基于受体结构的药物分子设计.ppt

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1、2013化 学 诺 贝 尔 奖 -多 尺 度 模 型 由 马 丁 卡 普 拉 斯 、 迈 克 尔 莱 维 特 、 阿 里 耶 瓦 谢 勒 创 立 的 “ 多 尺 度 复 杂 化 学 系 统 模 型 ” 翻 开了 化 学 史 的 “ 新 篇 章 ” 。 在 由 这 三 位 科 学 家 研 发出 的 多 尺 度 模 型 的 辅 助 下 ， 堪 比 光 速 的 化 学 反 应中 电 子 的 转 移 得 以 被 追 踪 。 例 如 ， 在 模 拟 药 物 如何 同 身 体 内 的 目 标 蛋 白 耦 合 时 ， 计 算 机 会 对 目 标蛋 白 中 与 药 物 相 互 作 用 的 原 子 执 行 量

2、子 理 论 计 算； 而 使 用 要 求 不 那 么 高 的 经 典 物 理 学 来 模 拟 其 余的 大 蛋 白 ， 从 而 精 确 掌 握 药 物 发 生 作 用 的 全 过 程。 汇 报 人 ： zy指 导 老 师 ： ws 引 言 计 算 机 辅 助 药 物 设 计 的 概 念 计 算 机 辅 助 药 物 设 计 是 药 物 化 学 发 展 的 重 要 分支 ， 更 是 合 理 药 物 设 计 的 重 要 手 段 。 该 方 法 认 为 药物 分 子 与 生 物 大 分 子 如 受 体 、 酶 、 核 酸 、 转 运 蛋 白和 离 子 通 道 等 的 相 互 作 用 是 分 子 设 计

3、 的 理 论 依 据 。药 物 配 体 分 子 与 受 体 分 子 结 构 的 三 维 结 构 信 息 是 研究 这 种 相 互 作 用 乃 至 药 物 设 计 的 基 础 。 2.3 计 算 机 辅 助 药 物 设 计 的 意 义指导有目的地开发新药，减少盲目性和偶然性。加快研制新药速度，节省人力、物力和财力。为研究者提供理论思维形象化的表达，直观设计，理解和解释实验结果。 局限： 只是辅助性工具，仍需研究者的经验判断和指导。 第 一 个 SBDD方 法 设 计 的 新 药 碳 酸 酐 酶 抑 制 剂 Dorzolamide（ 多 佐 胺 ） (治 疗 青 光 眼 疾 病 )于 1994年

4、上 市 Wellcome公 司 用 CADD方 法 设 计 的 5 HT1D受 体 激 动 剂 311C90 (治 疗 偏 头 痛 ) ， 进 入 三 期 临 床 研 究 美 国 Eli Lilly公 司 开 发 的 第 一 个 高 效 、 高 选 择 性 人 体 非胰 腺 分 泌 型 磷 脂 酶 抑 制 剂 LY311727,进 入 临 床 研 究 4个 已 上 市 的 HIV-1蛋 白 酶 抑 制 剂 类 药 物 的 研 制 过 程 中 ， 计算 机 辅 助 药 物 设 计 起 了 重 要 作 用 2个 凝 血 酶 抑 制 剂 已 进 入 临 床 研 究 Glaxo开 发 的 唾 液 酸

5、酶 抑 制 剂 4-胍 基 Nen5Ac2en (抗 感 冒 药物 )进 入 临 床 研 究 嘌 呤 核 苷 磷 酸 化 酶 抑 制 剂 B3X-34-治 疗 牛 皮 癣 ， 进 入 临 床三 期 治 疗 糖 尿 病 药 物 (醛 糖 还 原 酶 抑 制 剂 )上 市CADD应 用 实 例 提 纲 7III 全 新 药 物 设 计 靶 蛋 白 结 构 的 预 测II 分 子 对 接 与 虚 拟 筛 选 目 前 测 定 蛋 白 质 结 构 的 主 要 方 法 仍 然 是 X-射 线 衍 射 和多 维 核 磁 共 振 技 术 ， 但 由 于 各 自 的 局 限 性 ， 蛋 白 质 结 构 的测 定

6、 速 度 远 远 落 后 于 基 因 组 测 序 和 氨 基 酸 序 列 的 测 定 速 度 ，无 法 满 足 蛋 白 组 学 及 其 相 关 的 学 科 需 求 ， 因 此 产 生 了 蛋 白质 结 构 预 测 方 法 。1.1 靶 蛋 白 结 构 预 测 的 由 来 X-射 线 晶 体 学 (X-ray crystallography) 通 过 对 衍 射 的 位 置 、 强 度 计 算 ， 读 出 原 子 坐 标 值 ， 解 析 结 构 得 到 晶 体 空 间 结 构 , 计 算 机 分 子 模 型 技 术 可 将 上 述数 学 数 值 和 符 号 转 化 为 高 分 辨 率 的 分 子

7、 。 化 合 物 测 定 须 得 到 单 晶蛋 白 质 结 晶蛋 白 质 -药 物 复 合 物 结 晶X射 线 晶 体 学 测 得 的 是 晶 体 状 态 下 的 优 势 构 象 核 磁 共 振 技 术 (NMR)优 势 ： 可 测 定 溶 液 中 分 子 结 构 优 势 构 象 ， 更 好 代 表 生 物 环境 下 的 分 子 ， 还 能 研 究 动 力 学 特 征 。避 免 了 培 养 蛋 白 单 晶 的 困 难 不 足 ： 仅 适 用 于 小 蛋 白 1.2 靶 蛋 白 结 构 预 测 的 分 类包 括 蛋 白 质 三 维 结 构 预 测 和 活 性 位 点 的 分 析 方法 。根 据

8、预 测 蛋 白 质 空 间 结 构 方 法 不 同 把 靶 蛋 白 结构 的 预 测 分 为1.蛋 白 质 三 维 结 构 预 测a)同 源 建 模b)折 叠 识 别c)从 头 预 测2.活 性 位 点 的 分 析 方 法 1.2.1.1同 源 建 模 此 方 法 需 要 目 标 蛋 白 质 至 少 有 一 个 已 知 三 维 结 构的 同 源 蛋 白 质 ， 且 两 者 有 较 高 的 相 似 性 。 一 般 而 言 ，如 果 目 标 蛋 白 质 与 模 板 序 列 的 相 似 性 大 于 50%， 主 链 的均 方 根 （ RMS） 仅 有 0.1nm左 右 ， 可 以 与 中 等 分 辨

9、 率 的磁 共 振 或 低 分 辨 率 X-射 线 衍 射 得 到 的 结 果 相 媲 美 ； 如果 相 似 性 介 于 30%-50%， 则 可 以 得 到 中 等 精 确 的 结 果 ，此 时 约 90%主 链 部 分 的 均 方 根 为 0.15nm。 可 见 ， 一 般 情况 下 当 两 个 蛋 白 质 的 序 列 同 源 性 高 于 30%时 ， 它 们 的 三维 结 构 也 基 本 相 同 。 目 前 常 用 的 序 列 对 比 程 序 有 FASTA和 BLAST 同 源 建 模 步 骤 ： 1.目 标 序 列 与 模 板 序 列 的 比 对2.根 据 同 源 蛋 白 质 的 多

10、 重 序 列 比 对 结 果 ， 确 定同 源 蛋 白 的 结 构 保 守 区 以 及 相 应 的 框 架 结 构3.目 标 蛋 白 质 的 结 构 保 守 区 的 主 链 建 模4.目 标 蛋 白 质 结 构 变 异 区 的 主 链 建 模5.侧 链 的 安 装 和 优 化 1.2.1.2 折 叠 识 别使 用 条 件 ： 目 标 蛋 白 质 找 不 到 已 知 结 构 的 蛋 白 质 做 模板 。方 法 ： 总 结 出 已 知 的 蛋 白 质 结 构 模 式 做 为 目 标 蛋 白 质进 行 匹 配 的 模 式 ， 然 后 经 过 现 有 的 数 据 库 观 察 ， 总 结出 可 以 区

11、分 正 误 结 构 的 平 均 势 函 数 做 为 判 别 标 准 ， 来选 择 最 佳 的 匹 配 方 式 。分 类 ： 基 于 序 列 的 折 叠 识 别 方 法 ， 利 用 的 是 目 标 序 列与 模 板 序 列 之 间 的 进 化 信 息 进 行 折 叠 识 别 ， 其 中PSI-BLAST是 应 用 最 广 泛 的 一 个 程 序 ； 利 用 结 构 信 息 进行 折 叠 识 别 的 方 法 一 般 是 将 蛋 白 质 三 维 性 质 如 二 级 结 构 、 溶 解 性 等 转 化 为 一 级 线 性 信 息 。 1.2.1.3从 头 预 测方 法 ： 仅 从 蛋 白 质 的 一

12、级 结 构 预 测 其 高 级 结 构 ， 不 需要 任 何 一 个 目 标 序 列 的 同 源 蛋 白 质 。状 况 ： 尚 未 成 熟 ， 但 发 展 潜 力 巨 大 ， 一 旦 获 得 巨 大 突破 ， 将 有 助 于 人 们 理 解 蛋 白 质 折 叠 的 过 程 ， 影 响 蛋 白质 结 构 稳 定 性 的 因 素 等 基 本 问 题 。 1.2.2 活 性 位 点 的 分 析 方 法活 性 位 点 分 析 方 法 是 通 过 探 针 来 探 测 简 单 的 分 子 或 碎片 如 何 能 够 与 生 物 大 分 子 的 活 性 位 点 很 好 地 结 合 。 通过 它 们 与 活 性

13、 位 点 的 相 互 作 用 情 况 ， 可 以 找 到 这 些 分子 或 碎 片 在 活 性 部 位 中 的 可 能 的 结 合 位 置 。 用 这 种 方法 虽 然 不 能 直 接 产 生 完 整 的 配 体 分 子 ， 但 它 得 到 的 有关 受 体 的 信 息 对 后 面 的 设 计 和 分 子 对 接 有 很 好 的 指 导意 义 。 提 纲 18III 全 新 药 物 设 计 靶 蛋 白 结 构 的 预 测II 分 子 对 接 与 虚 拟 筛 选 目 前 以 受 体 结 构 为 主 的 药 物 设 计 可 分 为 分子 对 接 和 全 新 药 物 设 计 ， 前 者 是 以 受

14、体 结 构 来搜 寻 配 体 ， 后 者 是 根 据 受 体 活 性 位 置 来 构 建 配体 。 定 义 ： 分 子 对 接 是 通 过 研 究 小 分 子 配 体 与 大 分 子 受体 的 相 互 作 用 ， 预 测 其 结 合 模 式 和 亲 和 力 ， 进 而 实现 基 于 结 构 的 药 物 设 计 的 一 种 重 要 方 法 。 根 据 配 体和 受 体 作 用 的 锁 钥 原 理 ， 分 子 对 接 可 有 效 确 定 与 靶点 受 体 活 性 部 位 空 间 和 电 性 特 征 互 补 匹 配 的 小 分 子化 合 物 。2.1分 子 对 接 分 子 对 接 分 子 对 接 的

15、 分 类1.根 据 对 接 过 程 中 是 否 考 虑 研 究 体 系 的 构 象 变化 ， 将 其 分 为 ： 刚 性 对 接 ： 连 接 体 系 的 构 象 在 对 接 过 程 中不 发 生 变 化 ； 半 柔 性 对 接 ： 在 对 接 过 程 中 研 究 体 系 中 的配 体 构 象 允 许 在 一 定 范 围 内 变 化 ； 柔 性 对 接 ： 连 接 体 系 的 构 象 在 对 接 过 程 中可 自 由 变 化 。 2.根 据 对 接 时 配 体 分 子 的 形 式 分 : 整 体 分 子 对 接 ： 运 用 特 定 搜 索 算 法 考 察 配 体 分 子在 受 体 的 结 合 部

16、 位 ， 根 据 评 分 函 数 找 出 最 优 组 合方 式 ； 片 段 对 接 法 ： 将 配 体 分 子 视 为 若 干 片 段 结 构 的 集合 ， 先 将 其 中 一 个 或 机 构 基 本 片 段 放 入 结 合 空 腔 ，然 后 在 活 性 部 位 构 建 分 子 的 其 余 部 分 ， 最 终 得 到理 论 上 最 优 的 结 合 方 式 。 分 子 对 接 的 最 初 思 想 起 源 于 Fisher E提 出 的“ 锁 和 钥 匙 模 型 ” 。 即 受 体 与 配 体 的 相 互 识 别 首要 条 件 是 空 间 结 构 的 匹 配 配 体 受 体 复 合 物 受 体 配

17、 体 的 锁 和 钥 匙 模 型 分 子 对 接 的 基 本 原 理药 物 与 受 体 的 结 合 强 度 取 决 于 结 合 的 自 由 能 变 化 G = H - S T = -RT ln K大 部 分 的 分 子 对 接 法 忽 略 了 全 部 的 熵 效 应 ， 而 在 焓效 应 也 只 考 虑 配 体 与 受 体 的 相 互 作 用 能 ， 即 ：Einteraction= Evdw + Eelectrostatic + Eh-bondElectrostatic（ 静 电 力 ） 目 前 已 开 发 的 分 子 对 接 软 件 有 DOCK、 FlexX、 Affinity 等 。D

18、OCK开 发 最 早 、 运 用 最 广 泛 。 之 前 只 考 虑 到 了 配 体 与受 体 的 刚 性 对 接 ， 但 随 着 算 法 的 不 断 优 化 ， 后 来 开 始考 虑 配 体 柔 性 ；FlexX近 几 年 发 展 迅 速 ， 已 获 得 广 泛 应 用 。 是 一 种 快 速 、精 确 的 柔 性 对 接 算 法 ， 在 对 接 时 考 虑 配 体 分 子 的 许 多构 象 。Affinity不 仅 考 虑 了 配 体 的 柔 性 ， 而 且 受 体 的 重 要 作用 部 位 也 可 定 义 为 柔 性 区 域 ， 因 此 计 算 量 较 大 ， 比 较适 合 深 入 考

19、察 配 体 与 受 体 相 互 作 用 模 式 ， 而 不 适 用 于基 于 分 子 对 接 法 的 三 维 数 据 库 搜 索 。 DOCK进 行 药 物 设 计 的 基 本 步 骤 ：结 合 部 位 模 拟 ， 即 应 用 程 序 产 生 一 个 填 充 受 体 分 子 表 面的 口 袋 或 凹 槽 的 球 集 ， 然 后 将 其 整 理 成 一 系 列 的 假 定 结合 位 点评 价 打 分 ， 打 分 函 数 有 基 于 经 验 的 回 归 参 数 的 方 法 ； 基于 分 子 力 场 的 方 法 和 基 于 知 识 的 方 法 、 基 于 知 识 的 打 分 函 数 。 在 假 定

20、的 结 合 位 点 上 ， 应 用 一 组 球 集 表 示 配 体 ， 按 照 匹配 原 则 确 定 配 体 与 受 体 的 作 用 位 点 ， 一 般 要 求 4个 以 上匹 配 点 受 体 的 活 性 位 点 配 体 有 效 匹 配 的 距 离 图 集 受 体 配 体 的 示 意 图 ， 字 母 代 表 特 征 部 分 如 氢 键 等 ，相 应 的 有 效 匹 配 的 图 集 如 右 ， 三 个 环 性 顶 点 组 织 的 三 角 形为 这 个 图 集 的 一 个 最 大 团 (clique) Oh boy! What a perfect match 这 类 方 法 首 先 要 建 立 大

21、 量化 合 物 （ 例 如 几 十 至 上 百 万 个化 合 物 ） 的 三 维 结 构 数 据 库 ，然 后 将 库 中 的 分 子 逐 一 与 靶 标分 子 进 行 “ 对 接 （ docking） ，通 过 不 断 优 化 小 分 子 化 合 物 的位 置 （ 取 向 ） 以 及 分 子 内 部 柔性 键 的 二 面 角 （ 构 象 ） ， 寻 找小 分 子 化 合 物 与 靶 标 大 分 子 作用 的 最 佳 构 象 ， 计 算 其 相 互 作用 及 结 合 能 。 在 库 中 所 有 分 子均 完 成 了 对 接 计 算 之 后 ， 即 可从 中 找 出 与 靶 标 分 子 结 合

22、的 最佳 分 子 （ 前 50名 或 前 100名 ） 对 接 方 法 尚 需 解 决 的 问 题 ：分 子 的 柔 性溶 剂 化 效 应打 分 函 数 2.2 虚 拟 筛 选 定 义 ： 一 般 把 基 于 分 子 对 接 的 数 据 库 搜 索 方 法 称 为 虚 拟筛 选 ， 但 实 际 应 用 中 只 要 是 通 过 某 种 提 问 形 式 进 行 数 据 库搜 索 的 方 法 都 可 以 统 称 为 虚 拟 筛 选 。 意 义 ： 大 大 提 高 了 筛 选 化 合 物 的 速 率 和 效 率 ， 缩 短 新 药研 究 的 周 期 ， 大 大 节 省 了 经 费 了 开 销 。 2.

23、2 虚 拟 筛 选 的 具 体 流 程 包 括 4个 步 骤 ： 受 体 模 型 的 建 立 ； 小 分 子 库 的 产 生 ；计 算 机 筛 选 和 命 中 化 合 物 的 后 处 理 。 第 一 步 ， 受 体 模 型 的 建 立 ： 蛋 白 质 结 构 的 准 备 是 虚 拟 筛 选 的 重 要 一 步 。 虚 拟 筛 选 的蛋 白 靶 标 的 结 构 可 以 从 PDB库 中 直 接 下 载 使 用 ； 也 可 以通 过 和 家 族 中 同 源 蛋 白 的 序 列 、 结 构 信 息 比 较 ， 同 源 模建 而 得 1） 大 分 子 结 构 获 取 2） 接 着 是 结 合 位 点

24、的 描 述 ， 选 择 合 适 的 配体 结 合 口 袋 对 分 子 对 接 至 关 重 要 一 种 是 直 接 从 配 体 受 体 复 合 物 结 构 中 抽 出 ；选 择 口 袋 有 两 种 方 式 ：如 果 没 有 复 合 物 结 构 ， 则 需 要 根 据 生 物 功 能 如 结 合 、突 变 等 实 验 信 息 来 手 动 选 择 结 合 部 位 第 二 步 ， 建 立 小 分 子 数 据 库 二 维 结 构 用 结 构 转 换 程 序 如 CORINA、 CONCORD实 现三 维 结 构 的 转 化 。 建 好 的 三 维 结 构 加 氢 加 电 荷 后 ，便 可 以 用 于 对

25、 接 程 序 。 第 三 步 ， 对 接 和 打 分 ， 这 一 步 是 虚 拟 筛 选的 核 心 步 骤 。 对 接 操 作 就 是 把 每 个 小 分 子 放 到 受 体 蛋 白 的 配 体 结 合位 点 ， 优 化 配 体 构 像 和 位 置 ， 使 之 与 受 体 有 最 佳 的 结 合作 用 ， 给 最 佳 结 合 构 象 打 分 ， 对 所 有 化 合 物 根 据 打 分 排序 ， 然 后 从 化 合 物 库 中 挑 出 打 分 最 高 的 小 分 子 。 最 后 一 步 是 命 中 化 合 物 的 后 处 理 通 过 计 算 分 子 的 类 药 性 质 ADME/T (吸 收 a

26、bsorption、器 官 分 布 distribution、 体 内 代 谢 metabolism、 排泄 excretion 和 毒 性 toxicity)性 质 的 估 算 ， 排 除 那些 不 具 有 类 药 性 质 的 分 子 。 可 以 利 用 一 些 经 验 规 则 如 Lipinski（ 利 平 斯 基 ） “ 五 规则 ” 等 ， 快 速 排 除 那 些 不 适 合 进 一 步 药 物 开 发 的 分 子 。 通 过 以 上 四 步 处 理 ， 大 部 分 分 子 从 化 合 物 库 中 剔 除 ，形 成 一 个 合 理 大 小 的 化 合 物 库 ， 仅 对 这 些 适 合

27、 成 药 的化 合 物 或 购 买 、 或 合 成 、 或 分 离 得 到 ， 然 后 再 进 行 实际 的 生 物 测 试 。 实 例 ： SARS冠 状 病 毒 3C-like蛋 白酶 抑 制 剂 的 设 计熊 兵 等 人 结 合 同 源 模 建 、 分 子 虚 拟 筛 选 的 方 法 设 计了 抗 SARS冠 状 病 毒 3C-like蛋 白 酶 的 抑 制 剂 。 SARS冠 状 病 毒 3C like蛋 白 酶 在 SARS病 毒 其 他 功 能蛋 白 的 形 成 过 程 中 起 重 要 作 用 ， 阻 断 SARS病 毒 3Clike蛋 白 酶 的 作 用 可 以 阻 止 SARS

28、病 毒 的 复 制 ， 并 最终 达 到 治 疗 SARS的 目 的 在 TGEV（ 可 传 播 性 胃 肠 炎 病 毒 ） 的 主 蛋 白 酶 三 维 晶体 结 构 的 基 础 上 ， 构 建 了 SARS病 毒 的 3C like蛋 白酶 三 维 结 构 SARS病 毒 的 3C-like蛋 白 酶 的 三 维 模 建 结 构 通 过 序 列 联 配 和 采 用 MOLCAD/SYBYL活 性 位 点 分 析 ， 表 明SARS病 毒 3C-like蛋 白 酶 和 TGEV主 蛋 白 酶 两 者 的 结 合 口 袋比 较 类 似 同 一 结 构 家 族 的 组 织 蛋 白 酶 抑 制 剂

29、分 别 与 SARS冠 状 病毒 3C-like蛋 白 酶 和 TGEV的 主 蛋 白 酶 的 复 合 物 模 型 ,从图 中 可 以 看 出 两 者 的 作 用 模 式 也 是 十 分 类 似 。 SARS病 毒 3C-like蛋 白 酶 和 TGEV主 蛋 白 酶 与 抑 制 剂 结 合 图 在 SARS病 毒 3C-like蛋 白 酶 活 性 位 点 确 定 之 后 ， 再 通 过 查询 MDDR数 据 库 得 到 了 73个 蛋 白 酶 抑 制 剂 的 小 分 子 数 据 ，对 SARS病 毒 3C-like蛋 白 酶 和 TGEV的 主 蛋 白 酶 进 行 了 分 子对 接 参 数

30、的 调 节 和 优 化 。 结 果 表 明 大 多 数 分 子 与 两 个 蛋 白 酶 的 结 合 相 似 ， 并 且对 DOCK打 分 进 行 相 关 性 分 析 ， 表 明 结 合 能 力 较 为 一 致在 优 化 好 的 3Cl蛋 白 酶 的 三 维 结 构 模 型 和 DOCK对 接 程 序 参数 的 基 础 上 ， 对 含 有 数 十 万 多 个 小 分 子 化 合 物 库 用 DOCK 4.0初 筛 ， 从 每 一 个 数 据 库 筛 选 结 果 中 选 择 DOCK打 分 前1000名 的 分 子 ， 进 一 步 做 类 药 性 分 析 和 多 种 评 价 函 数 包括 SYBY

31、L中 的 Cscore打 分 函 数 和 Autodock的 经 验 自 由 能 评 价 方 法 进 行 打 分 ， 再 根 据 药 物 化 学家 的 经 验 来 进 行 人 工 挑 选 ， 最 终 对 每 个 数 据 库 选 择 100个 分子 进 行 生 物 测 试 ， 这 次 虚 拟 筛 选 找 到 300个 可 能 具 有 抗 SARS冠 状 病 毒 的 候 选 化 合 物 ， 发 现 了 7个 具 有 高 活 性 的 化 合 物 ，进 一 步 的 细 胞 水 平 的 实 验 ， 发 现 5-HT受 体 拮 抗 剂 具 有 明 显 的抗 SARS病 毒 感 染 和 保 护 细 胞 的

32、作 用 ， 其 EC50（ 半 最 大 效 应 浓度 ） 值 小 于 10mg/L， 这 一 研 究 成 果 已 经 申 请 专 利 。 提 纲 45III 全 新 药 物 设 计 靶 蛋 白 结 构 的 预 测II 分 子 对 接 与 虚 拟 筛 选 全 新 药 物 设 计 全 新 药 物 设 计 也 称 为 从 头 设 计 ， 它 是 根据 靶 点 活 性 部 位 的 形 状 和 性 质 要 求 ， 通 过 计算 机 自 动 构 建 出 结 构 与 化 学 性 质 互 补 的 新 配体 分 子 。 模 板 定 位 法 在 受 点 用 模 板 构 建 出 一 个 形 状 互 补 的 三 维分

33、 子 骨 架 ， 再 根 据 受 体 的 性 质 把 分 子 骨 架 转 化 为 具 体 的 分子 结 构原 子 生 长 法 根 据 靶 点 的 性 质 ， 如 静 电 、 氢 键 和 疏 水 性等 ， 逐 个 地 增 加 原 子 ， 配 上 与 受 点 形 状 和 性 质 互 补 的 分 子， 基 本 构 建 块 为 原 子分 子 碎 片 法 在 受 体 分 子 的 活 性 部 位 ， 根 据 静 电 、 疏 水和 氢 键 相 互 作 用 ， 以 碎 片 为 模 版 ， 逐 步 生 长 出 性 质 与 形 状互 补 的 分 子全 新 药 物 设 计 的 方 法 模 板 库 ， 与 受 体 性

34、 状 互 补的 模 版 放 在 活 性 位 点 。 从 有 关 数 据库 搜 索与 受 体 受 点结 合 的原 子 或 原 子团模 板 定 位 法 ： 在 受 体 的 结 合 位 点 用 模 版 构 建 出 一 个 形 状 互补 的 三 维 分 子 骨 架 。 原 子 生 长 法 (atom build)： 在 受 体 的 表 面 逐 个 增 加 原 子 ， 形 成 与 结 合 位 点 性 状 和 性 质 互 补 的 分 子 。起 始 点 种 类 ： 1. 已 知 配 体 或 配 体 的 一 部 分 ； 2. 受 体 结 合 位 点 表 面 形 成 较 强 结 合 的 原 子 (锚 原 子 、

35、 种 子 原 子 )。 碎 片 生 长 法 ： 每 个 碎 片 由 单 一 官 能 团 （ 如 羰 基 、 羟 基 或 苯环 等 ） 构 成 ， 以 碎 片 逐 个 生 长 来 构 建 成 一 个 分 子 。 碎 片 连 接 法 ： 是 指 首 先 产 生 的 与 靶 点 活 性 部 位匹 配 的 各 种 分 子 碎 片 通 过 连 接 子 连 接 成 为 一 个 完 整的 分 子 的 方 法 。搜 寻 碎 片 搜 寻 连 接 子 氢 键 位 点疏 水 位 点 在 活 性 位 点 上 匹 配 碎 片 在 相 邻 位 点 上 匹 配 碎 片 ；与 放 好 的 碎 片 连 接碎 片 生 长 法 ：

36、 从 起 始 碎 片 开 始 ， 按 照 与 原 子 生长 法 类 似 的 方 法 ， 以 碎 片 为 单 位 ， 逐 渐 生 长 出 与 靶点 匹 配 的 完 整 分 子 。 优 点 : 配 体 结 构 可 能 是 全 新 的 ， 不 受 现 有 知 识 的 约 束 ,也不 受 人 的 思 维 束 缚 。 该 方 法 既 可 用 于 先 导 化 合 物 的 发 现 ， 也 可 用 于 对先 导 化 合 物 的 结 构 优 化 。缺 点 :可 能 只 是 理 论 分 子 ， 仅 对 接 有 效 ， 且 可 能 不易 合 成 。 该 法 设 计 出 的 分 子 有 时 会 是 一 些 “ 超 级

37、 分子 ” ， 虽 然 能 和 靶 点 很 好 的 结 合 ， 但 由 于 含 有 太 多的 原 子 种 类 或 过 多 的 化 学 键 类 型 ， 缺 乏 合 理 性 和 实用 性 。 全 新 药 物 设 计 的 优 缺 点 完成单位北京大学北京大学北京大学上海药物所上海药物所上海药物所上海药物所上海药物所军科院药物所 军科院药物所北京大学从头设计虚拟筛选 靶 标NS3-NS4AEGFRNS3-NS4A钾 离 子 通 道钾 离 子 通 道乙 酰 胆 碱 酯 酶分 泌 酶MMPFKBP12 BCL-2磷 脂 酶 A2 疾 病丙 型 肝 炎肿 瘤丙 型 肝 炎心 率 失 常心 率 失 常老 年 性 痴 呆老 年 性 痴 呆肿 瘤神 经 系 统 肿 瘤关 节 炎 研 究 方 法虚 拟 筛 选虚 拟 筛 选药 效 团 模 型3D-QSAR虚 拟 筛 选虚 拟 筛 选虚 拟 筛 选ZBG设 计从 头 设 计 虚 拟 筛 选3D-QSAR 国 内 药 物 设 计 部 分 成 功 的 例 子