胃癌化疗PPT课件.ppt

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1、2021-6-6 1 胃 癌 化 疗 秦宝宁 2 0 1 4 .1 0 .2 3 2021-6-6 2 胃癌化疗的目标 新辅助化疗降低肿瘤分期，提高R0 切除率 辅助化疗降低复发率，提高生存率 晚期姑息化疗缓解症状，提高生存质量R0为 切 除 后 显 微 镜 下 无 残 留， R1为 显 微 镜 下 有 残 留 ， R2为 肉 眼 可 见 有 肿 瘤 残 留 。 2021-6-6 3 术前化疗 又称新辅助化疗（neo-adjuvant chemotherapy），短程化疗使癌灶局限，提高手术切除率，并抑制癌细胞生物活性，减少术中播散，消灭亚临床灶，减少术后复发，减少手术切除难度，增加手术的安全

2、性与有效性。 2021-6-6 4 术中化疗: 术中将化疗药直接注入腹腔（有腹膜播散种植或残留癌灶时）或动静脉（按照转移部位）。主要是预防肿瘤在腹腔内复发。 胃癌术后局部复发率高达3 8 %-8 5 %，尤其是淋巴结有转移的患者，局部复发率高达8 0 %以上。 2021-6-6 5 术后化疗： 重点是 期患者，针对亚临床灶辅助化疗，防止复发与转移，有可能提高5 年生存率。 术后化疗十分必要。最近完成的SWOG9 0 0 8 研究结果显示，术后联合放化疗的3 年无病生存率及中位生存期均优于单纯手术者。 2021-6-6 6 晚期姑息化疗： 治疗原发及转移灶，可以获得较好近期疗效，缓解症状，改善生

3、活质量，尽量延长生活质量。 既往晚期胃癌治疗情形是：有效率提高，缓解期短，生活质量改善不理想，生存期延长不明显。 随着新的抗癌药物在临床上广泛应用，以及新的给药策略，姑息性化疗显示出明显临床受益，。 2021-6-6 7 化疗分为诱导化疗和补救化疗。 诱导化疗：induction chemotherapy，首选方案，一线方案。 ，对整个病例疗效、毒副反应、患者耐受性影响较大。 补救化疗：salvage treament，挽救治疗。，应该选用二线药物联合化疗。 2021-6-6 8 胃 癌 化 疗 面 临 的 困 惑l 如 何 来 评 价 目 标 的 实 现 ？l 如 何 来 平 衡 化 疗 的

4、 “ 利 ” 和 “ 弊 ” ？ 疗 效 vs 毒 性l 如 何 来 制 定 化 疗 方 案 ？ 药 物 的 选 择 单 药 vs 联 合 （ 两 药 或 三 药 ） - 疗 程 l 是 否 有 生 物 标 志 物 可 以 预 测 疗 效 ？ 2021-6-6 9 1 、早期胃癌术后可不化疗，有下列情况者可酌情化疗： A：病理类型恶性程度高； B：脉管癌栓或淋巴结转移； C：浅表广泛型癌灶面积大于5 cm2 ； D：多发癌灶； E：青年患者（4 0 岁以下）。2 、进展期胃癌：包括不能手术者、姑息手术者、根治术后复发不能再手术者，应采用联合化疗为主的内科综合治疗。 局部进展期胃癌治疗新模式!

5、新 辅 助 化 疗 /围 手 术 期化 疗 二 、 化 疗 适 应 症 ： 2021-6-6 10 新辅助化疗的适应征 新辅助化疗的目标： 实现肿瘤降期；提高手术切除率 减少术后复发转移 延长患者生存期 尽量减少对患者身体状况和脏器功能的影响以减少围手术期并发症 新辅助化疗适用于：无远处转移的局部进展期胃癌（2A） 2021-6-6 11 新辅助化疗药物及方案的选择 来源于晚期胃癌化疗：非单药！ 高效、低毒：降期、安全 手术根治性切除率高 循证医学证据 个体化 2021-6-6 12 Magic Study: 围 手 术 期 ECF化 疗 （ 表 阿 霉 素 +顺 铂 +5-氟 尿 嘧 啶 ）

6、 Cunningham et al NEJM 2006 2021-6-6 13 MAGIC: 术 前 ECF化 疗 是 否 提 高 切 除 率 ? 66%166/253 0.6468%R0 切 除 率 - ITT 169/250R0 切 除 - ITT 2021-6-6 14 MAGIC: 无 进 展 生 存 时 间 *Logrank p-value = 0.0001Hazard Ratio = 0.66 (95% CI 0.53 - 0.81) Patients at riskCSCS 250 159 99 68 46 32 23253 124 57 42 28 15 80.00.10.20

7、.30.40.5 0.60.70.80.91.0 Months from randomisation0 12 24 36 48 60 72163 250190 253Events Total CSCSProgression-free Sur vival rate *包 括 疾 病复 发 、 进 展 、和 任 何 原 因导 致 的 死 亡 2021-6-6 15 MAGIC: 总 体 生 存 期 Patients at risk Logrank p-value = 0.009Hazard Ratio = 0.75 (95% CI 0.60 - 0.93) CSCS 250 168 111 79

8、52 38 27253 155 80 50 31 18 90.00.10.20.30.40.5 0.60.70.80.91.0 Months from randomisation0 12 24 36 48 60 72149 250170 253Events Total CSCSSurvival rate 2021-6-6 16 MAGIC: 结 论 Cunningham et al NEJM 2006 2021-6-6 17 可切除胃癌围手术期化疗patient data-based metaanalysis:CT+S vs S 从1 2 随机试验，2 2 8 4 患者中筛选出2 1 0 2

9、患者，涉及9 个试验，中位随访时间5 .3 年 CT+S vs S HR 0 .8 7 P=0 .0 0 3 转化为5 年绝对生存率提高4 % R0 切除率6 7 % vs 6 2 % P=0 .0 3 P.G. Thirion et al,ASCO 2007 abstr 4512 2021-6-6 18 新辅助化疗评价及手术时机 首方案无效的患者不在手术前再选择二线化疗 新辅助化疗尽量及时评价，最好不超过6 周 新辅助化疗有效患者应根据分期和患者对治疗的反应程度，决定手术时机。如达到目的，尽早手术，如患者一般状况允许，化疗停止三周左右手术为佳. 2021-6-6 19 ECF（推荐分级为1

10、）或其衍生方案ECX、EOX、EOF（2 A） 氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨联合顺铂或奥沙利铂（推荐分级为2 ），联合紫杉烷类（2 ?）如FOLFOX/XELOX/XELOPTX等 2021-6-6 20 术后辅助化疗 2021-6-6 21 辅助化疗循证医学胃癌术后辅助化疗的争议已久从欧美到亚洲国家进行了许多相关研究（随机对照研究和荟萃分析）早年研究对辅助化疗多趋向于否定， 近年来的研究中，疗效渐趋向于肯定 2021-6-6 22 病 例 : 23 trials， 4919 pts方 法 : 术 后 辅 助 化 疗 组 : 2441 术 后 观 察 组 (单 纯 手 术 ): 2478 分 析

11、 结 果 : 3年 总 生 存 率 : 化 疗 组 60.6%,单 纯 手 术 组 53.4% (RR: 0.85,95%CI: 0.800.90 ) DFS: 化 疗 组 更 优 (RR: 0.88, 95%CI: 0.770.99) 复 发 率 : 化 疗 组 复 发 率 更 低 (RR: 0.78, 95%CI: 0.71-0.86) 34级 毒 副 反 应 (骨 髓 抑 制 、 胃 肠 道 反 应 ): 化 疗 组 更 多 其中有10个 试 验 出 现 化 疗 相 关 性 死 亡 ， 共 15人 ， 发 生 率 1.58% 胃 癌 根 治 术 后 进 行 辅 助 化 疗 能 提 高 生

12、 存 率 和 无 病 生 存 期 ，减 少 复 发 率08年最新辅助化疗Meta分析 European Journal of Surgical Oncology (EJSO) 2008.02. -European Journal Of Surgical Oncology 2008 02 002 2021-6-6 23 S-1 在 / 期 胃 癌 的 辅 助 治 疗 （ ACTS-GC） Sakuvamoto et al, NEJM 2007 2021-6-6 24 S-1 在 胃 癌 的 辅 助 治 疗 Sakuvamoto et al, NEJM 2007 2021-6-6 25 入 选 标

13、 准 : ResectedStage IB- I VM0Gastric or gastroesophageal adenocarcinoma Macdonald JS et al, ASCO GI Cancers Symposium 2004, Abstract 6. 术 后 辅 助 放 化 疗 INT-0116研 究 设 计 5FU/LV5FU/LV RADIATION5FU/LV4,500 cGy/28d 5FU/LV x 2281例 OBSERVATION275例大 部 分 肿 瘤 位 于 胃 远 端 :20%为 贲 门 癌 ; 69%为 T34 期 ; 85%有 淋 巴 结 转 移 ；

14、 D0和 D1占 90%随机 2021-6-6 26 总 生 存 率 ： INT 0116 Macdonald NEJM 345: 725-730; 2001化 放 疗仅 手 术41% 50% 2021-6-6 27 无 复 发 生 存 率 ： INT 0116 Macdonald NEJM 345: 725-730; 200148%31% 2021-6-6 28 2021-6-6 29 INT0116与 ACTS-GC试 验 结 果 对 比INT0 1 1 6 放化疗组 2 8 1 5 0 4 8 7 1 3手术组 2 7 1 4 1 3 1 1 9 1 2ACTS- GC 化疗组 5 3

15、9 8 0 .1 7 2 .2 1 .3 1 0 .2手术组 5 3 0 7 0 .1 5 9 .6 2 .8 1 1 .3 2021-6-6 30 韩 国 III期 试 验 (ARTIST): 可 切 除 胃 癌 术 后 辅 助 XP与 XP + 放 疗的 III 期 试 验 : 安 全 性 分 析 Lee, et al. ASCO GI 2009 XP:希 罗 达 2000 mg/m2/day d1-14顺 铂 60 mg/m2 d1 q3w最 多 6 疗 程D2 根 治 胃 癌 主 要 终 点 : 3年 无 病 生 存 率 次 要 终 点 : 总 生 存 , 毒 性 , 生 物 标 记

16、分 析 458 例 患 者 随 机 化 随 机化 XP:2 疗 程 希 罗 达 1625 mg/m2/day + 放 疗 45 Gy5周 XP:2 疗 程 2021-6-6 31 韩 国 III期 试 验 (ARTIST): 3/4 度 血 液 学 不 良 事 件 Lee, et al. ASCO GI 2009 不良事件 XP (n=2 2 8 ) XP + 放疗 (n=2 3 0 )贫血, % 0 .4 0 .2中性粒细胞减少, % 2 .0 1 .1中性粒细胞减少性发热, % 0 .4 0 .3血小板减少, % 0 .3 0 .2 2021-6-6 32 韩 国 III期 试 验 (AR

17、TIST): 3/4 度 临 床 不 良 事 件 Lee, et al. ASCO GI 2009 不良事件 XP (n=2 2 8 ) XP + 放疗(n=2 3 0 )恶心, % 2 .5 2 .5腹泻, % 0 .5 0 .2便秘, % 0 .3 0 .2胃炎, % 0 .3 0 .4手足综合症 (2 /3 度), % 4 .5 3 .1 2021-6-6 33 韩 国 III期 试 验 (ARTIST): 结 论l 胃 癌 术 后 XP化 疗 可 以 耐 受 ；l 在 XP方 案 辅 助 化 疗 基 础 上 加 放 疗 并 不 明 显 增 加 毒 性 ；l 大 部 分 患 者 完 成

18、了 计 划 的 术 后 治 疗 ；l 结 果 显 示 ： XP + 放 疗 在 胃 癌 D2淋 巴 结 清 扫 术 后 并 未 比 XP显 著 减少 复 发 ， 但 在 患 者 的 病 理 淋 巴 结 转 移 手 术 方 面 有 优 势 。 Lee, et al. ASCO GI 2009 2021-6-6 34 术后辅助化疗 目前术后辅助化疗尚未达成共识 适用人群：有淋巴结转移者或T3 /T4 患者，高危I期患者（分化程度差；淋巴管、血管、神经受侵） 国内推荐方案： ECF（ECX/EOX/EOF？) 氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨、S1联合顺铂或奥沙利铂:FOLFOX/XELOX/5-FU/C

19、APE/S1 氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨、S1联合紫杉烷类（?） 卡培他滨、S1单药 2021-6-6 35 术后辅助化疗基本原则 术后辅助化疗开始时间： 术后各脏器功能基本恢复正常，应尽早进行，最好在术后4 周左右开始，不宜超过8 -1 2 周 如超过3 月再进行辅助化疗可能难以带来生存益处 手术分期越晚、淋巴结清扫越不彻底、高危因素越多，术后辅助化疗的力度就应该越强。 还需结合患者术后体力恢复情况、年龄和伴随基础疾病来进行选择。 如分期较早、高龄、体质差、营养摄入不足而又具有辅助化疗适应征者，推荐采用口服氟尿嘧啶类单药如卡培他滨化疗。 2021-6-6 36 胃 癌 术 后 辅 助 化 疗

20、 的 疗 程l 尚 无 一 致 结 论 ， 欧 美 倾 向 于 数 月 ， 日 本 多 施 行 1年l 由 于 没 有 进 一 步 的 循 证 医 学 依 据 ， 部 分 专 家 建 议沿 用 结 肠 癌 的 经 验 以 6月 为 合 适 ? 最 长 不 超 过 12月 ？ 2021-6-6 37 术后放化疗 术后放化疗目的：减少局部复发 D0或D1切除术后患者，放化疗有助于改善生存期。 D2 根治术后局部复发并非是主要的远期生存影响因素，术后放化疗是否会改善D2 根治术后患者的远期生存有待探讨。 2021-6-6 38 晚 期 胃 癌 的 姑 息 化 疗 2021-6-6 39 晚 期 胃

21、癌 的 姑 息 化 疗l 治 疗 的 目 的 ： 缓 解 症 状 ， 改 善 QOL（ 生 命 质 量 评 价 ） ， 延长 OS（ 总 生 存 期 ）l 适 应 证 ： 可 能 从 全 身 化 疗 中 受 益 者l 基 本 条 件 ： KPS评 分 60 预 期 寿 命 2个 月 重 要 脏 器 功 能 、 血 液 生 化 学 检 查 基 本 正 常l 禁 忌 证 ： 伴 有 任 何 不 可 控 制 的 内 科 疾 病 或 严 重 感 染 需 要 治 疗 者 ； 伴 有 完 全 或 不 全 肠 梗 阻 、 消 化 道 活 动 性 出 血 、 穿 孔 等 ； 生 化 、 血 液 学 检 查 存

22、 在 禁 忌 症 者 2021-6-6 40 进 展 期 胃 癌 三 联 方 案 总 生 存研 究 治 疗 方 案 n 中 位 (months) 1 year (%) pWils et al. JCO 1 9 9 1 FAM 1 0 3 7 .3 2 2 0 .0 0 4FAMTX 1 0 5 1 0 .5 4 1Vanhoefer et al. JCO 2 0 0 0 FAMTX 9 6 NR 2 8 0 .7 3 (FAMTX vs ELF) ELF 9 0 6 .7 2 5FUP 9 1 7 .2 2 7 0 .7 7 (FAMTX vs FUP)Webb et al. JCO 1 9

23、9 7 FAMTX 1 3 0 6 .1 2 2 0 .0 0 0 5Waters et al. BJC 1 9 9 9 ECF 1 2 6 8 .7 3 7Ross et al. JCO 2 0 0 2 MCF 2 8 5 8 .7 3 2 .7 0 .3 1 5ECF 2 8 9 9 .4 4 0 .2l 之 前 ， ECF是 治 疗 进 展 期 胃 癌 的 标 准 三 联 治 疗 方 案 2021-6-6 41 REAL-2: 试 验 设 计未 经 治 疗 的 , 胃 癌 -食 管癌 或 胃 癌 (n=1002) Epirubicin + cisplatin + 5-FU (ECF)Ep

24、irubicin + cisplatin + capecitabine (ECX)Epirubicin + oxaliplatin + 5-FU (EOF) Epirubicin + oxaliplatin + capecitabine (EOX)随机化 Cunningham et al. NEJM 2008 2021-6-6 42 REAL-2: 疗 效 （ Efficacy）Efficacy ECFN=2 6 3 ECXN=2 5 0 EOFN=2 4 5 EOXN=2 4 4 P: ECF vs EOXRR (%) 4 1 4 6 4 2 4 8 1 year OS (%) 3 7 .7

25、 4 0 .8 4 0 .4 4 6 .8OS (mo) 9 .9 9 .9 9 .3 1 1 .2 0 .0 2 5 Cunningham et al. ASCO 2006 LBA 4017 2021-6-6 43 REAL-2: 总 生 存 *卡 培 他 滨 非 劣 效 于 静 脉 5-FU 奥 沙 利 铂 非 劣 效 于 顺 铂Capecitabine (n=480)5-FU (n=484) 10.99.6 12Estimated probability 24 360.80.60.40.20.01.0 HR=0.86 (95% CI: 0.800.99)*Per protocol pop

26、ulation Months24 48 7212 3610.410.0 HR=0.92 (95% CI: 0.81.1)601.00.80.60.40.20.0 Oxaliplatin (n=474)Cisplatin (n=490)Estimated probabilityMonths0 0 Cunningham et al. NEJM 2008 2021-6-6 44 REAL-2: 生 存 获 益 * ECF vs EOX *ITT population 12 Months24 36 0.80.60.40.20.01.0 0 HR=0.80 (95% CI: 0.660.97)Log-r

27、ank p=0.0211.29.9Estimated probability 1 -yr生 存(9 5 % CI)EOX (n=2 4 4 ) 4 6 .8(4 0 .4 5 2 .9 )ECF (n=2 6 3 ) 3 7 .7(3 1 .8 4 3 .6 ) Cunningham et al. NEJM 2008 2021-6-6 45 REAL 2: 安 全 性 l 综 合 各 项 安 全 指 标 ， EOX相 对 最 好 Cunningham et al. ASCO 2006 LBA 4017 2021-6-6 46 REAL-2结 论l 奥 沙 利 铂 可 以 替 代 顺 铂l 卡

28、培 他 滨 可 替 代 5-FUl EOX较 ECF提 高 生 存l EOX 是 治 疗 进 展 期 胃 癌 的 新 标 准 Cunningham et al. NEJM 2008 2021-6-6 47 三 药 和 两 药 方 案 的 直 接 比 较V-325 III 期 试 验 : DCF vs FPl 首 要 目 的 : DCF 的 疾 病 进 展 时 间 （ TTP） 优 于 FP 结 果 (DCF vs FP)l TTP: 5.6 vs 3.7 months; HR=1.47; p0.001l 总 生 存 : 9.2 vs 8.6 month; HR=1.29; p=0.02但 是

29、l 级 不 良 事 件 全 部 : 69% vs 59% 中 性 粒 细 胞 减 少 : 82% vs 57% 复 杂 的 中 性 粒 细 胞 减 少 : 29% vs 12%多 西 紫 杉 醇 l + 顺 铂 + infused 5-FU (DCF)顺 铂 + infused 5-FU (FP)Van Cutsem et al. JCO 2006R未 经 治 疗 的进 展 期 胃 癌 (n=445)未 经 治 疗 的进 展 期 胃 癌未 经 治 疗 的进 展 期 胃 癌 ( ) 2021-6-6 48 多 西 紫 杉 醇 每 周 方 案 : ATTAX一 项 II期 随 机 试 验 Tebb

30、utt et al. ASCO 2007DCF (n=5 0 ) DX (n=5 6 )有 效 率 4 7 % 2 6 %中 位 PFS 5 .8 4 .6中 位 OS 1 1 .4 1 0 .5粒 细 胞 减 少 相 关 性 发 热 4 % 2 % Weekly docetaxel 30mg/m2 d1, d8 + cisplatin 60mg/m2 d1 + infused 5-FU 200mg/m2/day (DCF)Weekly docetaxel 30mg/m2 d1, d8 + capecitabine 1600mg/m2 d114 q3w (DX) DCF每 周 应 用 多 西

31、紫 杉 醇 是 一 种 可 选 择 的 低 毒 性 方 案R未 经 治 疗 的进 展 期 胃 癌 2021-6-6 49 例 数 RR mTTP mOSLV5 FU2 4 5 1 3 % 3 .2 m 6 .8 mLV5 FU2 -DDP 4 4 2 7 % 4 .9 m 9 .5 mLV5 FU2 -CPT-1 1 4 5 4 0 % 6 .7 m 1 1 .3 mBouche O et al. J Clin Oncol2004;22:431927 2021-6-6 50 晚期姑息化疗 与最佳支持治疗相比化疗可改善生存 联合化疗优于单药 三药疗效优于两药，但毒性明显增加 对于老年体弱患者可选

32、择单药希罗达或S1 肿瘤全身播散、恶液质，肿瘤出血并发贫血等并发症，这些患者无法耐受常规的联合化疗，临床上可给予个体化的单药化疗，如化疗有效，一般情况改善后可获得联合化疗的机会 疗程尚未达成共识 2021-6-6 51 胃癌常规方案的选择所有的选择:1 .5 FU/CAPE/S-12 .DDP+5 FU3 .OXA+CAPE/5 FU4 .ECF（ECX/EOX/EOF？)5 .DCF（PF/DF/ wDCF/ DC/ DX ）6 . CPT-1 1 +5 FU/CAPE/S-1 /DDP7 .分子靶点药物 2021-6-6 52 生物标志物的疗效预测 2021-6-6 53 个 体 化 化

33、疗 通 过 药 物 基 因 组 学 对 患 者 的 基 因 进 行 检 测 ，如 对 一 些 疾 病 相 关 基 因 的 单 核 苷 酸 多 态 性 (SNP) 检 测 ， 进 而 发 现 对 特 定 药 物 具 敏 感 性 或 抵 抗 性 的患 病 人 群 的 SNP 差 异 ， 指 导 临 床 开 出 适 合 每 个 个体 治 疗 的 “ 基 因 处 方 ” 。 不 仅 患 者 能 获 得 最 佳 治疗 效 果 ， 而 且 能 避 免 药 物 不 良 反 应 ， 真 正 达 到“ 用 药 个 体 化 ” 的 目 的 。 2021-6-6 54 胃癌常用药物 氟尿嘧啶类（5 -Fu、卡培他滨

34、、S-1 ） 铂类（顺铂、草酸铂） 紫杉类（紫杉醇、多西他赛） 蒽环类（阿霉素、表阿霉素） 伊立替康 靶向药物 2021-6-6 55 5 -Fu TS 胸苷酸合成酶(thymidylate synthase ,TS) DNA 合成途径中的一种限速酶。 TS 基因位于1 8 号染色体p1 1 . 3 2 ，有7 个外显子、6 个内含子，长1 6 kb 。 5 -FU 通过尿苷激酶的作用生成磷酸氟尿嘧啶脱氧核苷 ( FdUMP) ，FdUMP 抑制TS 而阻止肿瘤细胞DNA 的合成。TS 的高表达因为需要释放足够多的5 -FU 来抑制TS的活性，这就导致了对5 -FU 的耐药。 TS 蛋白和基因

35、的表达水平与5 -FU 为基础的胃癌患者化疗疗效呈负相关。 2021-6-6 56 5-Fu 二 氢 嘧 啶 脱 氢 酶 ,DPD)二 氢 嘧 啶 脱 氢 酶 (dihydropyrimidine dehydrogenase ,DPD) 1. DPD 是 一 种 内 生 嘧 啶 ， 是 5-FU 分 解 代 谢 的 限 速 酶 。2. DPD 活 性 缺 乏 可 导 致 5-FU 体 内 清 除 受 阻 ， 半 衰 期 显 著 延长 ， 分 解 减 弱 而 合 成 增 加 ， 细 胞 毒 性 也 相 应 增 强 ； 相 反 ，当 DPD 高 表 达 即 活 性 增 加 时 ， 5-FU 分 解

36、 增 加 而 合 成 减 少这 样 就 导 致 了 耐 药 。 2021-6-6 57 胃癌的应用（2 ） 铂类药物 ERCC1 （Excision Repair Cross Complement Group 1 ，核苷酸切除修复交叉互补基因1 ）是第一个被发现的人类DNA 损伤修复基因，位于1 9 号染色体长臂，其编码产物是高度保守的单链DNA核酸内切酶，参与DNA链的切割和损伤识别。 临床研究已证实ERCC1 参与铂类化疗耐药发生，其表达水平与多种癌症铂类化疗疗效和生存期呈负相关，即表达水平低的患者对铂类药物敏感，反之表达水平高的患者表现耐药。 ERCC1 基因高表达与顺铂为基础的对胃癌化

37、疗的疗效和生存率呈负相关。 2021-6-6 58 紫 杉 醇 类 药 物 - -微 管 蛋 白 III 紫 杉 醇 类 药 物 如 紫 杉 醇 (paclitaxel) 能 促 进 微 管 的 聚 合 ， 抑 制 微管 解 聚 ， 使 细 胞 的 有 丝 分 裂 停 止 ， 导 致 细 胞 凋 亡 。-微 管 蛋 白 III(-tubulin III) H4 基 因 编 码 的 亚 基-微 管 蛋 白 同 型 物 的 表 达 增 加 可 能 是 耐 药 性 产 生 的 一 个 机 制 。 水 平 的 增 高 同 细 胞 对 紫 杉 醇 类 药 物 的 耐 药 性 呈 正 相 关 ,与 胃 癌

38、化 疗 的 疗 效 和 生 存 率 呈 负 相 关 。 2021-6-6 59 伊立替康 -UGT1 A1 尿苷二磷酸葡醛酸转移酶1 A(UGT1 A)是CPT-1 1 的活性产物SN3 8 在体内代谢失活的主要代谢酶, 在CPT-1 1 治疗中，UGT1 A1 *2 8 等位基因的存在导致活性代谢产物SN-3 8 的显著增加，从而发生腹泻/中性粒细胞减少的几率显著增加。 UGT1 A1 启动子区7 /7 TA纯合子基因型患者在使用伊立替康治疗时应减量。UGT1 A1 启动子区TA重复序列进行检测以预测毒副作用的发生。 UGT1 A1 基因型的检测可能用于临床预测与CPT-1 1 相关的严重毒

39、副作用的发生。 2021-6-6 60 小结 遵循循证医学原则，方案有据可循 辅助化疗，首先考虑安全性，尤其是远期毒性需要避免 新辅助化疗，首选疗效高的方案 姑息化疗，有症状者，首先选择疗效 经济因素和患者意愿也是选择方案的考虑 分子标志物在将来可能指导个体化治疗的选择 2021-6-6 61 NCCN胃 癌 临 床 实 践 指 南 2013版 更 新 要 点 解 读今 年 3月 美 国 国 家 综 合 癌 症 网 络 (NCCN)发 布 了 2013年 第 1版 NCCN胃 癌 临 床 实 践 指 南 （ 以 下 简 称 指 南 ） ， 在 内 容 上 ， 2013版 与 2012年 第 2

40、版 相 比 ， 在 胃 癌 的 诊 断 、 化 疗 、 同 期 放 化 疗 、 手 术 等 方 面 进 行了 重 要 更 新 。（ 2021-6-6 62 一 ） 诊 断 随 着 胃 癌 研 究 深 入 ， 学 者 对 于 胃 癌 的 诊 断 以 及 早 期 胃 癌 的 治疗 越 来 越 重 视 ， 指 南 对 于 这 部 分 进 展 的 关 注 也 是 持 续 升 温 ， 近 几年 指 南 的 修 订 ， 该 部 分 的 内 容 每 一 版 均 有 大 幅 度 的 更 新 。 2013版首 先 在 诊 断 上 新 增 推 荐 内 镜 下 粘 膜 切 除 术 (EMR)对 小 病 灶 的 检

41、查评 估 。 认 为 EMR切 除 病 灶 3cm 可 以 完 全 实 施 ， 并 提 供 更 多 的 组织 标 本 以 利 于 病 理 医 生 更 好 的 评 估 ： 组 织 分 化 程 度 、 脉 管 浸 润 及浸 润 深 度 等 ， 而 进 行 更 准 确 的 T分 期 。 切 取 活 检 是 潜 在 治 疗 的 方法 。 同 时 把 内 镜 下 取 材 多 点 取 材 8-10点 降 低 至 6-8点 ， 更 贴 近 实 际临 床 实 践 。 2021-6-6 63 对 于 EMR或 者 ESD的 治 疗 方 面 效 果 评 价 进 行 了 详 细 的 阐 述 ， 指 南新 增 ： E

42、MR治 疗 应 用 于 早 期 胃 癌 ， 若 病 灶 直 径 小 于 1.5cm， 组 织 病理 学 为 高 或 中 分 化 ， 浸 润 深 度 未 超 过 粘 膜 下 层 浅 肌 层 ， 无 脉 管 浸 润 ， 治 疗 已 足 够 。 内 镜 下 粘 膜 剥 离 术 (ESD)对 胃 的 小 病 灶 整 块 切 除已 经 被 证 实 比 EMR在 早 期 胃 癌 中 更 有 效 ， 但 要 求 术 者 具 备 更 高 的技 巧 和 完 备 的 器 材 ， 可 伴 相 关 的 并 发 症 如 穿 孔 等 。 日 本 胃 癌 指 南则 推 荐 EMR用 于 直 径 3cm且 无 溃 疡 形 成

43、 的 早 期 胃 癌 。 EMR或 ESD治 疗 早 期 胃 癌 ， 病 理 证 实 为 低 分 化 、 证 实 具 有 脉 管 浸 润 、 淋 巴 结转 移 或 侵 犯 胃 壁 粘 膜 下 层 深 肌 层 ， 则 认 为 切 除 不 完 全 ， 应 该 考 虑继 续 行 胃 切 除 及 周 围 淋 巴 结 清 扫 术 。 2021-6-6 64 （ 二 ） 化 疗2013版 的 指 南 对 化 疗 推 荐 进 行 了 大 幅 度 更 新 ， 最 显 著 的 变 化 为 提出 了 两 药 方 案 因 为 其 低 毒 性 而 成 为 首 选 的 原 则 ， 同 时 对 于 一 般 情况 良 好

44、、 身 体 状 况 良 好 且 能 定 期 评 估 毒 副 反 应 的 患 者 ， 仍 保 留 了三 药 联 合 方 案 供 选 择 。 新 指 南 首 次 将 全 身 治 疗 方 案 推 荐 分 为 首 选方 案 （ Preferred regimen） 和 其 他 方 案 （ Other regimen） 。 术 前化 疗 首 选 紫 杉 醇 +卡 铂 、 顺 铂 +5-FU、 奥 沙 利 铂 +5-FU（ 1类 ） 及 顺铂 +卡 培 他 滨 、 奥 沙 利 铂 +卡 培 他 滨 （ 2A 类 ） 方 案 ； 围 手 术 期 化 疗首 选 ECF及 其 改 良 方 案 和 顺 铂 +5-

45、FU（ 1类 ） ； 转 移 性 或 者 局 部 晚期 胃 癌 则 首 选 DCF及 其 改 良 方 案 （ 1类 ） 、 ECF及 其 改 良 方 案 （ 1类 ） 、 氟 尿 嘧 啶 类 （ 5-FU或 卡 培 他 滨 ） +顺 铂 和 5-FU+伊 立 替 康 。 2021-6-6 65 此 外 ， 新 版 指 南 对 于 患 者 的 生 活 质 量 的 重 视 程 度 明 显 提 高 ， 在 晚期 胃 癌 的 二 线 推 荐 中 ， 多 西 他 赛 、 紫 杉 醇 和 伊 立 替 康 等 单 药 方 案取 代 了 之 前 的 部 分 两 药 或 者 三 药 方 案 。（ 三 ） 新 增

46、 卡 培 他 滨 联 合 顺 铂 方 案2012年 第 2版 指 南 最 大 的 更 新 是 采 纳 了 来 自 亚 洲 CLASSIC研 究 结果 ， 对 于 接 受 了 D2切 除 术 后 的 胃 癌 患 者 ， 术 后 辅 助 化 疗 XELOX（ 奥 沙 利 铂 +希 罗 达 ） 方 案 为 唯 一 推 荐 ， 从 此 在 NCCN指 南 中 第一 次 有 了 针 对 D2切 除 术 后 患 者 术 后 治 疗 的 标 准 方 案 。经 腹 近 端 胃 癌 D2式 胃 大 部 切 除 术 用 于 胃 癌 的 治 疗 。 胃 癌 分 为 早 期 、 进 展 期 。 早 期 胃 癌 是指

47、癌 灶 仅 局 限 在 黏 膜 内 或 黏 膜 下 层 ， 尚 未 侵 及 浅 肌 层 者 。 病 变 范 围 的 大 小 ， 有 无 淋 巴 结转 移 ， 均 不 能 作 为 判 断 早 晚 的 标 准 ， 惟 一 的 标 准 是 侵 犯 的 深 度 。 进 展 期 胃 癌 是 与 早 期 胃 癌 相 对 而 言 的 。 凡 癌 灶 侵 及 肌 层 以 上 ， 不 论 大 小 或 有 无 淋 巴 结 转 移 ， 均 属 进 展 期 胃 癌 。按 照 淋 巴 结 清 除 范 围 的 不 同 ， 可 将 胃 癌 手 术 方 式 分 为 根 1、 根 2和 根 3三 类 。 根 是 指 对 胃 本

48、身 癌 灶 的 彻 底 切 除 。 1、 2、 3是 指 对 淋 巴 结 清 除 的 范 围 ， 即 清 除 第 1站 、 第 2站 或 第 3站 淋巴 结 。 根 据 原 发 癌 灶 所 处 部 位 的 不 同 （ 胃 窦 部 、 胃 体 部 和 胃 底 部 ） ， 应 清 除 相 应 的 第 1站、 第 2站 或 第 3站 淋 巴 结 所 包 括 的 范 围 亦 有 不 同 2021-6-6 66 2013年 的 指 南 ， 再 次 采 纳 了 来 自 亚 洲 -韩 国 的 一 项 最 新 研 究 ARTIST的 研 究 结 果 （ Lee J et al. J Clin Oncol 20

49、12,30（ 3） ： 268） ， 这 也 是 2013版 指 南 最 重 要 的 更 新 ， XP方 案 因 其 可 靠 的 临 床 疗效 和 良 好 的 耐 受 性 被 NCCN接 纳 ， 新 增 了 卡 培 他 滨 联 合 顺 铂 方 案推 荐 用 于 接 受 D2术 后 的 辅 助 化 疗 。 2021-6-6 67 ARTIST研 究 共 入 组 了 458例 接 受 过 D2手 术 患 者 ， 分 期 为 IB-IV(M0)期 ， 随 机 分 为 XP组 （ 228例 ） 和 XP/XRT/XP组 。 术 后 治 疗方 案 为 ： XP组 顺 铂 (60 mg/m2,d1) +卡

50、 培 他 滨 (2000 mg/m2,d1-d14)， 每 3周 为 1周 期 共 6周 期 ； XP/XRT/XP组 ： 先 行 2周 期 XP方 案化 疗 ， 随 后 予 以 卡 培 他 滨 (1650 mg/m2/ d)+放 疗 (45Gy)共 5周 ， 之后 在 2周 期 XP方 案 化 疗 。 XP组 75.4%、 XP/XRT/XP组 81.7%患 者完 成 了 治 疗 计 划 。 中 位 随 访 53.2月 ， 共 有 172例 患 者 出 现 了 复 发 和转 移 ， 其 中 XP组 和 XP/XRT/XP分 别 有 72例 和 55例 ， 而 两 组 的 3年DFS(78.2

51、% vs 74.2%)无 显 著 性 差 异 。 分 层 分 析 发 现 ， 对 于 有 淋 巴结 转 移 的 396例 患 者 ， XP/XRT/XP方 案 较 于 XP组 可 显 著 改 善 患 者的 DFS(77.5% vs 72.3%, p=0.0365)。 在 安 全 性 方 面 ， 除 了 两 组 的3/4级 粒 细 胞 减 少 有 差 异 外 ， 其 余 数 据 相 当 。 ARTIST研 究 虽 未 证实 术 后 放 疗 对 于 D2术 后 患 者 有 生 存 获 益 ， 但 是 鉴 于 XP良 好 的 有 效性 和 安 全 性 ， 推 荐 用 于 D2术 后 患 者 辅 助

52、化 疗 。 2021-6-6 68 （ 四 ） 手 术2012年 第 2版 对 于 D1， D2进 行 了 详 细 定 义 ， 并 对 D2术 式 进 行 了 推荐 。 然 而 ， 在 2013版 的 最 新 指 南 中 ， 对 于 D1， D2的 定 义 进 一 步 明确 。 然 而 ， 不 知 出 于 什 么 原 因 ， 在 讨 论 部 分 删 除 了 对 D2术 式 的 推荐 。 胃 手 术 切 缘 从 之 前 的 距 肿 瘤 5cm改 为 4cm。 总 体 而 言 ， 新 指南 对 于 手 术 治 疗 仍 不 够 重 视 ， 对 于 几 项 重 要 的 关 于 手 术 方 式 的 临床

53、 实 验 未 纳 入 指 南 ， 如 KLASS研 究 、 JCOG-9502研 究 等 ， 甚 至 部分 胃 癌 淋 巴 结 分 站 信 息 多 年 未 更 新 ， 仍 停 留 在 日 本 2010年 发 布 的14版 胃 癌 规 约 之 前 的 信 息 。 2021-6-6 69 小 结2013版 指 南 最 大 的 进 展 便 是 基 于 ARTIST研 究 结 果 对 于 进 行 了 卡培 他 滨 联 合 顺 铂 方 案 进 行 了 推 荐 用 于 D2术 后 辅 助 化 疗 ， 从 而 建 立了 卡 培 他 滨 联 合 铂 类 用 于 D2术 后 辅 助 化 疗 的 标 准 方 案 。 但 是 ，2013版 指 南 仍 有 一 些 不 足 ， 尤 其 对 于 手 术 方 面 关 注 不 够 。 期 待 胃癌 研 究 领 域 取 得 更 多 的 进 展 ， 完 善 NCCN指 南 ， 同 时 为 临 床 实 践规 范 化 治 疗 提 供 有 力 证 据 。NCCN Nlinical Practice Guidel 2021-6-6 70