如何评价临床实验文献的优劣.ppt

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1、临床研究文献质量的严格评价 2主 要 内 容n 概 述n 随 机 对 照 研 究 文 献 的 严 格 评 价n 其 他 类 型 研 究 文 献 的 严 格 评 价 3一 、 概 述n 来 源 复 杂n 质 量 良 莠 不 齐n 应 用 时 需 要 结 合 患 者 的 具 体情 况1、 临 床 研 究 文 献 评 价 的 重 要 性 4n 内 部 真 实 性n 外 部 真 实 性 （ 即 适 用 性 ）n 重 要 性2、 文 献 评 价 的 内 容 5 真 实 性 或 效 度 （ validity） 是 指 研 究 收集 的 数 据 、 分 析 结 果 和 所 得 结 论 与 客 观实 际 的

2、符 合 程 度 。 真 实 性 包 括 内 部 真 实性 和 外 部 真 实 性 两 个 方 面 。真 实 性 （ validity） 6 定 义 研 究 结 果 与 实 际 研 究 对 象 真 实 情 况 的 符 合 程 度 ， 回 答 一个 研 究 本 身 是 否 真 实 或 有 效 。 能 正 确 反 映 研 究 人 群 真 实 状 况的 研 究 结 果 ， 称 之 为 具 有 内 部 真 实 性 。 影 响 因 素 研 究 环 境 条 件 ； 研 究 对 象 范 围 （ 类 型 的 多 少 ） 等 因 素 。 改 善 措 施 限 制 研 究 对 象 类 型 ； 限 定 研 究 的 环

3、境 条 件 ； 限 定 干 预 措 施 。 ） 内 部 真 实 性 （ internal validity） 7v 定 义 研 究 结 果 与 推 论 对 象 真 实 情 况 的 符 合 程 度 ， 又 称 普 遍性 ， 回 答 一 个 研 究 能 否 推 广 应 用 到 研 究 对 象 以 外 的 人 群 。 有 内 部 真 实 性 的 结 果 推 广 到 靶 人 群 以 外 的 其 他 人 群 仍 然有 效 ， 称 之 为 具 有 外 部 真 实 性 。v 影 响 因 素 研 究 人 群 与 其 他 人 群 的 特 征 差 异 、 研 究 对 象 类 型 等 因素 的 影 响 。v 改 善

4、 措 施 增 加 研 究 对 象 的 异 质 性 ） 外 部 真 实 性 （ external validity） 8n 没 有 内 部 真 实 性 的 结 果 必 定 没 有 外 部 真 实 性 ， 具 有 内 部 真实 性 的 结 果 也 未 必 都 有 外 部 真 实 性 。n 增 加 研 究 对 象 的 同 质 性 （ 如 限 制 类 型 如 年 龄 、 职 业 、 体 质特 征 或 疾 病 分 型 等 ） ， 可 改 善 内 部 真 实 性 。n 增 加 研 究 对 象 的 异 质 性 ， 可 改 善 外 部 真 实 性 。n 在 研 究 中 经 常 将 只 有 内 部 真 实 性

5、而 无 外 部 真 实 性 的 结 果 任意 推 广 应 用 至 靶 人 群 以 外 的 其 他 人 群 ， 导 致 张 冠 李 戴 、 南辕 北 辙 、 贻 误 时 机 。n 在 实 际 研 究 中 需 综 合 考 虑 研 究 对 象 的 同 质 性 和 异 质 性 问 题 。 ） 内 部 真 实 性 与 外 部 真 实 性 的 联 系 9抽 样 机 遇 内 部 真 实 性 和外 部 真 实 性 病 人 总 体 （ 包 括 其 他设 施 中 的 病 人 ） 10实 例 ： 美 国 退 伍 军 人 高 血 压 治 疗 临 床 试 验n 研 究 对 象 是 143例 30 73岁 退 役 军 人

6、 ， 平 均 舒 张 压115 129mmHg， 均 无 高 血 压 并 发 症 。 研 究 设 计 严谨 ， 采 用 随 机 分 组 、 双 盲 观 察 ， 研 究 对 象 始 终 配 合 很好 ， 统 计 学 处 理 正 确 。 研 究 结 果 发 现 采 用 双 氢 克 尿 噻与 利 血 平 联 合 用 药 能 明 显 降 低 心 、 脑 、 肾 等 并 发 症 。n 该 研 究 全 过 程 采 取 措 施 防 止 了 偏 倚 发 生 ， 因 而 公 认 其结 论 内 部 真 实 性 较 高 。 但 是 ， 该 结 论 对 于 女 性 或 非 退役 军 人 是 否 有 效 ？ 对 于 舒

7、 张 压 不 在 115 129mmHg范 围 内 或 已 有 高 血 压 并 发 症 的 病 人 是 否 也 有 效 呢 ？ 该研 究 是 无 法 解 决 这 些 问 题 的 。 11（ 1） 内 部 真 实 性 评 价n 研 究 结 果 是 来 自 何 种 设 计 方 案n 有 无 对 照 以 及 设 置 是 否 恰 当n 对 象 选 择 是 否 合 理 （ 诊 断 、 纳 入 与 排 除 ）n 组 间 基 线 状 况 是 否 均 衡 可 比 、 有 无 相 关 偏 倚 因素 存 在 以 及 是 否 采 取 了 相 应 的 防 止 或 处 理 的 措施 、 依 从 性 如 何 ？n 对 相

8、 应 的 试 验 观 测 指 标 及 资 料 所 采 用 的 整 理 、统 计 分 析 方 法 是 否 恰 当 12（ 2） 外 部 真 实 性 （ 适 用 性 ） 评 价n 外 部 真 实 性 、 适 用 性 、 外 推 性n 指 研 究 结 果 或 结 论 在 不 同 人 群 、 不 同 地点 和 针 对 具 体 病 例 的 推 广 应 用 价 值 。n 如 ： 大 型 临 床 试 验 证 明 使 用 -受 体 阻 滞 剂对 心 力 衰 竭 有 益 ， 而 对 一 名 伴 有 糖 尿 病 的 患者 是 否 有 应 适 ？ 13（ 2） 重 要 性 评 价n 指 研 究 结 果 本 身 是

9、否 具 有 临 床 价 值n 包 括 临 床 重 要 性 与 统 计 学 意 义 相 方 面 ，两 者 应 相 互 结 合 ， 缺 一 不 可 。n 常 需 要 借 助 于 一 些 定 性 或 定 量 指 标 来 进行 n 如 ： 相 对 危 险 度 降 低 率 RRR， 绝 对 危 险 度除 低 率 ARR、 防 止 一 例 某 种 事 件 发 生 需 要 治疗 的 病 例 数 NNT， 等 。 143、 文 献 评 价 的 基 本 步 骤n 明 确 评 价 目 的n 明 确 文 献 的 研 究 类 型n 确 定 评 价 内 容 与 顺 序n 选 择 评 价 方 法 及 评 价 工 具 15

10、4、 文 献 评 价 过 程n 明 确 评 价 目 的n 评 价 目 的 不 同 ， 决 定 了 评 价 内 容 和 重 点 各 有侧 重n 疗 效 、 病 因 、 预 后 、 诊 断 、 卫 生 经 济 学 评 价n 评 价 结 果 受 评 价 者 自 身 能 力 与 水 平 的 限 制 ，需 要 学 习 和 掌 握 临 床 流 行 病 学 原 则 与 方 法 ，以 确 保 评 价 结 果 的 真 实 性 和 结 论 的 可 靠 性 。 164、 文 献 评 价 过 程n 明 确 文 献 的 研 究 类 型n 原 始 文 献 ： 随 机 对 照 研 究 、 队 列 研 究 、 病 例对 照

11、研 究 、 现 况 研 究 等n 二 次 文 献 ： 系 统 综 述 等 174、 文 献 评 价 过 程n 确 定 评 价 内 容 与 顺 序n 按 内 部 真 实 性 、 重 要 性 与 适 用 性 的 顺 序 对 文献 展 开 评 价 184、 文 献 评 价 过 程n 选 择 文 献 质 量 评 价 工 具n 清 单 类 (checklist)n 尺 度 类 (scale) 19二 、 随 机 对 照 试 验 文 献 评 价n 随 机 对 照 试 验 是 评 价 干 预 措 施 是 否 有 效 、 是 否利 大 于 弊 的 “ 金 标 准 ” 。n 随 机 对 照 试 验 的 价 值

12、因 其 设 计 特 点 所 决 定 。n 随 机 对 照 试 验 的 诞 生 是 改 变 我 们 建 立 诊 断 、 预后 和 治 疗 的 临 床 工 作 的 基 础 。 (Sackett).（ 一 ） 基 本 概 念 202、 随 机 对 照 试 验 优 势n 按 随 机 化 原 则 分 配 受 试 对 象 至 不 同 的 组别 ， 能 控 制 已 知 或 未 知 的 混 杂 因 素 ， 使结 果 可 比 。n 为 前 瞻 性 临 床 试 验 ， 能 确 定 受 试 对 象 的标 准 ， 主 动 控 制 试 验 措 施 及 确 定 效 应 的标 准 ， 易 于 控 制 偏 倚 ， 使 试 验

13、 可 重 复 。n 随 机 对 照 试 验 与 盲 法 结 合 ， 结 果 更 具 说服 力 . （ 二 ） 随 机 对 照 研 究 评 价 要 点1、 内 部 真 实 性 评 价2、 重 要 性 评 价3、 适 用 性 （ 实 用 性 ） 评 价 221、 研 究 结 果 是 否 是 真 实 的 ？1.是 否 采 用 了 真 实 的 随 机 法 ？ 是 否 采 取 随 机 隐 匿2.是 否 随 访 了 纳 入 研 究 的 所 有 患 者 ？ 是 否 报 告 了 失访 情 况 ？3.是 否 随 机 分 配 入 组 的 所 有 患 者 都 进 行 了 分 析 ？4.对 照 设 置 是 否 合 理

14、 ？ 是 否 采 用 了 盲 法 ？5.是 否 保 证 了 组 间 基 线 状 态 的 可 比 性6.是 否 注 意 了 辅 助 治 疗 的 影 响7.选 择 的 统 计 分 析 方 法 是 否 合 适 ？ 23随 机 化 与 随 机 隐 匿n 随 机 化 是 指 研 究 总 体 中 每 一 个 观 察 单 位均 有 同 等 的 机 会 被 选 入 试 验 组 或 对 照 组 。n 随 机 化 方 法 ： 随 机 数 字 表 、 计 算 机 软 件n 随 机 隐 匿 ： 将 随 机 化 分 配 序 列 隐 藏 起 来 ，以 防 止 分 配 结 局 被 负 责 纳 入 研 究 对 象 者预 先

15、知 晓 。 24为 什 么 要 进 行 随 机 分 配 隐 匿n 随 机 分 配 序 列 产 生 后 ， 受 试 对 象 的 入 组 情 况 就 已经 确 定 。 如 果 受 试 对 象 的 选 择 者 知 道 随 机 分 配 序列 ， 在 病 例 选 择 过 程 中 就 预 先 知 道 下 一 个 合 格 对象 的 入 组 情 况 。n 有 时 ， 研 究 人 员 为 了 让 具 有 某 种 特 征 的 受 试 对 象接 受 某 种 干 预 措 施 以 获 得 有 益 于 该 干 预 措 施 的 结果 ， 就 有 可 能 改 变 随 机 分 配 序 列 ， 不 按 照 事 先 产生 的 分

16、配 序 列 分 配 对 象 ， 而 导 致 选 择 性 偏 倚 。 25隐 匿 随 机 分 配 方 案 的 方 法n 研 究 表 明 ： 与 分 配 方 案 隐 藏 完 善 的 试 验 相 比 ，未 隐 藏 分 配 方 案 或 方 案 分 配 隐 藏 不 完 善 的 试 验 ，常 常 夸 大 治 疗 效 果 30-41%。n 中 心 电 话 随 机 (central telephone randomization)n 药 房 控 制 随 机 分 配 （ pharmacy control of allocation)n 编 号 或 编 码 的 容 器 (numbered or coded con

17、tainer)n 按 顺 序 编 码 、 密 封 、 不 透 光 的 信 封 （ serially numbered, opaque, sealed envelopes)常 用 随 机 方 案 隐 藏 的 方 法 26随 访 与 失 访n 治 疗 期 与 随 访 期 的 区 别n 随 访 与 失 访 、 退 出 、 终 止 、 剔 除n 失 访 ： 受 试 者 找 不 到n 退 出 ： 受 试 者 主 动 退 出 试 验 ， 常 由 于 副 作 用n 终 止 ： 研 究 者 终 止 受 试 者 的 试 验 ， 常 由 于 副 作 用 或受 试 者 违 背 方 案n 剔 除 ： 研 究 结 束

18、进 行 资 料 整 理 时 ， 发 现 不 合 格 者 ，将 其 剔 除 不 进 行 分 析 。 27不 完 全 结 局 数 据n 包 含 失 访 、 中 止 、 退 出 与 剔 除 的 数 据 均 称 为 不完 全 结 局 数 据 (incomplete outcome data)n 参 与 了 随 机 分 组 的 患 者 是 否 全 部 进 行 了 分 析n 报 告 与 处 理n 假 定 治 疗 组 所 有 失 访 者 为 阴 性 结 果 或 发 生 了 不 良 事件 ， 而 对 照 组 的 所 有 失 访 者 为 阳 性 结 果 或 没 有 不 良事 件 ， 进 行 统 计 处 理 。

19、28不 完 全 结 局 数 据n 参 与 了 随 机 分 组 的 患 者 是 否 全 部 进 行 了分 析n 意 向 性 分 析 （ intention-to-treat, ITT） ： 根 据 研 究 对 象 最 初 分 组 的 情 况 进行 分 析 ， 不 考 虑 分 组 后 发 生 的 情 况 。n 符 合 方 案 分 析 （ per protocol analysis, PPA） 29 结 论 是 否 包 括 纳 入 研 究 的 全 部 研 究 对象内 、 外 科 治 疗 双 侧 颈 动 脉 狭 窄 的 随 机 对 照 试 验 暂 时 性 脑 缺 血 发 作 、 卒 中 或 死 亡组

20、别 是 否 病 人 数外 科 手 术 组 43 36 79 (54.4%)内 科 药 物 组 53 19 72 (73.6%) 2 =5.98 P=0.02 151外 科 手 术 的 RRR=26% 30 结 论 是 否 包 括 纳 入 研 究 的 全 部 研 究 对象 内 、 外 科 治 疗 双 侧 颈 动 脉 狭 窄 的 随 机 对 照 试 验 暂 时 性 脑 缺 血 发 作 、 卒 中 或 死 亡组 别 是 否 病 人 数外 科 手 术 组 43+15 36 94 (61.7%)内 科 药 物 组 53+1 19 73 (74.0%) 2 =2.80 P=0.09 167外 科 手 术

21、的 RRR=16.7% 31 研 究 对 象 流 程 图 32盲 法n 盲 法 的 重 要 性n 盲 法 的 设 置n 设 置 盲 法 的 目 的 33随 机 分 配 方 案 隐 匿 与 盲 法 比 较n 两 者 的 作 用 目 的 、 实 施 阶 段 与 可 行 性 不 一 样n 前 者 目 的 是 为 了 避 免 选 择 性 偏 倚 ， 作 用 在 受 试者 分 配 入 组 之 前 ， 在 任 何 随 机 对 照 试 验 中 都 可实 施 。n 后 者 的 目 的 是 为 了 避 免 受 试 对 象 和 研 究 人 员 的主 观 偏 倚 ， 作 用 在 受 试 对 象 分 配 入 组 并

22、接 受 相应 干 预 措 施 后 ， 并 不 是 任 何 随 机 对 照 试 验 都 可全 部 实 施 。 34基 础 治 疗 与 基 线 情 况n 除 考 核 的 干 预 措 施 外 ， 其 他 治 疗 是 否 相同n 两 组 间 治 疗 前 基 本 情 况 是 否 具 有 可 比 性n 当 样 本 含 量 小 于 200例 时 ， 即 使 执 行 了严 格 的 随 机 化 程 序 ， 也 有 可 能 导 致 一 些基 线 情 况 不 可 比 。 35统 计 方 法 是 否 合 理n 多 数 临 床 研 究 存 在 的 问 题n 统 计 方 法 的 合 理 选 择 与 研 究 设 计 、 分

23、 析 目 的 以 及 分析 的 指 标 属 性 与 分 布 类 型 有 关 。n 亚 组 分 析 风 险n 基 于 全 部 受 试 人 员 得 到 的 结 论 可 靠 性 远 大 于 只 基 于 部 分人 群 分 析 的 结 论 可 靠 性 。n 探 索 性 亚 组 分 析 （ 事 后 ） 不 可 避 免 地 带 来 偏 性n 但 确 证 性 亚 组 分 析 （ 事 先 设 计 ） 结 果 同 样 可 靠 。 36无 对 照 试 验 不 能 肯 定 干 预 措 施 的 真 正 疗 效n 疾 病 自 愈 倾 向n 安 慰 剂 效 应 X线 照 射 脑 垂 体 治 疗 高 血 压 ， X线 组 1

24、7(25) 假 动 作 组 14(18)n 霍 桑 效 应 ： 指 人 们 因 为 成 了 研 究 中 特 别 感 兴 趣和 观 察 的 目 标 而 改 变 他 们 的 心 理 和 行 为 的 一 种倾 向 。 受 试 者 只 对 特 别 注 意 产 生 兴 趣 而 不 是 疗法 本 身 。合 理 设 置 对 照 37自 然 转 归安 慰 剂 +霍 桑 效 应传 统 疗 法新 疗 法试 验 性 治 疗 真 实 效 应 示 意 图 38 两 种 “ 有 效 ” 药 物 和 一 种 安 慰 剂 与 不 给 药对 慢 性 瘙 痒 控 制 的 比 较n 药 物 瘙 痒 计 分 缓 解 率 %n Per

25、iactin 27.6 44n Temaril 34.6 30n 安 慰 剂 30.4 39n 不 给 药 49.6 19 39不 合 理 的 对 照n 历 史 对 照n 自 身 前 后 对 照n 同 期 非 随 机 对 照 (按 病 人 的 意 愿 ， 两 组 分属 两 个 医 院 等 ) 40非 随 机 对 照 试 验 结 果 可 信 的 条 件n 某 种 疾 病 不 容 易 误 诊n 其 他 因 素 不 易 影 响 疾 病 的 进 程n 终 点 指 标 的 判 断 明 确 (伤 残 、 死 亡 )n 既 往 治 疗 无 能 为 力n 如 果 一 种 新 疗 法 明 显 改 变 了 疾 病

26、 的 进 程 ，而 且 在 不 同 地 区 、 人 群 及 医 生 取 得 了 相似 的 结 果 。 这 种 结 论 也 是 可 信 的 。 412、 重 要 性 评 价n 治 疗 效 果 的 大 小 是 多 少 ？n 治 疗 效 果 的 精 确 度 如 何 ？n 该 结 果 是 否 有 临 床 意 义 ？ 42治 疗 的 统 计 学 效 果n 可 信 区 间 是 按 一 定 的 概 率 估 计 总 体 参 数所 在 的 范 围 。 常 用 95%的 概 率 进 行 估 计n 可 信 区 间 越 宽 ， 说 明 被 估 计 的 总 体 参 数可 能 的 取 值 范 围 越 宽 ； 而 越 窄

27、则 说 明 总体 参 数 可 能 的 取 值 范 围 越 窄 。n 可 信 区 间 越 宽 ， 研 究 结 果 的 精 确 度 越 差 ；反 之 则 越 好 。 43是 否 同 时 考 虑 临 床 意 义 和 统 计 学 意 义n 关 心 试 验 措 施 与 对 照 措 施 差 异 有 否 统 计学 意 义 ， 更 要 关 心 这 种 差 异 是 否 有 临 床意 义 。n 常 用 的 效 应 指 标 有 ： 绝 对 危 险 降 低 率 (ARR)=Pc-Pe 相 对 危 险 降 低 率 (RRR)=(Pc-Pe)/ Pc 需 治 疗 人 数 (NNT)=1 / ARR 44某 项 降 血 脂

28、 试 验 的 疗 效 分 析组 别 心 梗 发生 率 RRR ARR NNT试 验 组 0.08 0. 5 0.08 13对 照 组 0.16 45n 统 计 学 意 义 只 是 告 诉 我 们 这 种 差 异 极 可能 是 真 实 的 ， 而 不 能 指 出 这 种 差 异 是 否有 临 床 意 义 P0.05？n 差 异 确 有 临 床 意 义 而 没 有 统 计 学 意 义 ，提 示 样 本 量 不 足 ， 效 能 过 低 。n 结 果 有 统 计 学 意 义 而 没 有 临 床 意 义 ， 说明 其 应 用 性 差 。 46 3、 研 究 结 果 的 适 用 性 （ 外 部 真 实性

29、）n 研 究 中 的 患 者 与 临 床 实 际 中 的 患 者 有 何差 别n 研 究 中 的 治 疗 措 施 是 否 现 实 可 行n 是 否 报 告 全 部 临 床 结 果 47 研 究 中 的 患 者 与 临 床 实 际 中 的 患者 有 何 差 别n 研 究 中 的 患 者 情 况 是 否 详 细 ？n 纳 入 对 象 有 明 确 的 诊 断 标 准 、 纳 入 标 准 、 排除 标 准 。n 对 病 人 的 年 龄 、 性 别 、 民 族 、 临 床 表 现 ， 病情 、 病 程 、 病 型 进 行 描 述 n 中 医 辨 证 分 型 的 标 准 。n 研 究 中 的 患 者 与

30、临 床 实 际 中 的 患 者 有 何差 别 ？ 48该 项 措 施 是 否 切 实 可 行n 切 实 可 行 的 干 预 措 施 的 特 征n 详 细 描 述 研 究 的 有 关 内 容 ， 别 人 能 重 复 。n 能 改 善 该 病 的 临 床 过 程 。n 考 虑 到 卫 生 经 济 学 价 值 。n 治 疗 措 施 适 合 临 床 实 际 并 能 为 医 生 掌 握 ， 病人 能 理 解 ， 经 济 上 能 承 担 ， 行 动 上 能 遵 从 。n 是 否 报 告 不 良 反 应 。 49是 否 报 告 了 全 部 临 床 结 果1. 是 一 种 科 学 态 度 ， 更 是 医 疗

31、道 德 问 题 如 氯 贝 丁 酯 防 治 冠 心 病 随 机 对 照 试 验 安 慰 剂 氯 贝 丁 酯 血 清 胆 固 醇 变 化 +1 -9 非 致 命 心 梗 发 病 率 7.2 5.8 致 命 心 梗 发 病 率 8.9 7.4 病 死 率 (%0) 5.2 6.2 如 果 研 究 者不 报 告 病 死率 的 结 果 ，将 会 产 生 何种 后 果 ？ 50是 否 报 告 了 全 部 临 床 结 果 2. 有 否 采 用 次 要 的 结 局 指 标 代 替 主 要 结 局 指标 。 疾 病 影 响 健 康 的 结 局 ： 病 理 改 变 各 种 症 状 、 体 征 、 不 适 日 常

32、 生 活 能 力 减 退 社 会 活 动 功 能 障 碍 死 亡 51结 局 指 标n 主 要 结 局 指 标 ： 指 那 些 对 病 人 影 响 最 大 ，病 人 最 关 心 ， 最 希 望 避 免 的 临 床 事 件 。n 次 要 结 局 指 标 ： 指 单 纯 的 生 物 学 指 标 ， 包括 体 征 和 实 验 室 检 测 。 次 要 指 标 只 有 被 证实 能 反 映 主 要 结 局 的 变 化 ， 与 主 要 结 局 有相 关 性 ， 并 确 定 由 治 疗 所 带 来 的 结 果 时 ，选 择 为 疗 效 判 定 指 标 才 有 意 义 。 52主 要 结 局 指 标 与 次

33、要 结 局 指 标 的 比 较n 是 真 正 的 疾 病 结 局 ，易 于 反 映 真 正 的 干 预效 果 n 能 反 映 干 预 的 真 正 效果 ， 偏 倚 较 少 n 不 是 真 正 的 临 床 结 局 ，恰 当 的 次 要 结 局 指 标 也可 反 映 真 正 的 干 预 效 果并 在 一 定 条 件 下 替 代 主要 结 局 指 标 n 出 现 时 间 较 早 ， 节 省 试验 时 间 ； 较 客 观 ， 变 异小 ， 易 测 量 ； 往 往 能 大大 减 少 样 本 量 53主 要 结 局 指 标 与 次 要 结 局 指 标 的 比 较n 出 现 时 间 晚 ， 试 验 所需 时

34、 间 较 长 ， 某 些 主观 指 标 变 异 大 ， 不 稳定 ； 需 要 样 本 量 大 ；若 结 局 出 现 距 干 预 结束 时 间 较 长 ， 则 易 受其 他 非 干 预 因 素 干 扰n 验 证 疗 效 ， 推 广 应 用 n 若 不 经 过 严 格 的 效 度评 价 ， 易 产 生 偏 倚(现 时 所 用 的 替 代 指标 极 少 满 足 严 格 的 效度 评 价 条 件 ) n 探 索 治 疗 的 机 理 ， 一定 条 件 下 也 用 于 疗 效的 验 证 （ 三 ） 常 用 临 床 试 验 质 量评 价 工 具 介 绍1、 随 机 对 照 临 床 试 验 报 告 的 国际

35、规 范 (CONSORT)2、 GRADE证 据 分 级 与 推 荐3、 Cochrane偏 倚 风 险 评 估 55 1、 随 机 对 照 临 床 试 验 报 告 的 国 际 规范 (CONSORT) 20世 纪 90年 代 中 期 ， 一 个 由 国 际 知 名 的 临 床 试 验专 家 、 统 计 学 家 、 流 行 病 学 家 和 生 物 医 学 杂 志 编辑 组 成 的 小 组 开 始 起 草 并 发 表 了 一 项 方 法 学 的 研究 报 告 ， 即 如 何 提 高 随 机 对 照 试 验 报 告 的 质 量 。根 据 几 年 的 使 用 和 反 馈 意 见 ， 该 小 组 对

36、报 告 又 进行 了 修 订 ， 权 威 杂 志 于 2010年 再 次 发 表 。 最 新 的报 告 由 25个 条 目 的 清 单 和 一 张 报 告 的 流 程 图 组 成 。 http:/www.consort-statement.org 561.题 目 、 摘 要 与 前 言 57 对 象 与 方 法 （ 1） 58 对 象 与 方 法 （ 2） 59 结 果 60 讨 论 及 其 他 61 研 究 对 象 流 程 图 n 题 目 与 摘 要 (条 目 1)： 是 否 有 能 反 映 随 机 对照 试 验 的 题 目 和 摘 要 （ 1a） ， 以 及 能 体 现试 验 设 计 、

37、方 法 、 结 果 和 结 论 部 分 的 结 构式 摘 要 （ 1b） 。n 引 言 (条 目 2)： 是 否 叙 述 了 研 究 的 背 景 和 依据 (2a)并 明 确 具 体 的 目 的 和 假 设 (2b)。题 目 、 摘 要 与 研 究 背 景 （ 条 目 1-2）CONSORT声 明 解 读 63n 试 验 设 计 （ 条 目 3 ） ： 是 否 描 述 了 试 验 设 计 方 法 ，以 及 受 试 者 入 组 的 比 例 （ 3a)； 试 验 后 是 否 对 试 验 设计 进 行 了 重 要 改 变 ， 如 有 ， 是 否 说 明 原 因 (3b)。n 受 试 者 (条 目 4

38、） ： 方 法 部 分 中 ， 是 否 描 述 了 研 究 对象 需 有 纳 入 、 排 除 标 准 (4a)， 以 及 研 究 进 行 的 场 所和 资 料 来 源 (4b)。n 干 预 措 施 (条 目 5)： 是 否 详 细 描 述 各 组 的 干 预 措 施 以及 治 疗 方 案 如 应 用 途 径 及 时 间 ， 以 便 他 人 能 够 重 复 。 研 究 方 法 （ 条 目 3-12） 64n 结 局 指 标 (条 目 6)： 是 否 完 整 而 确 切 地 说 明 预 先设 定 的 主 要 和 次 要 结 局 指 标 及 其 测 定 的 方 法 和 时间 (6a)； 如 果 对

39、结 局 指 标 有 更 改 ， 是 否 说 明 原 因(6b)。 n 样 本 大 小 (条 目 7)： 是 否 说 明 如 何 计 算 样 本 含 量及 测 算 依 据 (7a)； 必 要 时 ， 解 释 中 期 分 析 和 试 验中 止 的 原 则 (7b)。 n 随 机 化 (条 目 8)： 是 否 报 告 产 生 随 机 分 配 的 序 列的 方 法 如 随 机 数 字 表 等 （ 8a） ； 是 否 报 告 随 机 分组 的 类 型 如 完 全 随 机 、 区 组 随 机 等 (8b)。 研 究 方 法 （ 条 目 3-12） 65n 随 机 分 配 方 案 隐 藏 (条 目 9)：

40、是 否 报 告 了 随 机 分 配 序 列 的 机 制 ，即 隐 藏 方 法 如 中 心 随 机 化 、 药 房 控 制 的 随 机 、 密 封 的 不 透 光 的序 列 编 码 的 信 封 ； n 随 机 的 实 施 (条 目 l0)： 是 否 注 明 由 谁 来 产 生 随 机 方 案 、 谁 来 登记 病 人 、 谁 对 病 人 进 行 分 组 ；n 盲 法 (条 目 11)： 是 否 对 病 人 、 干 预 措 施 的 实 施 者 、 结 局 评 估 者 、数 年 据 分 析 者 进 行 设 盲 ， 盲 法 如 何 实 施 （ 11a） ？ 必 要 时 ， 需描 述 两 组 干 预 措

41、 施 的 相 似 之 处 即 安 慰 剂 的 情 况 （ 11b） 。n 统 计 分 析 方 法 （ 条 目 12） ： 是 否 详 细 描 写 了 各 类 指 标 的 可 能 统计 分 析 方 法 (12a)； 以 及 可 能 的 附 加 分 析 方 法 （ 11b） 。研 究 方 法 （ 条 目 3-12） 66结 果 （ 条 目 13-19）n 受 试 者 流 程 (条 目 13)： 结 果 部 分 中 ， 是 否 报 告 了 研究 对 象 进 入 试 验 的 流 向 图 ， 如 果 没 有 ， 是 否 详 细 描述 了 受 试 者 在 试 验 各 阶 段 的 走 向 及 流 失 情 况

42、 。 包 括详 细 报 告 随 机 分 配 到 各 组 的 例 数 、 接 受 已 知 分 配 干预 的 例 数 以 及 纳 入 主 要 结 局 分 析 的 例 数 (13a)； 以及 分 组 后 ， 各 组 脱 落 和 剔 除 的 例 数 ， 并 说 明 原 因(13b)。 n 受 试 者 招 蓦 (条 目 14)： 是 否 说 明 招 蓦 期 和 随 访 时 间的 长 短 ， 并 说 明 具 体 日 期 (14a)； 是 否 说 明 中 断 或停 止 试 验 的 原 因 (14b) 67结 果 （ 条 目 13-19）n 基 线 资 料 (条 目 15)： 是 否 用 表 格 列 出 各

43、组 的 人口 和 临 床 特 征 的 基 线 资 料 的 比 较 情 况 。n 纳 入 分 析 的 病 例 数 (条 目 16)： 是 否 报 告 各 组 纳入 每 种 分 析 的 受 试 者 数 目 ， 以 及 是 否 按 最 初 的分 组 分 析 即 意 向 性 治 疗 (ITT)分 析 原 则 ， 即 无论 退 出 与 失 访 多 少 ， 均 按 照 随 机 分 配 的 最 初 的全 部 受 试 者 进 行 统 计 分 析 。 68结 果 （ 条 目 13-19）n 结 局 及 其 效 应 (条 目 17)： 是 否 报 告 了 每 组 主 要 和 次 要结 局 指 标 的 效 应 估

44、计 值 及 其 精 确 性 ， 即 给 出 各 组 汇 总的 结 果 、 计 算 的 效 应 值 及 其 精 确 度 如 95 可 信 区 间(17a)； 对 于 二 分 类 指 标 ， 是 否 给 出 绝 对 效 应 值 如15/20(17b)。n 附 加 分 析 (条 目 18)： 附 加 分 析 指 通 过 亚 组 和 校 正 分 析探 讨 对 结 果 解 释 的 多 种 假 设 。 对 于 附 加 分 析 是 否 指 出哪 些 是 预 先 设 定 的 ， 哪 些 是 新 尝 试 的 分 析 。n 不 良 事 件 (条 目 19)： 是 否 报 告 每 一 组 的 所 有 重 要 的 不

45、良 事 件 或 不 良 反 应 。 69讨 论 （ 条 目 20-22）n 研 究 的 局 限 性 (条 目 20)： 在 讨 论 部 分 中 ， 是 否结 合 试 验 的 假 设 、 潜 在 的 偏 倚 或 试 验 的 局 限 性和 与 结 果 分 析 相 关 的 危 险 性 进 行 讨 论 ； n 推 广 应 用 性 (条 目 21)： 是 否 对 试 验 结 果 的 外 部真 实 性 即 推 广 应 用 性 加 以 解 释 ；n 证 据 的 综 合 (条 目 22)： 是 否 根 据 当 前 证 据 对 试验 结 果 进 行 综 合 性 解 释 。 即 本 研 究 与 相 关 其 他研

46、究 之 间 的 比 较 分 析 。 70其 他 信 息 （ 条 目 23-25）n 临 床 试 验 注 册 （ 条 目 23） ： 是 否 报 告 了临 床 试 验 注 册 号 和 注 册 机 构 。n 研 究 方 案 （ 条 目 24） ： 是 否 报 告 了 研 究方 案 的 发 表 情 况 或 可 查 阅 情 况n 研 究 资 助 情 况 （ 条 目 25） 71关 于 CONSORT声 明 的 说 明n CONSORT声 明 是 为 了 提 高 报 告 质 量 而 制 订的 ， 不 是 用 来 评 价 研 究 设 计 质 量 。 但 报 告质 量 与 设 计 质 量 有 关 联 。n

47、两 者 关 系 设 计 好 报 告 好 优 秀 ， 最 理 想 设 计 差 报 告 差 实 事 求 是 设 计 好 报 告 差 损 害 研 究 质 量 设 计 差 报 告 好 夸 大 结 果 ， 属 弄 虚 作 假 72关 于 CONSORT声 明 的 说 明n CONSORT声 明 主 要 目 的 是 透 明 报 告 试 验 结 果 。 虽 然 如此 ， CONSORT也 会 间 接 地 影 响 试 验 的 设 计 与 实 施 。n 如 果 研 究 工 作 存 在 缺 陷 ， 透 明 的 报 告 将 暴 露 这 些 缺 陷 。因 为 如 果 实 施 了 设 计 不 当 的 试 验 ， 在 透

48、 明 报 告 中 研 究 人员 将 无 法 不 披 露 其 中 的 不 足 而 通 过 论 文 发 表 的 审 核 程 序 。n 因 此 ， 这 种 日 益 变 得 现 实 的 处 境 将 为 改 进 将 来 的 试 验 设计 和 实 施 提 供 了 原 动 力 。n 所 以 ， CONSORT是 有 助 于 研 究 者 提 高 临 床 研 究 设 计 水平 。 732、 评 价 工 具 -GRADEn GRADE工 作 组 2000年 由 一 群 有 志 于 克服 当 前 卫 生 保 健 分 级 系 统 缺 陷 的 人 组 成的 非 正 式 协 作 网 发 展 而 来 。 我 们 的 目 标

49、是 建 立 一 个 普 适 、 恰 当 的 方 法 对 证 据 质量 和 推 荐 强 度 进 行 分 级 。n 是 针 对 证 据 体 而 不 是 单 个 临 床 研 究 结 果 74GRADE系 统 对 证 据 质 量 分 级n 高 质 量 ： 进 一 步 研 究 也 不 能 改 变 该 疗 效 评 估 结果 的 可 信 度n 中 等 质 量 ： 进 一 步 研 究 很 可 能 影 响 该 疗 效 评 估结 果 的 可 信 度 ， 且 可 能 改 变 该 评 估 结 果 。n 低 质 量 ： 进 一 步 研 究 极 有 可 能 影 响 该 疗 效 评 估结 果 的 可 信 度 ， 且 该 评

50、 估 结 果 很 可 能 改 变n 极 低 质 量 ： 任 何 疗 效 评 估 结 果 都 很 不 确 定 。 75影 响 证 据 质 量 级 别 的 因 素n 可 能 降 低 证 据 质 量 的 因 素n 研 究 的 局 限 性 : 方 法 学 缺 陷n 研 究 结 果 不 一 致 ： 不 同 研 究 间 结 果 的 异 质 性n 间 接 证 据 ： A与 C， B与 C存 在 ， A与 B？n 结 果 不 精 确 ： 可 信 区 间 较 宽n 报 告 有 偏 倚 ： 是 否 存 在 发 表 偏 倚n 可 能 增 加 证 据 质 量 的 因 素n 效 应 值 很 大n 可 能 的 混 杂 因

51、 素 会 降 低 疗 效n 剂 量 -效 应 关 系 76GRADE对 证 据 的 推 荐 强 度n 只 有 “ 强 推 荐 ” 和 “ 弱 推 荐 ” 两 个 级 别 ， 主 要 根 据 某 干 预措 施 的 “ 利 ” 与 “ 弊 ” 的 确 定 程 度 来 界 定 。n “ 利 ” 指 降 低 发 病 率 和 病 死 率 、 提 高 生 活 质 量 、 降 低 医 疗 负 担 和 资源 消 耗 等n “ 弊 ” 则 与 之 相 反n 强 推 荐 ： 确 定 干 预 措 施 的 利 大 于 弊 或 利 小 于 弊 ；n 支 持 使 用 的 强 推 荐n 反 对 使 用 的 强 推 荐n 弱

52、 推 荐 ： 干 预 措 施 可 能 利 大 于 弊 或 者 利 小 于 弊 ， 但 把 握 不大 n 支 持 使 用 的 弱 推 荐n 反 对 使 用 的 弱 推 荐 77决 定 证 据 推 荐 强 度 的 关 键 因 素n 利 弊 关 系 ：n 利 弊 间 的 差 别 越 大 ， 越 适 合 作 出 强 推 荐 ； 反 之 只 能 是弱 推 荐n 证 据 质 量 ：n 证 据 质 量 越 高 ， 越 适 合 作 出 强 推 荐n 价 值 观 和 意 愿 ：n 价 值 观 和 意 愿 越 大 ， 或 不 确 定 性 越 大 ， 越 适 合 弱 推 荐n 成 本n 成 本 越 高 ， 越 不

53、适 合 作 出 强 推 荐 。 78 形 成 推 荐 的 GRADE过 程 图证 据 总 体 质 量 评 价 79 http:/www.gradeworkinggroup.org 80 81 823、 Cochrane风 险 评 估 表n 由 Cochrane系 统 评 价 方 法 学 小 组 制 订n 旨 在 对 纳 入 Cochrane系 统 综 述 的 临 床 试验 性 文 献 的 方 法 学 质 量 进 行 评 估 。n 共 有 7个 条 目 (6个 方 面 ） ， 每 个 条 目 用 高风 险 、 低 风 险 和 不 清 楚 三 个 等 级 表 示 83 http:/www.cochrane-handbook.org 84 Cochrane 文 献 质 量 评 价 方 法 -偏 倚 风 验 评 估 表 （ 图 ）Selection biasPerformance bias Detection bias 85 续 表Attrition biasReporting bias Other bias 86 质 量 评 估 图 87评 估 结 果 88文 献 总 体 质 量 的 评 估 89三 、 其 他 类 型 研 究 文 献 的 评 价n 观 察 性 研 究 文 献 的 严 格 评 价n 诊 断 性 试 验 文 献 的 严 格 评 价n 系 统 综 述 的 严 格 评 价