药品无菌生产工艺验证

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1、无 菌 生 产 工 艺 验 证 的主 要 内 容 与 方 法 2 内 容1. 前 言 - 药 品 的 风 险2. 无 菌 生 产 工 艺 验 证 原 则 与 申 报 资 料 要 求3. 无 菌 生 产 工 艺 验 证 的 内 容 与 方 法4. 无 菌 生 产 工 艺 的 再 验 证5. 小 结 3 一 、 前 言 药 品 的 风 险 取 决 于 其 给 药 途 径1类 注 射 剂 （ 静 脉 ， 肌 内 ， 皮 内 ， 皮 下 ， 脊 椎 腔 ， 动 脉内 ）2类 口 服 制 剂3类 局 部 给 药 手 术 、 烧 伤 及 严 重 创 伤 眼 部 给 药 耳 、 鼻 及 呼 吸 道 吸 入

2、阴 道 、 尿 道 给 药 直 肠 给 药4类 含 动 物 组 织 的 口 服 制 剂5类 兼 用 途 径 4 注 射 剂 的 风 险 风 险 1 - 微 生 物 污 染 风 险 2 - 热 原 的 污 染 风 险 3 - 不 溶 性 微 粒 风 险 4 - 纯 度 其 他 风 险 ：安 全 性 （ 组 织 的 刺 激 性 ， 毒 性 发 应 ）渗 透 压pH 5 注 射 剂 风 险 控 制 手 段 微 生 物 污 染 风 险 注 射 剂 必 须 是 无 菌 热 原 污 染 控 制 限 度 不 溶 性 微 粒 控 制 限 度 纯 度 原 料 工 艺其 他 风 险 控 制 手 段 ：安 全 性

3、临 床 实 验等 渗 ， 等 张 ， pH调 节 6 无 菌 药 品 的 制 造 工 艺 类 别 最 终 灭 菌 工 艺 先 将 药 品 的 各 个 部 件 （ 产 品 ， 容 器 和 密 封 件 ） 在 符合 要 求 的 环 境 下 组 成 最 终 的 包 装 形 式 ， 最 后 让 产 品在 其 最 终 容 器 中 进 行 灭 菌 处 理 （ 通 常 使 用 热 力 学 灭菌 或 辐 射 灭 菌 ） 。 无 菌 生 产 工 艺 药 品 的 各 个 部 件 （ 产 品 ， 容 器 和 密 封 件 ） 分 别 经 过灭 菌 处 理 ， 再 在 高 洁 净 度 的 环 境 中 组 装 最 终 产

4、 品 ，但 产 品 装 入 其 最 终 容 器 后 不 再 进 行 灭 菌 处 理 。 7 如 何 制 造 出 高 质 量 的 无 菌 药 品 ？ 对 生 产 工 艺 的 深 刻 理 解 识 别 、 评 估 各 工 艺 步 骤 对 无 菌 性 ， 热 原 ， 微 粒等 质 量 因 素 及 其 影 响 程 度 在 工 艺 过 程 中 采 取 有 效 控 制 手 段 对 这 些 手 段 的 有 效 性 进 行 验 证 遵 循 相 关 法 规 的 要 求 8 二 、 无 菌 生 产 工 艺 验 证 原 则 与申 报 资 料 要 求 无 菌 生 产 工 艺 验 证 原 则 以 无 菌 保 证 为 核

5、心 ， 在 充 分 评 估 工 艺 各 步 骤 微 生 物污 染 风 险 的 基 础 上 ， 利 用 现 有 的 科 学 技 术 ， 对 风 险控 制 手 段 的 有 效 性 进 行 确 认 。 9 无 菌 冻 干 粉 针 剂 生 产 工 艺 流 程配 料 原 料 ， 辅 料 ， 配 料 器 具 ， 环 境 ， 人 员 操 作容 器 ， WFI， 配 液 器 具 ， 环 境 ， 操 作胶 塞 ， 过 滤 器 ， 灌装 部 件 ， 清 洁 工 具， 灭 菌 釜 ， 清 洁 及灭 菌 过 程西 林 瓶 ， WFI， 洗瓶 机 ， 干 热 灭 菌 设备气 体 ， 容器 管 道过 滤 器 及安 装 操

6、 作， 过 滤 前溶 液 含 菌量环 境 ， 人员 操 作 ，转 移 冻 干 机 密 闭 性 压 盖 前 储 存 时 间 ， 转 移 ， 胶 塞 密闭 性 ， 压 盖 后 的 密 闭 性 10 无 菌 工 艺 无 菌 性 的 保 证 因 素水原 料 药辅 料气 体容 器 /密 封 件 设 施容 器 、 设 备 的 清 洗灭 菌配 料 、 配 液 、 过 滤、 灌 装 全 过 程人 员环 境 及 培 养 基 灌 装 无 菌 试 验无 菌 包 装产 品 生 产 过 程原 材 料 11 遵 循 的 法 规 要 求 中 国 GMP有 关 无 菌 生 产 工 艺 的 有 关 规 定 以 及 洁 净 室

7、悬浮 粒 子 、 沉 降 菌 和 浮 游 菌 检 测 的 国 家 标 准 药 品 生 产 质 量 管 理 规 范 实 施 指 南 中 有 关 无 菌 生 产 的指 导 原 则 药 品 生 产 验 证 指 南 FDA 无 菌 生 产 工 艺 指 南 FDA 工 艺 验 证 一 般 原 则 新 药 申 报 资 料 对 灭 菌 工 艺验 证 的 要 求 欧 盟 GMP附 录 1 无 菌 药 品 生 产 12 美 国 FDA要 求 的 新 药 申 报 资 料 1.适 应 症 2.药 学 和 毒 理 学 研 究 3.化 合 物 研 究 4.生 产 工 艺 5.标 准 和 控 制 6.微 生 物 学 研

8、究 7.现 场 检 查 8.样 品 测 试 9.动 物 试 验 10.临 床 研 究 11.生 物 利 用 13 FDA新 药 申 报 资 料 对 无 菌 药 品 工艺 验 证 的 要 求 原 则 ： 只 有 当 药 品 的 检 验 方 法 、 生 产 设 施 、 工 艺 流 程 、包 装 等 能 确 保 药 品 的 性 质 、 含 量 、 质 量 和 纯 度 时 ， 新 药申 请 才 会 被 批 准 资 料 要 求 ： 无 菌 药 品 的 工 艺 验 证 必 须 包 含 在 申 报 资 料 中 两 级 责 任 制 ： CDER负 责 资 料 的 审 核 地 方 药 监 负 责 现 场 核 查

9、 目 的 1： 申 报 资 料 的 真 实 性 目 的 2： GMP符 合 性 检 查 14 FDA新 药 申 报 资 料 对 无 菌 药 品 工艺 验 证 具 体 内 容 要 求 （ 1） A. 厂 房 和 设 施 布 局 图 ， 包 括 洁 区 划 分 设 备 分 布 图 B. 总 体 生 产 流 程 介 绍 产 品 过 滤 溶 液 储 存 时 间 关 键 操 作 C. 容 器 、 密 封 部 件 、 设 备 和 器 具 的 灭 菌 去 热 原 过 程 分 别 灭 菌 溶 液 的 工 艺 过 程 完 整 的 批 生 产 记 录 15 FDA新 药 申 报 资 料 对 无 菌 药 品 工艺

10、验 证 具 体 内 容 要 求 （ 2） C. 培 养 基 灌 装 的 程 序 和 标 准 灌 装 房 间 密 封 系 统 类 型 和 尺 寸 每 个 容 器 灌 装 体 积 培 养 基 类 型 灌 装 数 量 培 养 数 量 阳 性 数 量 培 养 条 件 灌 装 日 期 挑 战 条 件 叙 述 环 境 监 测 产 品 正 常 工 艺 和 培 养 基 灌 装 工 艺 的 工 艺 参 数 16 FDA新 药 申 报 资 料 对 无 菌 药 品 工艺 验 证 具 体 内 容 要 求 （ 3） E. 培 养 基 灌 装 失 败 时 的 措 施 F. 环 境 监 测 应 用 的 微 生 物 方 法

11、监 测 酵 母 菌 、 霉 菌 和 厌 氧 菌 的 方 法 和 频 率 超 标 时 的 措 施 G. 密 封 系 统 完 整 性 H. 无 菌 检 查 方 法 和 放 行 标 准 I. 内 毒 素 检 查 方 法 J.有 关 上 述 所 有 内 容 的 文 件 列 表 17 三 、 无 菌 生 产 工 艺 验 证 的 具 体 内容 和 方 法 厂 房 和 设 施 （ 布 局 、 空 气 净 化 系 统 包 括 HEPA， WFI系统 ） 器 具 、 容 器 的 灭 菌 除 热 原 过 程 灌 装 部 件 、 胶 塞 的 灭 菌 过 程 洗 瓶 、 干 热 去 热 原 过 程 配 液 灌 、 储

12、 液 罐 及 管 道 、 冻 干 机 灭 菌 过 程 过 滤 除 菌 过 程 灌 装 过 程 （ 环 境 、 人 员 监 测 ） 容 器 密 闭 性 综 合 验 证 ： 培 养 基 灌 装 试 验 （ 工 艺 模 拟 实 验 ） 实 验 室 控 制 （ 微 生 物 测 试 标 准 方 法 、 无 菌 检 查 ） 18 3.1 原 辅 料 的 控 制 无 菌 原 料 药 其 本 身 的 生 产 工 艺 应 按 无 菌 生 产 工 艺 验 证 原 则 进 行 包 装 和 运 输 应 是 考 察 重 点 非 无 菌 原 料 或 辅 料 尽 可 能 降 低 微 生 物 负 荷 - 50CFU/g 生

13、产 的 洁 净 环 境 设 备 与 其 他 物 料 及 人 员 生 产 用 水 19 非 无 菌 原 料 或 辅 料 关 键 控 制 点 精 烘 包 阶 段 环 境 至 少 十 万 级 以 上 人 员 着 装 、 人 流 物 流 控 制 ， 环 境 清 洁 规 程 设 备 清 洁 规 程 ， 设 定 内 控 限 度 预 先 采 取 高 温 或 过 滤 是 降 低 微 生 物 污 染 的 有 效方 法 生 产 用 水 需 要 达 到 纯 化 水 要 求 ， 并 控 制 内 毒 素 对 除 菌 、 灭 菌 或 去 内 毒 素 步 骤 需 评 估 对 产 品 理化 性 能 的 影 响 20 3.2

14、生 产 环 境 验 证 和 控 制 范 围 包 含 所 有 工 艺 步 骤 遵 守 相 关 的 GMP规 范 验 证 时 考 察 静 态 和 动 态 时 的 环 境 质 量 生 产 时 实 行 动 态 监 测 21 环 境 验 证 的 范 围 空 气 净 化 系 统 的 验 证 （ 温 湿 度 ， 压 差 ， 空 气 流向 ， 风 速 ， 高 效 过 滤 器 泄 漏 测 试 ） 环 境 性 能 测 试 （ 静 态 动 态 ） 悬 浮 粒 子 和 恢 复 速 率 测 试 微 生 物 测 试 ： 空 气 浮 游 菌 ， 沉 降 菌 ， 表 面 微 生 物 日 常 监 控 22 为 什 么 环 境

15、监 测 是 必 不 可 少 的 ？ 在 无 菌 工 艺 中 ， 产 品 、 容 器 和 密 封 件 分 别 经 过灭 菌 后 再 进 行 灌 封 。 由 于 产 品 装 入 最 终 容 器 后不 再 作 进 一 步 灭 菌 处 理 ， 容 器 在 极 高 洁 净 环 境下 进 行 灌 封 是 至 关 重 要 的 。 FDA 无 菌 生 产 工 艺 指 南 第 五 页 23 制 订 环 境 监 控 方 案 的 原 则 明 确 监 控 的 关 键 控 制 点 给 产 品 构 成 最 大 风 险 的 位 置 ， 如 产 品 暴 露 位 置 、 直 接 接触 表 面 人 员 科 学 建 立 控 制 标

16、 准 和 方 案 标 准 应 满 足 无 菌 生 产 微 生 物 控 制 要 求 ， 并 结 合 取 样 点 位置 和 生 产 操 作 的 相 互 关 系 建 立 警 戒 和 纠 偏 标 准 进 行 数 据 分 析 全 面 监 控 、 动 态 监 控 定 期 的 环 境 再 验 证 24 无 菌 灌 装 区 环 境 监 控 频 率洁 净 室 测 试 项 目 监 测 频 率无 菌 灌 装 间产 品 转 移 间灭 菌 釜 卸 载 间更 衣 间 空 气 悬 浮 粒 子空 气 浮 游 菌表 面 微 生 物沉 降 菌操 作 人 员 每 批 一 次或 无 生 产 时 每 周一 次产 品 转 移 间清 洁

17、间物 流 缓 冲 间更 衣 间 空 气 悬 浮 粒 子空 气 浮 游 菌表 面 微 生 物 每 周 一 次 25 物 料 准 备 区 环 境 监 控 频 率洁 净 室 测 试 项 目 监 测 频 率配 液 间压 盖 间 空 气 悬 浮 粒 子 *空 气 浮 游 菌表 面 微 生 物沉 降 菌 每 周 一 次（ * 每 月 一 次 ）更 衣 间清 洁 /灭 菌 间 空 气 悬 浮 粒 子 *空 气 浮 游 菌表 面 微 生 物 每 周 一 次（ * 每 月 一 次 ）其 他 C级 区 房 间 空 气 悬 浮 粒 子空 气 浮 游 菌 表 面 微 生 物 每 月 一 次 26 辅 助 区 环 境

18、监 测 频 率洁 净 室 测 试 项 目 监 测 频 率辅 助 区 所 有 房 间 空 气 悬 浮 粒 子空 气 浮 游 菌表 面 微 生 物 每 三 个 月 一 次 27 微 生 物 检 测 方 法 的 特 点 空 气 浮 游 菌 定 量 、 准 确 、 取 样 量 大 ， 但 易 干 扰 气 流 沉 降 菌 取 样 时 间 长 ， 不 干 扰 气 流 ， 但 非 定 量 、 检 出 率 低 接 触 碟 光 滑 表 面 ， 方 便 ， 但 需 特 殊 的 培 养 碟 棉 签 法 不 规 则 表 面 ， 操 作 稍 复 杂 28 监 测 的 实 施 在 生 产 过 程 中 ， 无 菌 灌 装

19、线 上 沉 降 碟 的 放 置 应 在 所 有 操作 开 始 前 完 成 空 气 浮 游 菌 的 测 试 应 根 据 生 产 情 况 开 空 气 取 样 仪 灌 装 线 上 的 表 面 微 生 物 测 试 应 在 灌 装 结 束 后 进 行 监 测 人 员 根 据 生 产 和 人 员 操 作 的 情 况 ， 可 随 时 要 求 进 行操 作 人 员 手 套 的 微 生 物 测 试 ， 操 作 人 员 在 测 试 前 不 应 喷洒 无 菌 酒 精 ， 在 测 试 后 应 更 换 手 套 。 对 于 无 菌 服 的 微 生物 测 试 一 般 在 操 作 人 员 退 出 B级 区 之 前 进 行 。

20、 所 有 的 样 品 在 测 试 后 都 应 装 入 灭 菌 袋 中 适 当 包 裹 ， 以避 免 样 品 在 转 移 途 中 受 到 污 染 。 29 人 员 控 制 无 菌 服 、 头 套 、 眼 罩 、 人 员 操 作 行 为 无 菌 灌 装 人 数 控 制 人 员 资 格 认 定 体 检 ， 操 作 培 训 ， 着 装 培 训 ， 着 装 测 试 着 装 测 试 方 法 年 度 资 格 再 确 认 制 度 30眼 罩 也 为 取 样 点 31 环 境 监 测 数 据 的 分 析 ISP Room17 Environmental Trending 2004.04-2005.03 0 1

21、2 3 4 5 6 7 8 9 10 3-4-04 4-23-04 6-12-04 8-1-04 9-20-04 11-9-04 12-29-04 2-17-05 4-8-05 5-28-05 CF U/ m3 o r C FU /2 5cm 2 Airborne Microbe Wall Floor 32 细 菌 鉴 定 确 定 污 染 源 ， 为 制 订 整 改 措 施 提 供 帮 助 提 供 放 行 /报 废 依 据 用 于 培 养 基 灌 装 用 于 消 毒 剂 的 效 率 测 试 33 B/A grade Bacteria ID Results 0 10 20 30 40 50 60

22、 70 80 Aer .hy dro phi la gr. 1 嗜 水气 单胞 菌 Bac ill us my coi des 蕈 状芽 孢杆 菌 Bac ill us cer eus 蜡 状芽 孢杆 菌 Bac ill us fir mus ，坚 硬 芽孢 杆菌 属 Bac ill us pum ilu s 短 小芽 孢杆 菌 Bac ill us sph aer icu s 球 形芽 孢杆 菌 Bur kho l.c epa cia 洋 葱假 单胞 菌 Chr yse omo nas lu teo la 浅金 黄色 单胞 菌 G+杆 菌 非芽 孢杆 菌 Mic roc occ us spp

23、 . 微 球 菌属 的某 些种 Och rob ac. ant hro pi 人苍 白杆 菌 Pas t.p neu mo. /ha emo l 溶 血巴 斯德 氏菌 Pro v.a lca l./ rus tig .产 碱/ 拉氏 普罗 威斯 登菌 34 Bacteria ID Results Jul.01Nov.04 G-杆 菌 8% G+ 非 芽 孢 杆 菌 4% 芽 孢 杆 菌 5% G+球 菌 77% 霉 菌 1% G-球 菌 5% 35 3.3 过 滤 系 统 的 验 证 无 菌 过 滤 是 截 留 微 生 物 具 有 一 定 的 风 险 制 造 过 程 中 的 不 均 一 性 对

24、 过 滤 介 质 的 化 学 腐 蚀 机 械 缺 陷 过 高 的 压 力 36 过 滤 器 验 证 项 目 生 物 性 能 微 生 物 截 留 客 户 定 制流 速产 量操 作 温 度压 力系 统 尺 寸 大 小 物 理 性 能 完 整 性 产 品 水 起 泡 点 扩 散 流 吸 附 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000W avenumber cm-1FTIR Reference Spectrum ofPolycarbonate 化 学 性 能 兼 容 性 析 出 物验 证 必 须 是 以 产 品 为 介 质 ， 在 最 差 的 条 件 下 进 行 37 过 滤

25、 器 的 选 择 工 艺 特 性 所 要 求 的 流 量 所 要 求 的 压 差 可 使 用 的 灭 菌 方 法 过 滤 介 质 的 寿 命 过 滤 器 结 构 筒 式 ， 平 板 式 38 过 滤 器 的 选 择 化 学 相 容 性 证 明 过 滤 介 质 不 会 把 外 来 物 质 带 进 产 品 证 明 无 菌 过 滤 介 质 不 受 产 品 的 影 响 ， 削 弱 它的 强 度 和 完 整 性 测 试 包 括 ： 可 氧 化 物 质 溶 剂 系 统 中 的 重 量 变 动 析 出 物 分 析 ， 吸 附 分 析 完 整 性 试 验 流 量 变 化 外 观 物 理 变 化 生 物 截 留

26、 能 力 39 过 滤 器 的 完 整 性 试 验 目 的 是 确 定 过 滤 系 统 不 存 在 使 液 体 不 经 过 过 滤介 质 到 达 过 滤 器 下 游 的 通 道 起 泡 点 试 验 前 向 流 试 验 （ 扩 散 流 ） 压 力 表 压 力 表 滤 芯 流 量 计 40 无 菌 过 滤 器 微 生 物 挑 战 试 验 目 的 ： 证 实 过 滤 器 是 有 能 力 截 获 微 生 物 ， 而 且超 过 了 工 艺 物 流 自 身 最 大 的 生 物 负 荷 模 拟 实 际 工 艺 的 压 力 流 量 等 参 数 菌 种 ： 缺 陷 型 假 单 胞 菌 数 量 ： 按 过 滤 器

27、 面 积 107个 /cm2 步 骤 确 认 过 滤 器 的 完 整 性 用 含 一 定 数 量 细 菌 的 培 养 基 过 滤 滤 过 液 进 行 培 养 （ 取 样 或 膜 过 滤 ） ， 37度 14天 过 滤 后 进 行 完 整 性 测 试 连 续 验 证 3次 ， 都 应 无 菌 生 长 41 三 个 需 要 特 别 关 注 的 关 键 点 起 泡 点 标 准 的 建 立 与 截 留 率 的 相 关 性 过 滤 器 的 微 生 物 截 留 验 证 必 须 在 药 液 中 进 行 在 实 际 的 生 产 参 数 下 进 行 验 证 ， 如 压 力 最 高 值 42 过 滤 系 统 验

28、证 小 结 过 滤 器 的 选 择 应 符 合 工 艺 和 产 品 的 特 性 过 滤 器 的 验 证 是 一 个 技 术 复 杂 的 过 程 国 外 一 般 委 托 过 滤 器 生 产 厂 家 进 行 选 择 和 验 证 43 3.4 培 养 基 灌 装 试 验 采 用 正 常 的 生 产 工 艺 ， 用 培 养 基 代 替 产 品 进 行 灌 装 ， 以 考 察 生 产过 程 、 设 备 和 包 装 形 式 、 人 员 操 作 等 整 个 体 系 能 始 终 如 一 地 生 产出 符 合 要 求 的 无 菌 产 品 使 用 范 围 初 次 验 证 对 象 ： 新 的 无 菌 生 产 工 艺

29、连 续 3次 合 格 的 无 菌 工 艺 模 拟 有 足 够 的 时 间 模 拟 实 际 生 产 时 的 操 作 最 差 状 况 模 拟 年 度 再 验 证对 象 ： 现 行 工 艺 每 年 进 行 两 次 再 验 证 有 足 够 的 时 间 模 拟 实 际 生 产 时 的 操 作 最 差 状 况 模 拟 44 培 养 基 灌 装 流 程 确 认 设 施 设 备 和 各 灭 菌 工 艺 验 证 的 完 成 确 认 培 养 基 灌 装 的 范 围 制 订 培 养 基 灌 装 方 案 培 养 基 选 择 灌 装 数 量 和 灌 装 总 时 间 各 步 骤 间 的 间 隔 时 间 挑 战 试 验 的

30、 最 差 条 件 设 计 人 员 环 境 监 测 计 划 培 养 条 件 、 时 间 和 设 备 培 养 基 灵 敏 度 试 验 总 结 和 失 败 原 因 调 查 45 使 用 范 围计 划 外 的 验 证 ： 如 工 艺 重 大 改 变 ， 设 施 设 备 改 造 等偏 差 原 因 ：无 菌 实 验 失 败 ， 根 据 偏 差 调 查 结 果 的 要 求 环 境 监 测 结 果 明 显 反 常 ， 根 据 偏 差 调 查 结 果的 要 求 某 个 区 域 的 空 调 关 闭 时 间 超 过 验 证 的 时 间 段 46 培 养 基 灌 装 试 验 应 考 虑 的 因 素 培 养 基 的 选

31、 择 培 养 基 促 生 长 能 力 灌 装 数 量 环 境 监 测 方 案 收 集 和 培 养 最 差 条 件 的 挑 战 47 培 养 基 的 选 择 适 应 广 谱 微 生 物 生 长 较 好 的 澄 明 度 ， 较 小 的 粘 度 可 除 菌 过 滤 常 用 培 养 基 ： 3 大 豆 胰 蛋 白 肉 汤 （ TSB）粉 针 剂 ： 聚 乙 二 醇 ， 乳 糖 和 /或 肉 汤粘 稠 的 乳 膏 剂 ： 混 于 肉 汤 中 的 琼 脂 和 羧 甲 基 纤 维 素 48 培 养 基 促 生 长 能 力 灵 敏 度 试 验 取 灌 装 前 、 中 、 后 各 阶 段 的 培 养 基 样 品

32、枯 草 芽 孢 杆 菌 、 金 黄 色 葡 萄 球 菌 、 白 色 念 珠 球 菌、 绿 脓 杆 菌 、 黑 曲 霉 菌 、 环 境 菌每 个 菌 种 接 种 2支 ， 计 数 100cfu/瓶20-25 C/30-35 C 培 养 5天 内 生 长 49 灌 装 数 量 批 次 量 足 够 大 灌 装 量 一 般 500010000瓶 批 量 小 的 (低 于 5000瓶 )以 全 批 数 量 灌 装 50 环 境 监 测 全 面 、 全 过 程 检 测 对 无 菌 生 产 区 环 境 的 评 估 对 人 员 资 格 的 确 认 (所 有 无 菌 区 工 作 人 员 ） 环 境 的 清 洁

33、： 灌 装 结 束 4小 时 内 51 收 集 和 培 养 按 灌 装 的 先 后 顺 序 轧 盖 翻 转 接 触 所 有 表 面 培 养 ： 20-25度 7天 ， 30-35度 7天 在 中 间 转 换 温 度 和 培 养 结 束 时 100 灯 检 记 录 污 染 瓶 数 记 录 丢 弃 的 数 量 和 原 因 ， 不 得 随 意 丢 弃 52 最 差 条 件 挑 战储 存 时 间 ： 灌 装 设 备 、 灌 装 部 件 、 储 罐 、 无 菌 物 料 、 药 液在 实 际 灌 装 前 能 够 放 置 的 最 长 时 间 例 1: 用 需 要 再 灭 菌 前 的 灌 装 设 备 、 灌

34、装 部 件 、储 罐 、 无 菌 物 料 参 与 培 养 基 灌 装 例 2:无 菌 过 滤 后 存 放 在 储 罐 内 的 培 养 基 到 实 际生 产 时 产 品 的 最 大 储 存 时 间 后 再 灌 装 53 最 差 条 件 挑 战 无 菌 灌 装 时 间 在 培 养 基 灌 装 中 模 拟 用 时 最 长 的 瓶 子 满 批 量 生产 需 要 的 时 间 ， 其 中 包 括 正 常 的 干 扰 时 间 （换 班 、 设 备 维 修 ） 灌 装 速 度 和 瓶 子 规 格 灌 装 速 度 和 瓶 子 规 格 的 关 系 最 慢 的 速 度 ， 最 大 的 瓶 子 规 格 最 小 的 瓶

35、 子 规 格 ， 最 快 的 速 度 54 最 差 条 件 挑 战 人 员 培 养 基 灌 装 时 模 拟 无 菌 区 可 能 容 纳 最 多 的 人 数 无 菌 区 工 作 人 员 至 少 每 年 参 与 一 次 培 养 基 灌 装 操 作 干 扰 正 常 的 （ 灌 装 线 装 配 ， 称 量 调 节 ， 加 胶 塞 ， 处 理 倒 瓶 ， 取样 ， 环 境 监 测 ） 非 正 常 的 （ 设 备 故 障 ， 灌 装 线 堵 塞 ， 轨 道 调 节 ， 拆 卸 /替换 破 损 的 部 件 ） 干 扰 的 次 数 应 该 不 少 于 正 常 生 产 时 发 生 的 次 数 工 艺 气 体 使

36、 用 氮 气 的 ， 因 考 虑 其 不 利 于 微 生 物 生 长 ， 以 压 缩 空 气 代替 55 培 养 基 灌 装 失 败 后 的 调 查 不 管 批 次 量 有 多 大 ,只 要 培 养 基 灌 装 中 存 在 污 染就 意 味 着 无 菌 保 证 有 问 题 设 计 合 理 、 操 作 适 当 的 无 菌 灌 装 污 染 水 平 应 为零灌 装 瓶 数 结 果 判 断10000 如 有 1瓶 污 染 ， 进 行 调 查如 有 2瓶 污 染 ， 调 查 并 考 虑 再 验 证 56 培 养 基 灌 装 失 败 后 的 调 查 环 境 和 人 员 监 测 数 据 灭 菌 记 录 和

37、设 备 校 验 记 录 灌 装 区 域 清 洁 消 毒 记 录 人 员 培 训 记 录 高 效 过 滤 器 完 整 性 测 试 记 录 压 差 记 录 溶 液 除 菌 过 滤 器 完 整 性 测 试 记 录 污 染 菌 来 源 丢 弃 的 培 养 基 灌 装 瓶 灌 装 时 的 干 扰 活 动 其 他 偏 差 和 干 扰 活 动 57 3.5 容 器 密 封 性 验 证 目 的 ： 保 证 灭 菌 过 程 后 和 产 品 有 效 期 内 密 封 系 统 的 完 整性 密 闭 系 统 ： 安 瓿 或 容 器 /胶 塞 系 统 方 法 ： 物 理 方 法 ： 染 料 检 漏 法 ， 盐 水 渗 入

38、 法 ， 高 压 电极 检 测 机 微 生 物 检 测 法 ： 气 溶 胶 法 将 灌 装 培 养 基 的 压 盖 容 器 放 置 在 充 满 微 生 物 的 气 溶 胶 腔室 内 ， 保 持 一 定 温 度 、 压 力 、 湿 度 和 时 间 微 生 物 浸 泡 法 将 灌 装 培 养 基 的 压 盖 容 器 倒 置 在 一 定 浓 度 的 特 定 微 生 物的 溶 液 内 ， 保 持 一 段 时 间 58 微 生 物 浸 泡 法 操 作 步 骤 菌 液待 确 认密 封 口支架培 养 基容 器 选 择 试 验 菌 种 （ 大 肠 埃 希 氏 菌 、 铜 绿 假 单 胞 菌 、 粘 质沙 雷

39、氏 菌 ） 制 备 菌 悬 液 一 接 种 环 置 10ml TSB中 30-35度 培 养 16-18小 时 ， 再 置 于1000 ml TSB中 培 养 22-24小 时 ， 浓 度 不 小 于 106/ml 准 备 灌 装 有 培 养 基 的 西 林 瓶 （ 按 正 常 程 序 轧 铝 盖 ） 试 验 ： 将 铝 盖 去 除 倒 置 于 菌 悬 液 中 4小 时 取 出 后 消 毒 外 表 面 培 养 7天 ， 每 天 观 察 生 长 情 况 培 养 基 的 阳 性 试 验 59 3.6 粉 针 剂 、 冻 干 粉 针 、 小 容 量 注 射 剂工 艺 验 证 的 异 同粉 针 剂 冻

40、 干 粉 针 小 容 量 注 射 剂相 同 点 遵 循 一 般 验 证 程 序 - 设 计 ， 安 装 ， 运 行 ， 性 能 ， 产品基 本 范 围 相 同 ： 布 局 设 计 ， 建 筑 材 质 ， 环 境 级 别 ，HEPA， 工 艺 用 水 ， 纯 蒸 汽 ， 清 洗 灭 菌 去 热 原 设 备及 程 序 ， 气 体 系 统 ， 人 员 ， 包 装 ， 无 菌 工 艺 ， 产 品工 艺不 同 点 无 菌 粉 末 的 处 理 ，分 装 机 ， 培 养 基 灌装 程 序 冻 干 机 ， 无 菌过 滤 器 洗 烘 灌 封 机 ，不 一 定 是 最 终灭 菌 产 品 60 四 、 无 菌 工

41、艺 的 再 验 证 法 规 性 和 定 期 性 的 再 验 证 计 量 器 具 （ 每 年 一 次 ） 培 养 基 灌 装 （ 每 年 两 次 ） 高 效 过 滤 器 泄 漏 试 验 （ 每 年 两 次 ） 关 键 灭 菌 设 备 及 灭 菌 程 序 （ 灭 菌 釜 ， 热 隧 道 ， 冻 干 机 ， 储液 罐 ） （ 每 年 一 次 ） 人 员 （ 每 年 一 次 ） 变 更 引 起 的 再 验 证 变 更 应 评 估 对 产 品 质 量 可 能 的 影 响 原 料 ， 包 材 工 艺 参 数 或 路 线 设 备 改 变 或 重 大 维 修 处 方 改 变 ， 批 量 改 变 偏 差 、 质

42、 量 事 故 等 61 不 同 品 种 共 线 生 产 的 验 证 要 求 评 估 不 同 品 种 共 线 生 产 的 风 险 ， 制 定 控 制 措 施 核 心 是 防 止 交 叉 污 染 制 订 有 效 的 清 洁 规 程 拆 卸 、 清 洗 、 干 燥 、 储 存 、 装 配 清 洁 剂 的 选 择 清 洁 验 证 确 定 残 留 物 限 度 标 准 （ 化 学 /微 生 物 ） 确 定 取 样 点 和 检 验 方 法 日 常 监 控 和 再 验 证 62 五 、 总 结 深 刻 理 解 工 艺 和 产 品 特 性 掌 握 验 证 基 本 原 理 并 科 学 加 以 应 用 无 菌 工 艺 验 证 包 括 工 艺 无 菌 性 验 证 和 产 品 验 证