胰腺癌外科治疗的困惑和思考苗毅.pptx

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1、苗 毅 FACS FICS(Hon)南 京 医 科 大 学 第 一 附 属 医 院 胰 腺 中 心 早 期 诊 断 困 难 手 术 切 除 率 低 (20%） 并 发 症 发 生 率 高 （ 40%-60%） 综 合 治 疗 效 果 差 近 40年 5年 生 存 率 无 改 善 令 人 失 望 的 生 存 率 胰 头 肿 块 ： 肿 瘤 ？ 炎 症 ？ 术 前 胆 道 引 流 必 要 吗 ？ 姑 息 性 切 除 能 否 获 益 ？ 挥 之 不 去 的 并 发 症 早 期 诊 断 手 术 根 治 彻 底 性 综 合 治 疗 肿 瘤 生 物 学 行 为 肿 瘤 起 源 的 误 判 “ 壶 腹 周

2、围 癌 ” 对 于 原 发 肿 瘤 的 误 判 ： 芬 兰 ， 1990-1996 登 记 为 胰 腺 癌 且 生 存 5年 的 89例 患 者 中 45例 并 非 胰 腺 癌 ， 18例 无 病 理 确 诊 ， 26病 理 确诊 为 胰 腺 癌 的 再 次 经 双 盲 评 估 仅 10/26患 者 确 实为 胰 腺 癌 Carpelan-Holmstrm M, et al. Gut 2005; 54: 385. 麻 省 总 院 ， 1976-2000年 ， 1423例 PD R0切 除 后 中 位 生 存 期 仅 为 20个 月 R0切 除 后 早 期 即 会 出 现 局 部 复 发 或 转

3、 移 72%患 者 在 中 位 时 间 7个 月 以 后 出 现 局 部 复 发 肿 瘤 细 胞 紧 邻 手 术 切 缘 存 在 Winter JM, et al. J Gastrointest Surg. 2006; 10(9): 1199.Sperti C, et al. World J Surg 1997; 21: 195.Kleeff J, et al. Ann Surg 2007; 245(4): 566. 2002-2004年连 续 188例 胰 头 癌 患 者R1切 除 率 ： 14%无 标 准 化病 理 流 程 2005-2006年连 续 111例 胰 头 癌 患 者R1切 除

4、 率 ： 76%标 准 化病 理 流 程+“ 1mm” 原 则海德堡胰腺中心 Esposito I, Ann Surg Oncol 2008; 15(6): 1651. 环 周 软 组 织 切 缘 染 色 ： 上 、 内 、 （ SMV-PV沟 ） 前 、 后 横 断 切 缘 ： 胰 腺 、 胆 管 、 胃 /十 二 指 肠 、 十二 指 肠 远 端 以 及 联 合 切 除 的 血 管 沿 十 二 指 肠 纵 轴 垂 直 水 平 面 取 3-5mm厚 大 体病 理 切 片 取 材 ： 肿 瘤 、 重 要 解 剖 结 构 、 各 切 缘 、 淋巴 结 Esposito I, Ann Surg O

5、ncol 2008; 15(6): 1651. Esposito I, Ann Surg Oncol 2008; 15(6): 1651. A. 肿 瘤 直 接 侵 袭 至 切 缘 1mm以 内 B. 肿 瘤 沿 神 经 侵 袭 至 切 缘 1mm以 内（ 红 色 箭 头 为 切 缘 ， 绿 色 箭 头 为 肿 瘤 细 胞 ）Esposito I, Ann Surg Oncol 2008; 15(6): 1651. 大 部 分 胰 腺 癌 手 术 都 不 是 R0切 除 R0切 除 往 往 只 停 留 在 外 科 医 师 的 愿 望 之 中 诊 断 较 迟 肿 瘤 邻 近 血 管 病 变 本

6、身 的 特 征 决 定 了 难 以 施 行 R0切 除 外 科 医 师 的 进 取 心 有 时 并 不 能 改 变 治 疗 的结 果 手 术 做 到 极 致 ， 清 扫 范 围 一 再 扩 大 ， 仍 无法 获 得 令 我 们 满 意 的 结 果 机 构 术 式 例 数 所 清 淋 巴 结个 数 生 存 率 （ %） 并 发 症 死 亡1年 3年 5年欧 洲 多 中 心 标 准 40 13.3 8.3 50.6 8.6 未 提 及 11 2扩 大 41 19.8 15.1 8 2Johns-Hopkins 标 准 146 17 0.6 75 34 13 42 6扩 大 148 28.5 0.6

7、 73 38 29 64 3Mayo Clinics 标 准 40 中 位 15 (3-31) 71 25 16.5 25 0扩 大 39 中 位 36 (6-74) 82 41 16.4 39 1 日 本 多 中 心 标 准 51 13.3 79 32.4 未 提 及 7 0扩 大 50 40.1 51 16 34 1 2007年 荟 萃 和 Meta分 析 4项 RCTs无 统 计 学 差 异p 手 术 死 亡 率 、 手 术 并 发 症 有 统 计 学 差 异p DGE 获 得 LN数 量 Michalski CW, et al. Br Surg 2007; 94: 265 1909例

8、PD和 EPD病 人 ， 其 中 865 PD 和 1044 EPD EPD组 清 扫 LN个 数 手 术 时 间 （ 超 出 48.9min） DGE高 于 PD组 （ OR: 0.59, p=0.030） 切 缘 阳 性 率 较 高 （ p=0.08）2009年 Meta分 析 1909例Iqbal N, et al. Eur J Surg Oncol 2009, 35: 79. Meta分 析 结 论 ： EPD不 增 加 手 术 并 发 症 ， 但 也 不 提 高 远 期 生 存 Iqbal N, et al. Eur J Surg Oncol 2009, 35: 79. 嗜 血 管

9、30%患 者 诊 断 时 属 于 局 部 晚 期 嗜 神 经 70-90%患 者 存 在 神 经 侵 犯 易 转 移 约 一 半 患 者 诊 断 时 存 在 远 处 转 移 Hidalgo M. N Engl J Med. 2010; 362(17): 1605.Lenz J, et al. J Gastrointestin Liver Dis 2011; 20(4): 389. 平 均 每 例 病 患 发 生 63个 突 变 事 件 涉 及 12条 核 心 通 路 Jones S, et al. Science 2008;321:1801. The evasive pancreatic ca

10、ncer. RM Schmid presented, 2013EPC, Zurich 胰 腺 癌 干 细 胞 与 耐 药 、 复 发 、 转 移 相 关 的 细 胞 亚 群 胰 腺 癌 微 环 境 参 与 肿 瘤 发 生 、 侵 袭 、 转 移 、 耐 药 和 免 疫 豁 免 其 他 特 征 缺 氧 代 谢 通 路 、 谷 氨 酰 胺 代 谢 异 常 以 及 细 胞 自噬 现 象 Rasheed ZA, et al. J Gastroenterol Hepatol 2012; 27 Suppl 2:15.Apte MV, et al. J Gastroenterol Hepatol 2012;

11、 27 Suppl 2:69.Hidalgo M. Ann Oncol 2012; 23 Suppl 10:x135. 29.4-78%存 在 淋 巴 结 的 微 小 转 移 52.1%存 在 骨 髓 的 微 小 转 移 12/17存 在 肝 脏 微 小 转 移 ， 2/17存 在 腹 腔 微小 转 移 （ 检 测 K-ras突 变 ）Lee SE, J Korean Med Sci 2011; 26(7): 881.Kayahara M, et al. Pancreas 2010;39(6):884.Thorban S, et al. Ann Oncol. 1999;10 Suppl 4:1

12、11. Inoue S, et al. Jpn J Cancer Res. 1995 Jul;86(7):626. 胰 腺 癌 外 科 治 疗 结 果 的 评 估 形 态 学 范 畴 ， 缺 少 生 物 学 的 依 据 形 态 学 的 根 治 并 不 完 全 等 同 于 生 物 学 根 治 形 态 学 的 根 治 效 果 并 未 转 化 成 生 物 学 方 面 （ 生存 时 间 ） 的 获 益 微 小 转 移 出 现 提 示 疾 病 已 不 再 是 一 个 局 部事 件 ， 而 是 全 身 性 的 疾 病 真 正 决 定 患 者 预 后 的 还 是 胰 腺 癌 的 生 物 学行 为 Somet

13、ime tumor is BEYOND our knives！ 肿 块 型 慢 性 胰 腺 炎 或 胰 头 癌 ？ 胰 头 肿 块 病 理 学 依 据 决 定 手 术 决 策 切 除 与 否 ？ 盲 目 切 除 ： 肿 块 型 慢 性 胰 腺 炎 -扩 大 手 术 -增 加 创 伤 放 弃 切 除 ： 胰 头 肿 瘤 -失 去 根 治 机 会 细 胞 学 检 查 术 前 EUS导 引 下 细 针 穿 刺 术 前 超 声 导 引 下 经 皮 细 针 穿 刺 术 前 CT导 引 下 经 皮 细 针 穿 刺 术 中 细 针 穿 刺 组 织 学 检 查 术 中 Core-biopsy 组 织 切 取

14、活 检 细 胞 学 检 查 组 织 学 检 查优 点 ： 早 期 获 得 定 性 诊 断 、 创 伤 较 小缺 点 ： 要 求 高 、 需 要 多 科 室 协 作 ； 标 本 量 少 ， 阳性 率 较 低优 点 ： 术 中 直 视 下 进 行 ； Core-biopsy阳 性 率 高缺 点 ： 胰 瘘 和 出 血 发 生 率 较 高 Duodenum图1 16G穿刺针图2 穿刺获得组织芯图3 经十二指肠肠腔穿刺图4 穿刺点关闭后观1 2 3 4 40X 200X胰 腺 癌 慢 性 胰 腺 炎 40X 200X 自 2000年 1月 开 始 ， 我 中 心 共 实 施 术 中 经 十二 指 肠

15、腔 Core-biopsy 461例 敏 感 度 ： 99.1%， 特 异 度 ： 100% 假 阴 性 率 ： 0.9%， 假 阳 性 率 ： 0% 并 发 症 发 生 率 0.4%提 示 ： 术 中 Tru-cut针 组 织 芯 活 组 织 检 查 提 示 为 恶 性肿 瘤 者 ， 就 应 该 尽 可 能 地 实 施 胰 腺 癌 根 治 性 手 术 70%的 胰 头 癌 患 者 具 有 胆 道 梗 阻 的 症 状 对 于 术 前 胆 道 引 流 意 见 不 一 ， 不 同 的 单 位有 不 同 做 法 和 习 惯 理 论 上 的 优 势 ： 缓 解 胆 管 炎 、 改 善 肝 功 能 如

16、果 胆 道 引 流 导 致 更 高 的 手 术 并 发 症 发 生率 和 围 手 术 期 病 死 率 ， 其 在 临 床 应 用 中 仍无 实 际 意 义 202例 胰 头 癌 合 并 胆 道 梗 阻 患 者 ， 胆 红 素 水 平 ：40-250mol/L 随 机 分 配 至 ： 术 前 引 流 组 ： 术 前 ENBD引 流 4-6周 后 手 术 （ 102例 ） 早 期 手 术 组 ： 1周 内 进 行 手 术 （ 94例 ） 结 果 ： 术 前 引 流 组 ： 总 体 并 发 症 再 次 入 院 率 无 差 别 ： 手 术 相 关 并 发 症 、 死 亡 率 、 住 院 时 长 van

17、 der Gaag NA, et al. N Engl J Med. 2010; 362(2): 129. van der Gaag NA, et al. N Engl J Med. 2010; 362(2): 129. van der Gaag NA, et al. N Engl J Med. 2010; 362(2): 129. ENBD相 关 并 发 症 的 发 生 是 引起 总 体 并 发 症 升 高 的 主 要 原 因 从 手 术 角 度 来 说 ENBD患 者 胆 道 局 部 炎 症 、 水 肿 解 剖 分 离 困 难 容 易 引 起 出 血 ENBD合 并 急 性 胰 腺 炎 胰

18、 腺 组 织 充 血 水 肿 ， 甚 至 合 并 坏 死 大 大 增 加 手 术 风 险 下 列 情 况 可 考 虑 行 术 前 胆 道 引 流 需 行 新 辅 助 化 疗 胆 管 炎 表 现 术 前 准 备 时 间 超 过 1周 的 延 期 手 术 患 者 PTCD vs. ENBD 尚 无 定 论 金 属 支 架 vs. 塑 料 支 架 RCT研 究 正 在 进 行 （ NCT01191814） R0R1（ 中 位 生 存 时 间 ） 麻 省 总 院 ， 2005年 R0： 20m（ PD） R1： 14m（ PD） 海 德 堡 ， 2008年 （ 新 病 理 诊 断 标 准 ） R0：

19、30.3m（ PD） 、 30.9m（ TP） 、 40.3m（ DP） R1： 20.8m（ PD） 、 15.3m（ TP） 、 21.4m（ DP） Winter JM, et al. J Gastrointest Surg 2006; 10(9):1199.Hartwig W, et al. Langenbecks Arch Surg 2012; 397(6):859. R1/R2旁 路 手 术 （ 局 部 进 展 ） 中 位 生 存 期 R1/R2： 15.6m 旁 路 手 术 ： 6.5m 手 术 并 发 症 相 当 R1/R2： 49% 旁 路 手 术 ： 33% Lavu H,

20、 et al. J Gastrointest Surg 2009; 13(11):1937. R2切 除 （ 138） vs. 旁 路 手 术 （ 261） 手 术 安 全 性 死 亡 率 ： R2旁 路 手 术 并 发 症 ： R2旁 路 手 术 生 存 期 R2=旁 路 手 术 Gillen S, et al. Am J Surg 2012; 203(4):496.2012年 系 统 回 顾包 括 4项 队 列 研 究 共 399例 患 者结 论 ： R2手 术 胰 腺 癌 的 R0切 除 能 获 得 更 好 的 预 后 R1切 除 的 疗 效 优 于 旁 路 手 术 追 求 R0， 理

21、性 看 待 R1 R1R0 ? 术 前 的 精 准 判 断 （ 可 切 除 vs. 可 能 切 除 ） 新 的 术 式 ： 动 脉 优 先 、 钩 突 优 先 新 辅 助 ？ （ 更 多 证 据 ， 多 学 科 合 作 ） 不 推 荐 施 行 R2切 除 自 从 有 胰 腺 外 科 开 始 ， 胰 瘘 就 一 直 是 困 扰胰 腺 外 科 医 师 的 难 题 胰 肠 吻 合 是 最 具 有 挑 战 性 的 消 化 道 吻 合 本 质 是 实 质 性 和 空 腔 脏 器 的 吻 合 “ 门 当 户 不 对 ， 志 同 道 不 合 ” 胰 肠 吻 合 的 方 式 几 十 种 ， 但 没 有 一 种

22、 吻 合方 式 能 够 完 全 避 免 胰 瘘 ， 其 发 生 率 仍 在10-20%左 右 报 道 的 发 生 率 受 到 各 单 位 和 医 师 不 同 的 胰瘘 诊 断 标 准 的 影 响 胰 肠 吻 合 vs. 胰 胃 吻 合 具 体 吻 合 方 式 胰 管 空 肠 粘 膜 vs. 其 它 支 架 vs. 无 支 架 一 层 vs. 二 层 吻 合 间 断 vs. 连 续 端 侧 吻 合 vs. 端 端 吻 合 捆 绑 式 vs. 其 它 缝 线 因 素 胰 腺 因 素 胰 腺 质 地 胰 管 直 径 胰 腺 血 运 胰 液 分 泌 辅 助 用 药 奥 曲 肽 纤 维 蛋 白 胶 手

23、术 技 巧 193(2):171. 2009年 1篇 RCT比 较 两 种 术式 ， 共 197例 (97/100)病 人 端 侧 全 口 吻 合 较 胰 管 空 肠吻 合 胰 瘘 发 生 率 低 (P0.05)Berger AC, et al. J Am Coll Surg 2009;208:738. 胰 腺 空 肠 (215例 ) vs. 胰 管 空 肠 粘 膜 (219例 )Yang SH, et al. World J Surg 2011; 35(10): 2290.2011年 Meta分 析包 括 3项 RCT研 究 434例 患 者 Yang SH, et al. World J

24、Surg 2011; 35(10): 2290. 结 论 ： 两 组 的 胰 瘘 、 死 亡 和 再 手 术 发 生 率 一 样胰 瘘死 亡再 手 术 PF和 吻 合 方 式 、 消化 道 重 建 方 式 等 无关 PF和 胰 肠 吻 合 技 术密 切 相 关 吻 合 的 质 量 比 吻 合的 方 式 更 重 要 PF危 险 因 素 质 地 柔 软 主 胰 管 直 径 PrPD 长 期 生 活 质 量 ： PPPD=PrPDNanashima A, et al. Hepatogastroenterology 2013; 60(125): 1182. Fujii T, et al. Ann Su

25、rg Oncol 2012; 19(1): 176.Kawai M, et al. Ann Surg 2011; 253(3): 495.Oida T, et al. Hepatogastroenterology 2011; 58(109): 1384. 笔 者 对 此 持 保 留 意 见 现 有 RCT样 本 量 不 大 幽 门 保 留 对 于 长 期 的 胃 排 空 功 能 以 及 患 者 营 养 状态 的 维 持 可 能 都 具 有 积 极 意 义 海 德 堡 大 学 PROPP试 验 （ RCT） 正 在 进 行 PPPD vs. PrPD， 每 组 89例 局 限 ： 单 一 中 心

26、 ， 单 一 人 种 Hiyoshi M, et al. Hepatogastroenterology 2012; 59(116): 1018.Hackert T, et al. Trials 2013; 14: 44. 胃 肠 （ 肠 肠 ） 吻 合 口 的 位 置 结 肠 前 优 于 结 肠 后 1991.1-2012.4 共 5项 研 究 ， 包 括 2项 RCT和 3项 非 随 机 对 照 研 究 结 肠 前 吻 合 ： DG E 术 中 出 血 手 术 时 长 、 死 亡 率 、 总 体 并 发 症 无 差 别 Su AP, et al. World J Gastroenterol

27、2012; 18(43):6315. 肠 内 营 养 （ EN） 尚 无 定 论 ， 值 得 关 注 （ 均 为 回 顾 性 研 究 ） EN DGE Martignoni等 人 ： EN组 的 DGE发 生 57%, 显 著 高 于对 照 组 的 16%（ p0.01） Lermite等 人 ： 早 期 EN是 DGE发 生 的 独 立 危 险 因 素（ p=0.03） EN DGE Rayar等 人 ： EN能 够 将 38%的 DGE发 生 率 降 低 到 26%（ p=0.04） Martignoni ME, et al. Am J Surg. 2000 ;180:18.Lermite E, et al. J Am Coll Surg 2007; 204(4):588.Rayar M, et al. J Gastrointest Surg 2012; 16(5):1004-11. 面 对 胰 腺 癌 困 惑 +思 考 重 新 认 识 这 一 “ 癌 中 之 王 ” 外 科 治 疗 的 意 义 与 局 限 生 物 学 角 度 的 再 认 识 胰 腺 癌 治 疗 现 状 的 改 善 外 科 技 术 的 改 进 多 学 科 合 作 下 的 综 合 治 疗 从 分 子 水 平 解 释 胰 腺 癌 发 生 、 发 展 的 规 律