大 小 亚 基 分 离 目 录 A U G5 3IF-3 IF-12. 核 糖 体 小 亚 基 结 合 于 mRNA的 起 始 密 码 子 附 近 目 录 n原 核 生 物 mRNA在 核

25、糖 体 小 亚 基 上 的 准 确 定 位 和结 合 涉 及 两 种 机 制在 各 种 mRNA起 始 AUG上 游 约 8 13核 苷 酸 部 位 ,存 在 一 段 由 4 9个 核 苷 酸 组 成 的 一 致 序 列 , 富含 嘌 呤 碱 基 , 如 -AGGAGG-, 称 为 Shine-Dalgarno序 列 (S-D序 列 ), 又 称 核 糖 体 结 合 位 点(ribosomal binding site, RBS)。 一 条 多 顺 反 子mRNA序 列 上 的 每 个 基 因 编 码 序 列 均 拥 有 各 自的 S-D序 列 和 起 始 AUG。 目 录 S-D序 列小 亚

26、 基 中 的 16S-rRNA 3-端 有 一 富 含 嘧 啶 碱 基的 短 序 列 , 如 -UCCUCC-, 通 过 与 S-D序 列 碱基 互 补 而 使 mRNA与 小 亚 基 结 合 。 目 录 mRNA上 邻 近 RBS下 游 , 还 有 一 段 短 核 苷 酸 序 列 ,可 被 小 亚 基 蛋 白 rpS-1识 别 并 结 合 。通 过 上 述 RNA-RNA、 RNA-蛋 白 质 相 互 作 用 , 小亚 基 可 以 准 确 定 位 mRNA上 的 起 始 AUG。 目 录IF-3 IF-1IF-2 GTP3. fMet-tRNAfMet结 合 在 核 糖 体 P位A U G5

27、 3 目 录IF-3 IF-1IF-2 GTPGDPPi4.核 糖 体 大 亚 基 结 合 形 成 起 始 复 合 物A U G5 3 目 录 IF-3 IF-1A U G5 3IF-2 GTP-GDPPi起 始 复 合 物 形 成 过 程 目 录 ( 二 ) 真 核 生 物 翻 译 起 始 复 合 物 的 形 成1. 核 糖 体 大 小 亚 基 分 离 ;2. Met-tRNAiMet定 位 结 合 于 小 亚 基 P位 ; 3. mRNA与 核 糖 体 小 亚 基 定 位 结 合 ;4. 核 糖 体 大 亚 基 结 合 。 目 录真 核 生 物 翻 译 起 始 复 合 物 的 装 配 目

28、录 翻 译 起 始 复 合 物 形 成 后 , 核 糖 体 从 mRNA的 5端 向 3端 移 动 , 依 据 密 码 子 顺 序 , 从 N端 开 始向 C端 合 成 多 肽 链 。 二 、 在 核 糖 体 上 重 复 进 行 的 三 步 反 应延 长 肽 链 目 录 1. 进 位 (positioning)/注 册 (registration)2. 成 肽 (peptide bond formation)3. 转 位 (translocation) 肽 链 延 长 在 核 糖 体 上 连 续 循 环 式 进 行 , 又 称为 核 糖 体 循 环 (ribosomal cycle), 包 括

29、 以 下 三步 : 每 轮 循 环 使 多 肽 链 增 加 一 个 氨 基 酸 残 基 。 目 录 1. 进 位 ( entrance) 又 称 注 册 (registration),是 指 一 个 氨 基 酰 -tRNA按 照 mRNA模 板 的 指 令 进入 并 结 合 到 核 糖 体 A位 的 过 程 。 目 录 2.成 肽 成 肽 是 指 肽 基 转 移 酶 ( 转 肽 酶 ) 催 化 两 个 氨基 酸 间 肽 键 形 成 的 反 应 。 目 录 3. 转 位指 的 是 核 糖 体 沿 着 mRNA的 移 位 。移 位 的 结 果 是 : 成 肽 后 位 于 P 位 的 tRNA所携

30、带 的 氨 基 酸 或 肽 在 反 应 中 交 给 了 A位 上 的 氨 基 酸 ,空 载 的 tRNA从 核 糖 体 直 接 脱 落 ; 成 肽 后 位 于 A位 的 带 有 合 成 中 的 肽 链 的 tRNA( 肽 酰 -tRNA) 转到 了 P位 上 ; A位 得 以 空 出 , 且 准 确 定 位 在mRNA的 下 一 个 密 码 子 , 以 接 受 一 个 新 的 对 应 的氨 基 酰 tRNA进 位 。 转 位 需 要 延 长 因 子 参 与 。 目 录真 核 生 物 肽 链 延 长 过 程 目 录 肽 链 上 每 增 加 一 个 氨 基 酸 残 基 , 就 需 要 经过 一 次

31、 进 位 、 成 肽 和 转 位 反 应 。 如 此 往 复 , 直到 核 糖 体 的 A位 对 应 到 了 mRNA的 终 止 密 码 子 上 。终 止 密 码 子 不 被 任 何 氨 基 酰 -tRNA识 别 ,只 有 释 放 因 子 RF能 识 别 终 止 密 码 子 而 进 入 A位 ,这 一 识 别 过 程 需 要 水 解 GTP。 三 、 终 止 密 码 子 和 释 放 因 子 导 致 肽 链合 成 停 止 目 录 原 核 生 物 有 3种 RF RF1识 别 UAA或 UAG, RF2识 别 UAA或 UGA,RF3则 与 GTP结 合 并 使 其 水 解 , 协 助 RF1与

32、RF2与核 糖 体 结 合 。 真 核 生 物 仅 有 eRF一 种 释 放 因 子 , 所 有 3种 终 止 密 码 子 均 可 被 eRF识 别 。 真 核 生 物 中 肽 链 合 成 完 成 后 的 水 解 释 放 过 程 尚 未完 全 了 解 。 目 录 多 聚 核 糖 体 的 形 成 可 以 使 蛋 白 质 生 物 合成 以 高 速 度 、 高 效 率 进 行 。 多 聚 核 糖 体 (polysome) 1条 mRNA模 板 链 都 可 附 着 10 100个 核蛋 白 体 , 这 些 核 糖 体 依 次 结 合 起 始 密 码 子 并沿 53方 向 读 码 移 动 , 同 时 进

33、 行 肽 链 合 成 ,这 种 mRNA与 多 个 核 糖 体 形 成 的 聚 合 物 称 为多 聚 核 糖 体 (polysome) 。 目 录 多 聚 核 糖 体 目 录电 镜 下 的 多 聚 核 糖 体 目 录 第四节肽链生物合成后的加工和靶向输送 目 录 新 生 多 肽 链 不 具 备 蛋 白 质 的 生 物 学 活 性 , 必 须经 过 复 杂 的 加 工 过 程 才 能 转 变 为 具 有 天 然 构 象的 功 能 蛋 白 质 , 这 一 加 工 过 程 称 为 翻 译 后 加 工(post-translational processing)。 目 录 蛋 白 质 合 成 后 还

34、需 要 被 输 送 到 合 适 的 亚 细 胞 部位 才 能 行 使 各 自 的 生 物 学 功 能 。 其 中 , 有 的 蛋白 质 驻 留 于 细 胞 液 , 有 的 被 运 输 到 细 胞 器 或 镶嵌 入 细 胞 膜 , 还 有 的 被 分 泌 到 细 胞 外 。 蛋 白 质合 成 后 在 细 胞 内 被 定 向 输 送 到 其 发 挥 作 用 部 位的 过 程 称 为 蛋 白 质 的 靶 向 输 送 ( protein targeting) 或 蛋 白 质 分 选 ( protein sorting) 。 目 录 一 、 肽 链 折 叠 为 功 能 构 象 需 要 分 子 伴 侣 蛋

35、 白 质 在 合 成 时 , 还 未 折 叠 的 肽 段 有 许 多 疏 水 基 团 暴 露在 外 , 具 有 分 子 内 或 分 子 间 聚 集 的 倾 向 , 使 蛋 白 质 不 能形 成 正 确 空 间 构 象 。 这 种 结 构 混 乱 的 肽 链 集 合 体 产 生 过 多 对 细 胞 有 致 命 的 影响 。 实 际 上 , 细 胞 中 大 多 数 天 然 蛋 白 质 折 叠 都 不 是 自 发 完 成的 , 其 折 叠 过 程 需 要 其 他 酶 或 蛋 白 质 的 辅 助 , 这 些 辅 助性 蛋 白 质 可 以 指 导 新 生 肽 链 按 特 定 方 式 正 确 折 叠 ,

36、它 们被 称 为 分 子 伴 侣 ( molecular chaperone) 。 目 录 分 子 伴 侣 的 主 要 作 用 是 : 封 闭 待 折 叠 肽 链 暴 露 的 疏 水 区 段 ; 创 建 一 个 隔 离 的 环 境 , 可 以 使 肽 链 的 折 叠 互 不干 扰 ; 促 进 肽 链 折 叠 和 去 聚 集 ; 遇 到 应 激 刺 激 , 使 已 折 叠 的 蛋 白 质 去 折 叠 。 目 录 细 胞 内 分 子 伴 侣 可 分 为 两 大 类 一 类 为 核 糖 体 结 合 性 分 子 伴 侣 , 包 括 触 发因 子 和 新 生 链 相 关 复 合 物 ; 另 一 类 为

37、非 核 糖 体 结 合 性 分 子 伴 侣 , 包 括热 激 蛋 白 、 伴 侣 蛋 白 等 。 目 录 1. 热 激 蛋 白 (heat shock protein, HSP)热 休 克 蛋 白 属 于 应 激 反 应 性 蛋 白 质 , 高 温 应 激可 诱 导 该 蛋 白 质 合 成 。 热 休 克 蛋 白 可 促 进 需 要折 叠 的 多 肽 折 叠 为 有 天 然 空 间 构 象 的 蛋 白 质 。 热 休 克 蛋 白 包 括 HSP70、 HSP40和 GrpE三 族 。 目 录 它 有 两 个 主 要 功 能 域 : 一 个 是 存 在 于 N-端 的 高度 保 守 的 ATP酶

38、 结 构 域 , 能 结 合 和 水 解 ATP;另 一 个 是 存 在 于 C-端 的 肽 链 结 合 结 构 域 。 蛋 白质 的 折 叠 需 要 这 两 个 结 构 域 的 相 互 作 用 。 大 肠 杆 菌 的 HSP70 (DnaK)ATP酶肽链结合结构域H2N EEVD-COOHGrp E结合部位DnaJ/HSP40结合部位 目 录 大 肠 杆 菌 的 HSP40 (Dna J)可 激 活 Dna K中 的 ATP酶 , 生成 稳 定 的 Dna J -Dna K-ADP-被 折 叠 蛋 白 质 复 合 物 , 以 利于 Dna K发 挥 分 子 伴 侣 作 用 。 在 ATP存

39、在 的 情 况 下 , Dna J和 Dna K的 相 互 作 用 能 抑 制 蛋 白 质 的 聚 集 。 Grp E, 核 苷 酸 交 换 因 子 , 与 Dna K的 ATP酶 结 构 域 结 合 ,使 Dna K的 构 象 发 生 改 变 、 ADP从 复 合 物 中 释 放 出 来 并由 ATP代 替 ADP, 从 而 控 制 Dna K的 ATP酶 活 性 。在 蛋 白 质 的 折 叠 过 程 中 , HSP70还 需 2个 辅 助 因 子HSP40和 Grp E。 目 录HSP70 辅 助 肽 链 折 叠 目 录 人 类 细 胞 中 HSP蛋 白 质 家 族 可 存 在 于 胞 浆

40、 、内 质 网 腔 、 线 粒 体 、 胞 核 等 部 位涉 及 多 种 细 胞 保 护 功 能 : 如 使 线 粒 体 和 内 质网 蛋 白 质 保 持 未 折 叠 状 态 而 转 运 、 跨 膜 , 再 折 叠成 功 能 构 象 ;通 过 类 似 上 述 机 制 , 避 免 或 消 除 蛋 白 质 变 性后 因 疏 水 基 团 暴 露 而 发 生 的 不 可 逆 聚 集 , 以 利 于清 除 变 性 或 错 误 折 叠 的 多 肽 中 间 物 等 。 目 录 伴 侣 蛋 白 ( chaperonin) 是 分 子 伴 侣 的 另 一家 族 , 如 大 肠 杆 菌 的 Gro EL和 Gro

41、 ES( 真核 细 胞 中 同 源 物 为 HSP60和 HSP10) 等 家 族 。其 主 要 作 用 是 为 非 自 发 性 折 叠 蛋 白 质 提 供能 折 叠 形 成 天 然 空 间 构 象 的 微 环 境 。 2. 伴 侣 蛋 白 Gro EL和 Gro ES 目 录当 待 折 叠 肽 链 进 入 Gro EL的 桶 状 空 腔 后 , Gro ES可 作 为 “ 盖 子 ” 瞬 时 封 闭 Gro EL空 腔 出 口 。 封闭 后 的 桶 状 空 腔 提 供 了 能 完 成 该 肽 链 折 叠 的 微 环 境 。 nGro EL-Gro ES复 合 物 目 录 除 了 分 子 伴

42、侣 协 助 肽 链 折 叠 以 外 , 一 些 对 于 蛋白 质 空 间 结 构 形 成 至 关 重 要 的 氨 基 酸 残 基 ( 如半 胱 氨 酸 、 脯 氨 酸 等 ) 的 正 确 折 叠 还 需 要 酶 促反 应 。 这 些 可 催 化 蛋 白 质 功 能 构 象 形 成 所 必 需的 酶 称 为 异 构 酶 ( isomerase) , 也 称 为 折 叠酶 ( foldase) 。 目 录 蛋 白 质 二 硫 化 物 异 构 酶多 肽 链 内 或 肽 链 之 间 二 硫 键 的 正 确 形 成 对 稳 定分 泌 型 蛋 白 质 、 膜 蛋 白 质 等 的 天 然 构 象 十 分 重

43、要 , 这 一 过 程 主 要 在 细 胞 内 质 网 进 行 。二 硫 键 异 构 酶 在 内 质 网 腔 活 性 很 高 , 可 在 较 大区 段 肽 链 中 催 化 错 配 二 硫 键 断 裂 并 形 成 正 确 二硫 键 连 接 , 最 终 使 蛋 白 质 形 成 热 力 学 最 稳 定 的天 然 构 象 。 目 录 肽 酰 -脯 氨 酰 顺 反 异 构 酶 多 肽 链 中 肽 酰 -脯 氨 酸 间 形 成 的 肽 键 有 顺 反 两 种异 构 体 , 空 间 构 象 有 明 显 差 别 。肽 酰 -脯 氨 酰 顺 反 异 构 酶 可 促 进 上 述 顺 反 两 种 异构 体 之 间

44、的 转 换 。肽 酰 -脯 氨 酰 顺 反 异 构 酶 是 蛋 白 质 三 维 构 象 形 成的 限 速 酶 , 在 肽 链 合 成 需 形 成 顺 式 构 型 时 , 可使 多 肽 在 各 脯 氨 酸 弯 折 处 形 成 准 确 折 叠 。 目 录 二 、 肽 链 的 肽 键 水 解 生 成 活 性 蛋 白质 或 功 能 肽( 一 ) 合 成 后 肽 链 的 末 端 被 水 解 加 工新 生 肽 链 的 N端 的 甲 硫 氨 酸 残 基 , 在 肽 链 离 开核 糖 体 后 , 大 部 分 即 由 特 异 的 蛋 白 水 解 酶 切除 。 目 录 例 : 鸦 片 促 黑 皮 质 素 原 (P

45、OMC)的 水 解 修 饰( 二 ) 肽 链 中 肽 键 水 解 产 生 多 种 功 能 肽 目 录 三 、 肽 链 中 氨 基 酸 残 基 的 化 学 修 饰增 加 蛋 白 质 功 能 多 样 性常 见 的 化 学 修 饰 种 类 发 生 修 饰 的 主 要 氨 基 酸 残 基磷 酸 化 丝 氨 酸 、 苏 氨 酸 、 酪 氨 酸N-糖 基 化 天 冬 酰 胺O-糖 基 化 丝 氨 酸 、 苏 氨 酸羟 基 化 脯 氨 酸 赖 氨 酸甲 基 化 赖 氨 酸 、 精 氨 酸 、 组 氨 酸 、 天 冬 酰胺 、 天 冬 氨 酸 、 谷 氨 酸乙 酰 化 赖 氨 酸 、 丝 氨 酸硒 化 半 胱

46、 氨 酸 目 录 四 、 亚 基 聚 合 形 成 功 能 性 蛋 白 质 复 合 物结 合 蛋 白 质 合 成 后 都 需 要 结 合 相 应 辅 基 ,才 能 成 为 具 有 功 能 活 性 的 天 然 蛋 白 质 。 具 有 四 级 结 构 的 蛋 白 质 由 两 条 以 上 的 肽 链通 过 非 共 价 键 聚 合 , 形 成 寡 聚 体 (oligomer)。n 通 过 非 共 价 键 亚 基 聚 合 形 成 具 有 四 级结 构 的 蛋 白 质n 辅 基 连 接 后 形 成 完 整 的 结 合 蛋 白 质 目 录 五 、 蛋 白 质 合 成 后 被 靶 向 输 送 至细 胞 特 定

47、部 位 蛋 白 质 在 核 蛋 白 体 上 合 成 后 , 必 须 分 选 出 来 ,定 向 输 送 到 一 个 合 适 的 部 位 才 能 行 使 各 自 的 生 物学 功 能 。 蛋 白 质 的 靶 向 输 送 与 翻 译 后 修 饰 过 程 同步 进 行 。 目 录 所 有 靶 向 输 送 的 蛋 白 质 结 构 中 存 在 分 选 信 号 ,主 要 是 N末 端 特 异 氨 基 酸 序 列 , 可 引 导 蛋 白 质转 移 到 细 胞 的 适 当 靶 部 位 , 这 类 序 列 称 为 信 号序 列 (signal sequence)。信 号 序 列 是 决 定 蛋 白 质 靶 向 输

48、 送 特 性 的 最 重 要元 件 , 提 示 指 导 蛋 白 质 靶 向 输 送 的 信 息 存 在 于蛋 白 质 自 身 的 一 级 结 构 中 。 靶 向 输 送 的 蛋 白 质 N-端 存 在 信 号 序 列 目 录 蛋 白 种 类 信 号 序 列 结 构 特 点 分 泌 蛋 白 和 质 膜 蛋 白 信 号 肽 15 30个 氨 基 酸 , 位 于 N-端 ,中 间 为 疏 水 性 氨 基 酸 核 蛋 白 核 定 位 信 号 4 8个 氨 基 酸 组 成 , 位 于 内 部 ,含 Pro、 Lys和 Arg, 典 型 序 列为 K-K/R-X-K/R 内 质 网 蛋 白 内 质 网 滞

49、 留 信 号 C-端 的 Lys-Asp-Glu-Leu ( KDEL) 核 基 因 组 编 码 的 线 粒体 蛋 白 线 粒 体 导 肽 20 35个 氨 基 酸 , 位 于 N-端 溶 酶 体 蛋 白 溶 酶 体 靶 向 信 号 甘 露 糖 -6-磷 酸 ( Man-6-P) 蛋 白 细 胞 亚 组 分 分 选 信 号 目 录 细 胞 内 分 泌 型 蛋 白 质 的 合 成 与 转 运 同 时 发 生 。它 们 的 N-端 都 有 信 号 肽 ( signal peptide) 结 构 ,由 数 十 个 氨 基 酸 残 基 组 成 。 ( 一 ) 分 泌 型 蛋 白 在 内 质 网 加 工

50、 转 运 目 录 n 信 号 肽 有 以 下 共 性 : N-端 含 1个 或 几 个 带 正 电 荷 的 碱 性 氨 基 酸 残 基 , 如 赖 氨酸 、 精 氨 酸 ; 中 段 为 疏 水 核 心 区 , 主 要 含 疏 水 的 中 性 氨 基 酸 , 如 亮氨 酸 、 异 亮 氨 酸 等 ; C-端 加 工 区 由 一 些 极 性 相 对 较 大 、 侧 链 较 短 的 氨 基 酸( 如 甘 氨 酸 、 丙 氨 酸 、 丝 氨 酸 ) 组 成 , 紧 接 着 是 被 信号 肽 酶 (signal peptidase)裂 解 的 位 点 。 目 录 n信 号 序 列 引 导 蛋 白 质 进

51、 入 内 质 网 目 录 内 质 网 中 含 有 多 种 帮 助 新 生 肽 链 折 叠 成 天 然 构 型的 蛋 白 质 , 如 分 子 伴 侣 等 。 与 分 泌 型 蛋 白 质 一 样 ,需 要 停 留 在 内 质 网 中 执 行 功 能 的 蛋 白 质 先 经 粗 面内 质 网 上 的 附 着 核 糖 体 合 成 并 进 入 内 质 网 腔 , 然后 随 囊 泡 输 送 到 高 尔 基 复 合 体 。( 二 ) 定 位 于 内 质 网 的 蛋 白 质 C-端 含 有 滞 留信 号 序 列 目 录 ( 三 ) 大 部 分 线 粒 体 蛋 白 质 在 细 胞 液 合 成后 靶 向 输 入

52、线 粒 体 线 粒 体 虽 然 含 有 DNA、 核 糖 体 、 mRNA及tRNA等 , 可 以 进 行 蛋 白 质 的 生 物 合 成 , 但 绝 大部 分 线 粒 体 蛋 白 质 是 由 核 基 因 组 编 码 、 在 胞 液中 的 游 离 核 蛋 白 体 上 合 成 后 释 放 、 靶 向 输 送 到线 粒 体 中 的 。 目 录 真 核 细 胞 线 粒 体 蛋 白 质 的 靶 向 输 送 目 录 ( 四 ) 质 膜 蛋 白 质 由 囊 泡 靶 向 转 运 至 细 胞 膜质 膜 蛋 白 质 合 成 时 在 粗 面 内 质 网 上 的 跨 膜 机制 与 分 泌 型 蛋 白 质 的 跨 膜

53、 机 制 相 似 , 但 是 ,质 膜 蛋 白 质 的 肽 链 并 不 完 全 进 入 内 质 网 腔 ,而 是 锚 定 在 内 质 网 膜 上 。不 同 类 型 的 跨 膜 蛋 白 质 以 不 同 的 形 式 锚 定 于膜 上 。 目 录囊 泡 形 成 和 转 运 。 带 阴 影 的 字 母 为 碱 性 氨 基 酸残 基 , 带 下 划 线 的 部 分 为 疏 水 性 氨 基 酸 区 域 目 录 ( 五 ) 细 胞 核 蛋 白 质 由 核 输 入 因 子 运 载 经核 孔 入 核 目 录 第五节蛋白质生物合成的干扰和抑制Interference and Inhibition of Prote

54、in Biosynthesis 目 录 蛋 白 质 生 物 合 成 是 很 多 天 然 抗 生 素 和 某 些 毒 素 的作 用 靶 点 。 抗 生 素 等 就 是 通 过 阻 断 真 核 、 原 核 生物 蛋 白 质 翻 译 体 系 某 组 分 功 能 、 干 扰 和 抑 制 蛋 白质 生 物 合 成 过 程 而 起 作 用 的 。 可 针 对 蛋 白 质 生 物 合 成 必 需 的 关 键 组 分 作 为 研 究新 抗 菌 药 物 的 作 用 靶 点 。 同 时 尽 量 利 用 真 核 、 原核 生 物 蛋 白 质 合 成 体 系 的 任 何 差 异 , 以 设 计 、 筛选 仅 对 病

55、原 微 生 物 特 效 而 不 损 害 人 体 的 药 物 。 目 录 一 、 许 多 抗 生 素 通 过 抑 制 蛋 白 质生 物 合 成 发 挥 作 用抗 生 素 (antibiotics)是 一 类 由 某 些 真 菌 、细 菌 等 微 生 物 产 生 的 药 物 , 有 抑 制 其 他 微 生物 生 长 或 杀 死 其 他 微 生 物 的 能 力 , 对 宿 主 无毒 性 的 抗 生 素 可 用 于 预 防 和 治 疗 人 、 动 物 和植 物 的 感 染 性 疾 病 。 目 录 影 响 翻 译 起 始 的 抗 生 素影 响 翻 译 延 长 的 抗 生 素 干 扰 进 位 的 抗 生

56、素引 起 读 码 错 误 的 抗 生 素 影 响 肽 键 形 成 的 抗 生 素 影 响 转 位 的 抗 生 素 抗 生 素 作 用 位 点 作 用 原 理 应 用 伊 短 菌 素 原 核 、 真 核 核 蛋 白 体小 亚 基 阻 碍 翻 译 起 始 复 合 物 的 形 成 抗 病 毒 药四 环 素 、 土 霉 素 原 核 核 蛋 白 体 小 亚 基 抑 制 氨 基 酰 -tRNA与 小 亚 基结 合 抗 菌 药链 霉 素 、 新 霉 素 、巴 龙 霉 素 原 核 核 蛋 白 体 小 亚 基 改 变 构 象 引 起 读 码 错 误 、 抑制 起 始 抗 菌 药氯 霉 素 、 林 可 霉素 、

57、红 霉 素 原 核 核 蛋 白 体 大 亚 基 抑 制 转 肽 酶 、 阻 断 肽 链 延 长 抗 菌 药嘌 呤 霉 素 原 核 、 真 核 核 蛋 白 体 使 肽 酰 基 转 移 到 它 的 氨 基 上后 脱 落 抗 肿 瘤 药放 线 菌 酮 真 核 核 蛋 白 体 大 亚 基 抑 制 转 肽 酶 、 阻 断 肽 链 延 长 医 学 研 究 夫 西 地 酸 、 细 球 菌 素 EF-G 抑 制 EF-G、 阻 止 转 位 抗 菌 药壮 观 霉 素 原 核 核 蛋 白 体 小 亚 基 阻 止 转 位 抗 菌 药 常 用 抗 生 素 抑 制 肽 链 生 物 合 成 的 原 理 与 应 用 目 录

58、 嘌呤霉素作用示意图 目 录 四环素族氯霉素链 霉 素 和 卡 那 霉 素 嘌 呤 霉 素放 线 菌 酮 目 录 二 、 某 些 毒 素 抑 制 真 核 生 物 蛋 白 质 合 成某 些 毒 素 能 在 肽 链 延 长 阶 段 阻 断 蛋 白 质 合 成而 呈 现 毒 性 , 如 白 喉 毒 素 是 真 核 细 胞 蛋 白 质合 成 的 抑 制 剂 , 它 作 为 一 种 修 饰 酶 , 可 使eEF-2发 生 ADP糖 基 化 共 价 修 饰 , 生 成 eEF-2腺 苷 二 磷 酸 核 糖 衍 生 物 , 使 eEF-2失 活 。1 白 喉 毒 素 (diphtheria toxin) n

59、 白 喉 毒 素 的 作 用 机 理 : N C ONH2 N+OCH2O OHOH ADP C ONH2 白喉毒素延 长 因 子 -2( 有 活 性 ) OCH2O OHOH ADP 延 长 因 子 -2( 无 活 性 ) 目 录 2 蓖 麻 蛋 白 (ricin) 蓖 麻 蛋 白 是 蓖 麻 籽 中 所 含 的 植 物 糖 蛋 白 , 由 A、B两 条 多 肽 链 组 成 。A链 是 一 种 蛋 白 酶 , 可 作 用 于 真 核 生 物 核 蛋 白体 大 亚 基 的 28S rRNA, 催 化 其 中 特 异 腺 苷 酸发 生 脱 嘌 呤 基 反 应 , 使 28S rRNA降 解 ,

60、使 核蛋 白 体 大 亚 基 失 活 ;B链 对 A链 发 挥 毒 性 具 有 重 要 的 促 进 作 用 , 且B链 上 的 半 乳 糖 结 合 位 点 也 是 毒 素 发 挥 毒 性 作用 的 活 性 部 位 。 目 录 干 扰 素 (interferon, IFN)是 真 核 细 胞 被 病 毒 感 染后 分 泌 的 一 类 具 有 抗 病 毒 作 用 的 蛋 白 质 , 可 抑制 病 毒 的 繁 殖 。干 扰 素 分 为 -( 白 细 胞 ) 型 、 -( 成 纤 维 细 胞 )型 和 -( 淋 巴 细 胞 ) 型 三 大 类 , 每 类 各 有 亚 型 ,分 别 具 有 其 特 异

61、作 用 。 三 、 干 扰 素 经 抑 制 蛋 白 质 生 物 合 成 而 呈现 抗 病 毒 作 用 目 录 n干 扰 素 抑 制 病 毒 的 作 用 机 制 有 两 方 面 :一 是 干 扰 素 在 某 些 病 毒 双 链 RNA存 在 时 , 能 诱 导特 异 的 蛋 白 激 酶 活 化 , 该 活 化 的 蛋 白 激 酶 使 eIF-2磷 酸 化 而 失 活 , 从 而 抑 制 病 毒 蛋 白 质 合 成 ;二 是 干 扰 素 能 与 双 链 RNA共 同 活 化 特 殊 的 2-5寡聚 腺 苷 酸 ( 2-5A) 合 成 酶 , 催 化 ATP聚 合 , 生 成单 核 苷 酸 间 以

62、2-5磷 酸 二 酯 键 连 接 的 2-5A, 经 2-5A活 化 核 酸 内 切 酶 RNase L, 后 者 可 降 解 病 毒mRNA, 从 而 阻 断 病 毒 蛋 白 质 合 成 。 n干 扰 素 的 作 用 机 理 :干 扰 素 诱 导 的 蛋 白 激 酶dsRNA1. 干 扰 素 诱 导 eIF2磷 酸 化 而 失 活ATPeIF 2 ADPeIF2-P( 失 活 )Pi 磷 酸 酶 2. 干 扰 素 诱 导 病 毒 RNA降 解dsRNA干 扰 素 A AP APPPP 2 525 52- 5AAPPPATP 2-5A合 成 酶 降 解 mRNARNaseL RNaseL活 化

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