痛风药物治疗及进展解析.ppt

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1、 药 物 治 疗1 2 临 床 思 考 相 关 治 疗123 主要内容33 参 考 文 献4 痛 风 是 长 期 嘌 呤 代 谢 紊 乱 ， 及 （ 或 ） 尿 酸 排 泄 减 少 ， 所 引起 的 一 组 特 异 性 、 代 谢 性 疾 病 。 痛 风 是 以 尿 酸 钠 晶 体 在 关 节 及 其 周 围 组 织 沉 积 为 特 征 的 关节 炎 。 高 尿 酸 血 症 被 认 为 是 发 生 痛 风 的 前 期 状 态 1， 然 而 并非 所 有 高 尿 酸 血 症 患 者 都 会 发 展 为 痛 风 。近 年 来 随 着 人 们 生 活 水 平 的 提 高 ， 痛 风 和 高 尿 酸

2、血 症 的 发病 率 呈 上 升 趋 势 ， 在 我 国 的 患 病 率 约 为 0.15 -0.67 。 张 照 伟 ， 傅 继 华 . 痛 风 的 药 物 治 疗 新 进 展 J. 安 徽 医 药 ， 2011， 15（ 4） ： 408-410. 高 尿 酸 血 症 （ HUA） :是 指 在 37 0C 时 血 清 中 尿 酸 含 量 男 性 超 过 ： 420umol/L（ 7.0mg/dl） 女 性 超 过 ： 357umol/L（ 6.0mg/dl） 这 个 浓 度 为 尿 酸 在 血 液 中 的 饱 和 浓 度 ， 超 过 此 浓 度时 尿 酸 盐 沉 积 在 组 织 中 ，

3、造 成 痛 风 组 织 学 改 变 。理 想 的 尿 酸 浓 度 为 ： 300umol/L 痛 风 的 自 然 病 程 可 分 为 急 性 发 作 期 、 间 歇 发 作 期 、 慢 性痛 风 石 病 变 期 。 5%-18.8%高 尿 酸 血 症 发 展 为 痛 风 1%痛 风 患 者 血 尿 酸 始 终 不 高 高 尿 酸 血 症 既 不 能 确 诊 也 不 能 排 除 痛 风 高 尿 酸 血 症 生 化 类 型 痛 风 临 床 疾 病 (只 有 特 征 性 关 节 炎 伴 高 尿 酸 血 症 时 ， 才 有 助 于 痛 风 的 临 床 诊 断 ) 痛 风 治 疗 的 目 的 ： 迅 速

4、 有 效 地 缓 解 和 消 除 急 性 发 作 症 状 ； 预 防 急 性 关 节 炎 复 发 ； 纠 正 高 尿 酸 血 症 ， 促 使 组 织 中 沉 积 的 尿 酸 盐 晶 体 溶 解 ，并 防 止 新 的 晶 体 形 成 ， 从 而 逆 转 和 治 愈 痛 风 ； 治 疗 其 他 伴 发 的 相 关 疾 病 。 痛 风 的 防 治 靶 点 示 意 图： 急性发作期 1、 非 甾 体 抗 炎 药 (NSAIDs) 2、 秋 水 仙 碱3、 糖 皮 质 激 素4、 IL-1 抑 制 剂 . 概 述 ： 各 种 NSAIDs均 可 有 效 缓 解 急 性 痛 风 症 状 ， 治 疗 急 性

5、 痛风 的 首 选 药 物 ， 可 以 有 效 缓 解 90%患 者 的 疼 痛 ， 5 7 d 后症 状 缓 解 。 作 用 机 制 ： 这 类 药 物 主 要 通 过 抑 制 环 氧 化 酶 的 活 性 而 发挥 抗 炎 作 用 。 研 究 显 示 ， NSAIDs 药 物 之 间 的 疗 效 无 显 著 性 差 异 1。此 类 药 物 间 不 能 联 合 使 用 ； 且 应 注 意 用 药 个 体 化 ； 初 始 时必 须 给 予 足 量 NSAIDs 并 且 随 着 症 状 的 消 退 逐 渐 减 小 剂 量。 研 究 表 明 ， 口 服 依 他 昔 布 120 mg qd 治 疗 急

6、 性 痛 风 ， 其疗 效 与 口 服 吲 哚 美 辛 50 mg tid 的 疗 效 相 当 。 Cronstein BN， Terkeltaub R. The inflammatory process of goutand itstreatmentJ Arthritis Res Ther，2 0 0 6 ， 8 （ 3 ） ： 5 1 -5 3 . 非 选 择 性 NSAIDs： 吲 哚 美 辛 、 布 洛 芬 、 双 氯芬 酸 等 常 用 。吲 哚 美 辛 ： 对 关 节 的 肿 痛 有 良 效 。 75-150mg/d,分 3次 服 用 。 还 有 舒 林 酸 、 阿 西 美 辛 ，

7、前 者 较 适用 老 年 患 者 及 肾 功 能 有 损 害 的 患 者 。 布 洛 芬 ： 疗 效 好 ， 不 良 反 应 少 ， 是 常 用 于 治 疗 关节 肿 痛 的 药 物 。 剂 量 1.2-3.2mg/d,分 3-4次 服 用 。芬 必 得 是 其 缓 释 制 剂 ， 服 用 方 法 为 300mg,每 日 2次 。双 氯 芬 酸 ： 剂 量 75-150mg/d,分 3次 服 用 。 除 胃 肠道 不 良 反 应 外 偶 可 出 现 一 过 性 的 转 氨 酶 升 高 及 皮疹 。美 洛 昔 康 ： 既 达 到 治 疗 效 果 又 使 不 良 反 应 降 低 。剂 量 7.5-

8、15mg/d,分 1-2次 服 用 。 不 良 反 应 ： 主 要 为 胃 肠 道 症 状 ， 也 可 能 加 重 肾功 能 不 全 、 影 响 血 小 板 功 能 等 。 必 要 时 可 加 用胃 保 护 剂 ， 活 动 性 消 化 性 溃 疡 禁 用 ， 伴 肾 功 能不 全 者 慎 用 。 选 择 性 环 氧 化 酶 (COX)-2抑 制 剂 ： 作 用 机 制 ： 通 过 抑 制 了 COX、 减 少 前 列 腺 素 （ PG） 和 血栓 素 的 生 成 而 发 挥 解 热 镇 痛 抗 炎 作 用 。 Cox-2为 诱 导 酶 ， 主 要 存 在 于 炎 症 部 位 ， 对 炎 症 中

9、 的 PGs释 放 起 主 导 地 位 。 此 类 药 对 Cox-1抑 制 较 弱 ， 对 Cox-2抑制 较 强 。 代 表 药 物 ： 罗 非 昔 布 、 塞 来 昔 布 、 依 托 考 昔 、 艾 瑞 昔 布 优 点 ： 胃 肠 道 不 良 反 应 降 低 了 50%， 而 临 床 疗 效 不 亚 于 非 选 择 性NSAIDs。 患 者 对 这 类 药 物 耐 受 性 好 ， 而 且 安 全 性 高 、 预 期 疗 效 强 。缺 点 ： COX-2 抑 制 剂 可 能 引 起 严 重 的 心 血 管 不 良 反 应 ， 其 使 用范 围 也 受 到 一 定 的 限 制 。 1998

10、年 和 1999 年 ， 根 据 COX 理 论开 发 的 两 个 昔 布 类 特 异 性 COX-2 抑 制 剂 相 继 诞 生 了 。 第 一 个是 辉 瑞 公 司 的 塞 来 昔 布 （ 商 品 名 ： 西 乐 葆 ） ， 另 一 个 就 是 默沙 东 公 司 的 罗 非 昔 布 （ 商 品 名 ： 万 络 ） 。 罗 非 昔 布 ： 长 时 间 大 剂 量 应 用 罗 非 昔 布 引 起 心 肌 梗死 和 脑 卒 中 的 发 病 危 险 ， 导 致 该 药 在 2 0 0 4 年 从 全 球市 场 撤 市 。塞 来 昔 布 ： 受 “万 络 事 件 ”影 响 ， 塞 来 昔 布 200

11、5 年 销售 额 大 跌 。 随 着 疗 效 及 安 全 性 得 到 认 可 ， 塞 来 昔 布用 量 逐 步 恢 复 。 依 托 考 昔 ： 依 托 考 昔 是 一 种 镇 痛 药 物 ， 其 性 能 较 传 统 的 非 甾体 抗 炎 药 (NSAIDs)有 所 提 高 ， 是 唯 一 已 经 证 实 的 治 疗 急 性 痛 风性 关 节 炎 有 效 的 昔 布 类 药 物 。艾 瑞 昔 布 ： 艾 瑞 昔 布 是 我 国 自 主 研 发 新 一 代 非 甾 体 抗 炎 药 ，已 进 入 二 期 临 床 的 一 种 高 度 选 择 性 COX-2 抑 制 剂 。 它 主 要 抑 制COX-2

12、 ， 从 而 抑 制 炎 性 前 列 腺 素 的 产 生 ， 抑 制 炎 症 。 它 较 少 抑制 COX-1 ， 因 此 很 少 影 响 生 理 保 护 功 能 。 抗 炎 镇 痛 作 用 良 好 ，副 作 用 很 少 。 作 用 机 制 ： 本 品 可 能 是 通 过 减 低 白 细 胞 活 动 和 吞 噬 作 用 及 减少 乳 酸 形 成 从 而 减 少 尿 酸 结 晶 的 沉 积 ， 减 轻 炎 性 反 应 ， 起到 止 痛 作 用 。 主 要 用 于 急 性 痛 风 ， 对 一 般 疼 痛 、 炎 症 和 慢性 痛 风 无 效 。不 良 反 应 ： 秋 水 仙 碱 不 良 反 应 较

13、 多 ， 主 要 是 严 重 的 胃 肠 道 反应 ， 也 可 引 起 骨 髓 抑 制 、 肝 细 胞 损 害 、 过 敏 、 神 经 毒 性 等。 不 良 反 应 与 剂 量 相 关 ， 肾 功 能 不 良 者 应 减 量 使 用 。秋 水 仙 碱 秋 水 仙 碱规 格 首 剂 1h后 剂 量 12h后 剂 量中 国 1.0mg 1.0mg 0.5mg(1-2h) 症 状 缓 解 或 出 现 不 良 反 应以 6mg为 极 限以 后 改 0.5mg 3 次 /d维 持ACR 1.2mg 1.2mg 0.6mg 0.6mg 1 2 次 /d 1.0mg 1.0mg 0.5mg 0.5mg 3

14、次 /d 中 国 痛 风 药 物 治 疗 指 南 与 ACR对 照 ：注 意 ： 在 使 用 秋 水 仙 碱 治 疗 急 性 痛 风 性 关 节 炎 时 ， 应 避 免 与 别 嘌 醇 同 用 ， 因 为 在 急 性 发 作 期 ， 别 嘌 醇 促 使 尿 酸 结 晶 溶 解 会 加 重 疼 痛 症 状 ， 应 在 平 稳 期服 用 别 嘌 醇 等 药 物 控 制 尿 酸 水 平 。 重 新 审 视 （ 新 观 点 ） ： 痛 风 症 状 可 在 6-12小 时 内 减 轻 ， 24-48小 时 内 控 制 。 如在 痛 风 最 初 几 小 时 内 使 用 秋 水 仙 碱 有 效 率 约 为

15、90%， 12-24小 时 内 使 用 有 效 率 约 为 75%， 如 超 过 24小 时 效 果 就 无 法 预 测 。疗 效 /毒 性 比 较 狭 窄 ， 80%有 腹 泻 ， 还 有 肝 肾 毒 性 。静 脉 应 用 有 致 命 毒 性 ,如 骨 髓 抑 制 、 肾 衰 、 肝 坏 死 、 癫 痫 、死 亡 等 。一 般 NSAIDs足 以 控 制 症 状 。间 歇 期 不 能 纠 正 高 尿 酸 血 症 ， 不 能 阻 止 关 节 炎 隐 性 发 展 。 所 以 ， 目 前 已 主 张 不 作 为 首 选 。 分 泌 的 节 律 性 ：8-10am最 高 ， 22时 至 深 夜 1时

16、 最 低 ， 在 清 晨 前 后 各 2小 时 的时 间 内 ， 分 泌 量 约 为 全 日 量 的 一 半一 般 的 服 药 时 间 ：每 日 早 晨 8时 给 药隔 日 给 药 ： 每 隔 日 上 午 8时 给 药糖 皮 质 激 素 糖 皮 质 激 素 治 疗 急 性 痛 风 有 明 显 的 疗 效 ， 可 作 为 急 性 痛 风 的 补 充治 疗 。 通 常 用 于 不 能 耐 受 NSAIDs、 秋 水 仙 碱 或 肾 功 能 不全 者 。 口 服 泼 尼 松 20 30 mg/d， 为 避 免 停 药 后 症 状 “ 反跳 ” ， 停 药 时 可 加 用 小 剂 量 秋 水 仙 碱

17、或 NSAIDs。 ACR： 糖 皮 质 激 素 推 荐 的 剂 量 为 泼 尼 松 0.5 mg/kg， 连 续 用 药 510d 停 药 。 或 者 0.5 mg/kg 开 始 ， 用 药 25 d，710 d 内 逐 渐 减 量 ， 停 药 。 治 疗 痛 风 的 新 药 : IL-1 抑 制 剂概 述 （ 进 展 ） ：u IL-1是 一 种 多 功 能 细 胞 因 子 。 IL-1合 成 和 分 泌 的 抑 制 剂 ，主 要 从 基 因 转 录 、 表 达 及 表 达 后 加 工 过 程 抑 制 IL-1的 生 成 。其 中 较 引 人 注 目 的 抑 制 剂 有 ： 皮 质 类 固

18、 醇 干 扰 素 IL-4， IL-10， IL-13， 转 化 生 长 因 子 -P和 IL-6等 。 环 氧 合 酶 抑 制 剂u IL-1只 有 与 I型 的 受 体 结 合 才 能 进 行 信 号 转 导 ， 实 现 其 生理 功 能 。 实 验 表 明 ， 阻 断 IL-1与 受 体 结 合 的 物 质 有 望 成 为 抗炎 药 物 。 IL-1 抑 制 剂作 用 机 制 ： 尿 酸 钠 诱 导 关 节 组 织 巨 嗜 细 胞 分 泌 产 生 IL-1p， IL-1p 诱 导 其 他 巨 嗜 细 胞 释 放 TNF-（ 肿 瘤 坏 死 因 子 -a） 、 IL-6 等 炎 性 介 质

19、 产 生 炎 症 反 应 ， 因 此 IL-1 受 体 抑 制剂 适 用 于 一 些 不 能 耐 受 传 统 的 抗 痛 风 药 的 人 群 。特 点 ： 是 一 类 新 型 且 高 效 的 抗 急 性 痛 风 药 物 。 IL-1 在 急性 痛 风 发 作 的 过 程 中 起 了 重 要 作 用 ， 此 类 药 物 成 本 昂 贵 ，预 防 给 药 方 式 的 局 限 性 ， 这 类 药 物 的 研 发 可 行 性 受 到 了 质疑 。 IL-1 抑 制 剂阿 那 白 滞 素 : 由 美 国 Amgen 公 司 研 制 开 发 ， 于 2001 年 11 月 在 美 国上 市 。 属 于 非

20、 糖 基 化 的 IL-1 受 体 拮 抗 剂 。 与 天 然 的 人 IL-1 受 体 拮 抗 剂 的 结 构 相 比 阿 那 白 滞 素 的N-末 端 多 出 一 个 蛋 氨 酸 ， 可 与 IL-1 受 体 竞 争 性 结 合 ， 阻断 IL-1 信 号 传 递 ， 降 低 炎 症 反 应 的 发 生 和 疼 痛 ， 用 于 使 用 别 嘌 醇 治 疗 后 痛 风 复 发 的 患 者 。 IL-1 抑 制 剂人 抗 白 介 素 -1 单 克 隆 抗 体 :FDA批 准 了 诺 华 公 司 Ilaris（ 人 抗 白 介 素 -1单 克 隆 抗 体 ）用 于 治 疗 儿 童 与 成 人 的

21、 一 种 罕 见 的 致 命 性 的 自 体 发 炎 性 疾病 冷 吡 啉 相 关 的 周 期 性 综 合 征 (CAPS)。本 品 可 快 速 并 且 选 择 性 地 拮 抗 IL-1 受 体 ， 现 已 进 入 防 治痛 风 急 性 发 作 的 临 床 期 试 验 ， 而 且 患 者 有 更 好 的 耐 受 性。 报 道 研 究 也 表 明 人 抗 白 介 素 -1 单 克 隆 抗 体 对 痛 风 的 急性 发 作 有 良 好 的 治 疗 作 用 1。利 纳 西 普 :已 经 在 急 性 痛 风 患 者 中 进 行 研 究 。 Soa， De Meulemeester M， Shamim

22、T， etal Canakinumab（ ACZ885） vs triameinolone acetonide for treatment of acuteflares and prevention of recurrent flares in gouty arthritis patientsrefractory to or contraindicated to NSAIDs and or colchicineJ Arthritis Rheum， 2009， 60（ 6） ： 195-198 间歇期和慢性期 1、2、4、 抑 制 尿 酸 生 成 药促 尿 酸 排 泄 药碱 性 药 物3、 新

23、型 降 尿 酸 药 宗 旨 ： 长 期 有 效 地 控 制 血 尿 酸 水 平 。治 疗 目 标 ： 使 血 尿 酸 6 mg dL， 以 减 少 或 清 除 体 内 沉 积的 MSU晶 体 。 ACR:尿 酸 应 降 至 357 mol/L（ 6 mg/dL） ， 一 般 应 297.5 mol/L （ 5 mg/dL）对 所 有 痛 风 患 者 降 尿 酸 目 标 是 血 尿 酸 357 mol/L，对 于 有 痛 风 石 的 患 者 ， 应 该 降 至 297.5 mol/L 以 下 。 注 意 事 项 ： 降 尿 酸 药 物 均 应 在 急 性 发 作 平 息 至 少 2周 后 ， 从

24、 小 剂 量开 始 ， 逐 渐 加 量 。 根 据 降 尿 酸 的 目 标 水 平 在 数 月 内 调 整 至 最 小 有 效 剂 量并 长 期 甚 至 终 身 维 持 。 单 一 药 物 疗 效 不 好 、 血 尿 酸 明 显 升 高 、 痛 风 石 大 量 形成 时 可 合 用 2类 降 尿 酸 。 在 开 始 使 用 降 尿 酸 药 物 同 时 ， 服 用 低 剂 量 秋 水 仙 碱 或NSAIDs至 少 1个 月 ， 以 起 到 预 防 急 性 关 节 炎 复 发 的 作 用 。 抑 制 尿 酸 生 成 药作 用 机 制 ： 通 过 抑 制 黄 嘌 呤 氧 化 酶 (XO )， 阻 断

25、 次 黄嘌 呤 、 黄 嘌 呤 不 能 转 化 为 尿 酸 ， 其 本 身 在 人 体 内 逐 渐氧 化 ， 生 成 易 溶 于 的 异 黄 嘌 呤 经 尿 排 出 ， 从 而 降 低 血尿 酸 水 平 。用 于 原 发 性 及 继 发 性 高 尿 酸 血 症 ， 尤 其 是 尿 酸 产 生 过多 型 或 不 宜 使 用 促 尿 酸 排 泄 药 者 。目 前 我 国 这 类 药 物 只 有 别 嘌 醇 一 种 。 别 嘌 醇 用 法 ： 成 人 初 始 计 量 一 次 50mg， 一 日 1-2次 ， 每 周可 递 增 50-100mg， 至 一 日 200mg-300mg， 分 2-3次 服

26、用 ， 一 日 最 大 计 量 不 得 大 于 600mg Ccr60ml/min,别 嘌 醇 推 荐 计 量 为 50-100mg/日 Ccr15ml/min,禁 用 ACR： 别 嘌 醇 的 起 始 剂 量 不 应 超 过 100 mg/d， 中 、 重 度CKD 患 者 应 从 更 小 剂 量 （ 50 mg/d） 开 始 ， 然 后 逐 渐 增 加剂 量 ， 找 到 适 合 的 维 持 剂 量 。 维 持 剂 量 可 超 过 300 mg/d，甚 至 在 CKD 患 者 中 也 可 超 过 此 剂 量 。 对 于 服 用 剂 量 大 于300 mg/d 的 患 者 ， 应 该 注 意

27、瘙 痒 、 皮 疹 和 肝 酶 增 高 ， 可尽 早 发 现 严 重 药 疹 。注 意 ： 别 嘌 醇 的 使 用 应 该 从 小 剂 量 开 始 ， 可 以 减 少 诱 发 痛风 发 作 的 可 能 ； 别 嘌 醇 相 关 的 严 重 药 疹 与 药 物 剂 量 相 关 。别 嘌 醇 不 良 反 应 ：胃 肠 道 症 状 、 皮 疹 、 药 物 热 、 肝 酶 升 高 、 骨 髓 抑 制 等 ，应 予 监 测 。 大 约 5 患 者 不 能 耐 受 。偶 有 严 重 的 超 敏 反 应 综 合 征 ， 表 现 为 高 热 、 嗜 酸 细 胞 增高 ， 毒 性 上 皮 坏 死 及 剥 脱 性

28、皮 炎 、 进 行 性 肝 肾 功 能 衰 竭 ，甚 至 死 亡 。肾 功 能 不 全 会 增 加 不 良 反 应 风 险 。 应 根 据 肾 小 球 滤 过 率减 量 使 用 。 部 分 患 者 在 长 期 用 药 后 产 生 耐 药 性 ， 使 疗 效 降低 。别 嘌 醇 促 尿 酸 排 泄 药作 用 机 制 ： 通 过 抑 制 肾 小 管 重 吸 收 ， 增 加 尿 酸 排 泄 ， 从 而 降 低 血 尿酸 。 主 要 用 于 尿 酸 排 泄 减 少 型 ， 以 及 对 别 嘌 醇 过 敏 或 疗 效不 佳 者 。 由 于 这 类 药 物 可 使 尿 中 尿 酸 含 量 增 高 ， 一

29、般 慎 用 于 存 在尿 路 结 石 或 慢 性 尿 酸 盐 肾 病 的 患 者 。 急 性 尿 酸 性 肾 病 禁 用 。在 用 药 期 间 ， 特 别 是 开 始 用 药 数 周 内 应 碱 化 尿 液 并 保 持 尿量 。 肾 功 能 异 常 影 响 其 疗 效 。 作 用 机 制 ： 丙 磺 舒 主 要 通 过 抑 制 肾 小 管 对 尿 酸 的 再 吸 收 而 促进 尿 酸 排 泄 。剂 量 ： 从 小 剂 量 开 始 ， 初 用 剂 量 为 0. 25 g， 每 日 2次 ， 2 周内 可 增 至 0.5 g， 每 日 3次 ， 最 大 日 剂 量 2 g。注 意 事 项 ： 在

30、使 用 此 类 药 物 时 ， 不 宜 与 水 杨 酸 、 噻 嗪 类 利 尿药 、 呋 塞 米 、 利 尿 酸 等 抑 制 尿 酸 排 泄 的 药 物 同 用 。 使 用 本 类药 物 期 间 要 多 饮 水 ， 碱 化 尿 液 。不 良 反 应 ： 有 胃 肠 道 症 状 、 皮 疹 、 药 物 热 、 一 过 性 肝 酶 升 高及 粒 细 胞 减 少 。 对 磺 胺 过 敏 者 禁 用 。丙 磺 舒 苯 磺 唑 酮概 述 ： 又 名 硫 氧 唑 酮 ， 苯 磺 保 泰 松 ， 为 保 泰 松 的 衍 生 物 。强 力 抑 制 肾 小 管 对 尿 酸 的 重 吸 收 的 作 用 ， 从 而

31、 促 进 尿 酸 的排 泄 。 一 次 服 药 作 用 持 续 10小 时 。 适 用 于 慢 性 痛 风 、 痛 风性 关 节 炎 。剂 量 ： 初 始 剂 量 50 mg， 每 日 2次 ， 渐 增 至 100 mg， 每 日 3次 每 日 最 大 剂 量 600 mg。 和 苯 磺 酸 合 用 有 协 同 的 疗 效 。不 良 反 应 ： 有 胃 肠 道 症 状 、 皮 疹 、 粒 细 胞 减 少 ， 偶 见 肾 毒性 反 应 。 本 品 有 轻 度 水 钠 潴 留 作 用 ， 对 慢 性 心 功 能 不 全 者慎 用 。 作 用 机 制 ： 具 有 抑 制 肾 小 管 对 尿 酸 的

32、再 吸 收 作 用 因 而 降 低 血 中尿 酸 浓 度 。用 量 ： 强 有 力 的 排 尿 酸 药 ， 口 服 易 吸 收 ， 其 代 谢 产 物 为 有 效 型。 初 始 剂 量 25 mg d， 渐 增 至 50-100 mg， 每 日 1次 。 根 据 血尿 酸 水 平 调 节 至 维 持 剂 量 ， 并 长 期 用 药 。 本 品 可 用 于 轻 、 中 度肾 功 能 不 全 ， 但 肾 小 球 率 过 滤 20 ml min时 禁 忌 。不 良 反 应 ： 较 少 ， 包 括 胃 肠 道 症 状 (如 恶 心 、 呕 吐 、 胃 内 饱 胀感 和 腹 泻 等 现 象 )、 皮 疹

33、 、 肾 绞 痛 、 粒 细 胞 减 少 等 ， 罕 见 严 重的 肝 毒 性 作 用 。苯 溴 马 隆 ACR:指 南 对 中 国 广 泛 使 用 的 苯 溴 马 隆 未 被 推 荐 。 主 要 原 因 是美 国 曾 发 现 服 用 苯 溴 马 隆 后 导 致 肝 功 能 衰 竭 ， 因 此 该 药 被 美国 FDA禁 止 使 用 ， 目 前 美 国 市 场 已 无 供 应 。另 外 一 个 原 因 是 美 国 人 群 中 HLA-B*5801阳 性 率 明 显 低 于 一 些亚 裔 人 群 ， 在 亚 裔 人 群 中 易 发 生 的 别 嘌 醇 相 关 的 严 重 药 疹 并不 多 见 ，

34、 因 此 有 条 件 将 别 嘌 醇 作 为 首 选 药 物 。苯 溴 马 隆 简 述 ： 由 Ardea 生 物 科 学 公 司 研 制 ， 是 一 种 在 研 用 于 治 疗痛 风 的 增 加 尿 酸 排 泄 口 服 药 。作 用 机 制 ： 抑 制 肾 脏 近 端 小 管 尿 酸 转 运 子 URAT1（ 是 一个 重 要 的 肾 脏 尿 酸 盐 转 运 体 ） ， 目 前 正 处 于 临 床 II 期 研 究阶 段 。特 点 ： 不 良 反 应 少 、 使 用 安 全 等 优 点 。RDEA5 9 4 新 型 降 尿 酸 药 ： 国 外 一 些 新 型 降 尿 酸 药 物 已 用 于

35、临 床 或 正 在 进 行 后期 的 临 床 观 察 ， 预 计 不 久 将 在 我 国 使 用 。 主 要 有 奥 昔 嘌 醇 、 非 布 索 坦 、 尿 酸 酶 等 奥 昔 嘌 醇药 理 作 用 :本 药 为 黄 嘌 呤 氧 化 酶 抑 制 药 ， 是 别 嘌 醇 主 要的 活 性 代 谢 物 ， 通 过 抑 制 黄 嘌 呤 氧 化 酶 而 减 少 尿 酸 的 生成 ， 降 低 血 浆 和 尿 中 的 尿 酸 浓 度 。适 应 症 ： 高 尿 酸 血 症 ， 对 别 嘌 醇 耐 受 不 良 者 的 痛 风 发 作有 效 (国 外 资 料 )。特 点 ： 本 药 作 用 较 别 嘌 醇 稍

36、弱 ， 不 良 反 应 相 对 较 少 。 适用 于 部 分 对 别 嘌 醇 过 敏 的 患 者 ， 然 而 二 者 之 间 仍 存 在 30 左 右 的 交 叉 反 应 。 非 布 索 坦概 述 ： 由 日 本 Teijin 制 药 公 司 研 制 开 发 ， 于 2008 年 5 月在 欧 盟 首 次 获 得 批 准 ， 用 于 治 疗 高 尿 酸 血 症 和 痛 风 。2009 年 2 月 又 获 美 国 FDA 批 准 ， 用 于 长 期 治 疗 慢 性 痛风 。作 用 机 制 ： 这 是 一 种 分 子 结 构 与 别 嘌 醇 完 全 不 同 的 非 嘌呤 类 降 尿 酸 药 物 ，

37、 特 异 性 抑 制 氧 化 型 及 还 原 型 XO， 因而 其 降 低 尿 酸 的 作 用 强 大 、 持 久 ， 用 于 治 疗 痛 风 的 慢 性高 尿 酸 血 症 。 适 用 于 别 嘌 醇 过 敏 的 患 者 。 非 布 索 坦优 点 ： 非 布 索 坦 是 近 年 上 市 的 新 型 XOI， 其 降 尿 酸 作 用 与 别 嘌醇 相 当 或 略 优 ， 研 究 表 明 该 药 物 导 致 的 药 疹 明 显 低 于 别 嘌 醇 。本 品 同 时 在 肝 脏 代 谢 和 肾 脏 清 除 ， 不 完 全 依 赖 肾 脏 排 泄 ， 因此 可 用 于 轻 中 度 肾 功 能 不 全

38、者 。缺 点 ： 目 前 非 布 索 坦 在 中 国 尚 未 上 市 ， 即 便 在 美 国 和 欧 洲 各国 ， 药 价 依 然 非 常 昂 贵 ， 该 药 和 别 嘌 醇 同 时 被 选 为 首 选 降 尿酸 药 物 ， 显 然 只 是 出 于 临 床 疗 效 的 考 虑 ， 并 未 考 虑 药 物 经 济学 因 素 。不 良 反 应 ： 主 要 有 肝 功 能 异 常 ， 其 他 有 腹 泻 、 头 痛 、 肌 肉 骨骼 系 统 症 状 等 ， 大 多 为 一 过 性 轻 中 度 反 应 。 非 布 索 坦 诱 发 甲状 腺 功 能 异 常 的 情 况 也 已 被 发 现 ， 机 制 不

39、 明 。 尿 酸 氧 化 酶简 述 ： 尿 酸 氧 化 酶 能 催 化 尿 酸 成 水 溶 性 易 被 肾 脏排 泄 的 尿 囊 素 ， 由 于 人 类 体 内 缺 乏 尿 酸 酶 基 本 无法 实 现 这 一 转 化 过 程 ， 容 易 发 生 高 尿 酸 血 症 或 痛风 。特 点 ： 补 充 尿 酸 氧 化 酶 是 治 疗 高 尿 酸 血 症 的 又 一策 略 。 生 物 合 成 的 尿 酸 氧 化 酶 从 这 一 机 制 来 降 低血 尿 酸 。 痛 风 治 疗 新 药 ： 重 组 黄 曲 霉 菌 尿 酸 氧 化 酶 （ 拉 布 立 酶 ）作 用 机 制 ： 是 由 Sanofi Sy

40、nthelabo公 司 研 发 的 重 组 尿 酸 氧化 酶 ， 是 一 种 黄 曲 霉 尿 酸 酶 ， 可 以 直 接 分 解 体 内 过 多 的 尿 酸， 快 速 降 低 血 清 中 尿 酸 水 平 ， 而 且 能 溶 解 痛 风 石 ， 效 果 优 于别 嘌 醇 ， 更 适 用 于 不 耐 受 常 规 疗 法 的 患 者 。 特 点 ： 在 国 外 进 行 的 临 床 对 照 试 验 表 明 拉 布 立 酶 对 高 尿 酸血 症 有 显 著 治 疗 作 用 。 是 痛 风 降 尿 酸 治 疗 的 新 选 择 。 于 2001 年 6月 在 英 国 和 德 国 首 次 上 市 ， 2002

41、 年 7 月 经 美 国 FDA 核 准上 市 ， 已 用 于 高 尿 酸 血 症 、 难 治 性 痛 风 和 肿 瘤 溶 解 综 合 征 。一 般 1 000 U d 1 肌 注 或 静 脉 滴 注 。 目 前 欧 美 仅 批 准 治 疗 肿瘤 溶 解 综 合 征 。 该 药 为 生 物 制 剂 ， 价 格 昂 贵 ， 半 衰 期 短 ， 需 频 繁 给 药 ， 其 可能 导 致 的 过 敏 、 耐 药 是 生 物 制 剂 的 共 同 特 点 ， 因 此 被 推 荐 为 二 线 药 物 。 聚 乙 二 醇 化 重 组 尿 酸 氧 化 酶 ：特 点 ： 是 通 过 对 尿 酸 酶 进 行 聚

42、乙 二 醇 （ PEG） 修 饰 ， 延长 尿 酸 酶 半 衰 期 ， 维 持 其 稳 定 性 从 而 降 低 血 清 中 尿 酸 的含 量 ， 治 疗 高 尿 酸 血 症 。 快 速 、 强 力 的 降 低 血 尿 酸 疗 效 ， 主 要 用 于 重 度 高 尿 酸血 症 、 难 治 性 痛 风 ， 特 别 是 肿 瘤 溶 解 综 合 征 患 者 。 本 品的 其 他 不 良 反 应 有 待 长 期 观 察 。尿 酸 氧 化 酶 碱 性 药 物概 述 ：尿 中 的 尿 酸 存 在 非 离 子 化 (即 游 离 尿 酸 )和 离 子 化 (即 尿 酸 盐 )2种 形 式 。尿 酸 为 弱 有

43、机 酸 ， 在 碱 性 环 境 中 可 转 化 为 溶 解 度 更 高 的尿 酸 盐 ， 碱 化 尿 液 可 以 使 尿 酸 结 石 溶 解 ， 利 于 肾 脏 排 泄 ，减 少 尿 酸 沉 积 造 成 的 肾 脏 损 害 。在 降 尿 酸 治 疗 的 同 时 碱 化 尿 液 ， 特 别 是 在 开 始 服 用 促 尿酸 排 泄 药 期 间 ， 使 尿 PH保 持 在 6.5-6.9最 为 合 适 。 同 时 保 持尿 量 。 碳 酸 氢 钠 片 ： 口 服 每 次 0.5 2.0 g， 每 日 3次 。 由 于 本 品在 胃 中 产 生 CO2， 增 加 胃 内 压 。 常 见 嗳 气 、

44、腹 胀 等 症 状 ，也 可 加 重 胃 溃 疡 ； 长 期 大 量 服 用 ， 可 引 起 碱 血 症 及 电 解 质紊 乱 ， 充 血 性 心 力 衰 竭 、 水 肿 ， 肾 功 能 不 全 者 慎 用 。枸 橼 酸 钾 钠 合 剂 ： Shohi溶 液 (枸 橼 酸 钾 140 g， 枸 橼 酸 钠98 g， 加 蒸 馏 水 至 1000 m1)， 每 次 10-30 ml， 每 日 3次 。此 外 也 可 选 用 枸 橼 酸 钾 钠 颗 粒 剂 、 片 剂 等 。 肾 脏 病 变 的 治 疗 : 痛 风 相 关 的 肾 脏 病 变 均 是 降 尿 酸 药 物 治 疗 的 指 征 ， 应

45、 选用 别 嘌 醇 ， 同 时 均 应 碱 化 尿 液 并 保 持 尿 量 。 慢 性 尿 酸 盐 肾 病如 需 利 尿 时 ， 避 免 使 用 影 响 尿 酸 排 泄 的 噻 嗪 类 利 尿 剂 及 呋 塞米 、 利 尿 酸 等 ， 其 他 处 理 同 慢 性 肾 炎 。 对 于 尿 酸 性 尿 路 结 石 ， 经 过 合 理 的 降 尿 酸 治 疗 ， 大 部 分可 溶 解 或 自 行 排 出 。 对 于 急 性 尿 酸 性 肾 病 这 一 急 危 重 症 ， 迅 速 有 效 地 降 低 急骤 升 高 的 血 尿 酸 ， 除 别 嘌 醇 外 ， 尿 酸 酶 的 使 用 是 正 确 选 择

46、，其 他 处 理 同 急 性 肾 功 能 衰 竭 。 在 选 择 降 脂 药 、 降 压 药 时 ， 应 优 先 选 择 这 些 药 物 ， 但 不 主 张 单 独用 于 痛 风 的 治 疗 ， 而 可 与 XOI合 并 使 用 。 其 中 对 非 诺 贝 特 、 氯 沙 坦 研 究较 多 。 降 脂 药 ： 非 诺 贝 特 、 阿 托 伐 他 汀 、 降 脂 酰 胺 ； 降 压 药 ： 氯 沙 坦 、 氨 氯 地 平 ； 降 糖 药 ： 醋 磺 己 脲氯 沙 坦 ： 降 压 药 氯 沙 坦 是 一 种 血 管 紧 张 素 受 体 拮 抗 剂 ， 研 究 显 示， 它 也 具 有 降 尿 酸

47、的 作 用 ， 其 降 尿 酸 的 作 用 机 制 是 阻 断 尿 酸 重 吸 收 的阴 离 子 交 换 途 径 ， 增 加 尿 酸 的 排 泄 。 氯 沙 坦 所 具 有 的 降 压 和 降 尿 酸 双重 作 用 ， 并 不 是 其 他 血 管 紧 张 素 受 体 拮 抗 剂 所 共 有 的 ， 而 是 其 药 物 母体 所 独 有 的 特 点 。 非 诺 贝 特 :非 诺 贝 特 属 第 二 代 苯 氧 芳 酸 类 药 物 ， 是 临 床 上 常用 的 调 脂 药 物 。 主 要 是 通 过 肾 脏 介 导 来 降 低 血 尿 酸 ， 这 可 能与 其 本 身 独 特 的 化 学 结 构

48、有 关 。 其 结 构 中 两 个 苯 环 紧 密 相 连 ， 这 种 结 构 可 能 是 其 能 够 通 过 肾 脏 旁 路 途 径 增 加 嘌 呤 及 UA 的清 除 ， 进 而 产 生 强 促 UA 排 泄 和 降 低 血 尿 酸 作 用 的 原 因 。其 快 速 降 UA 时 不 易 引 起 痛 风 急 性 发 作 的 特 性 可 能 与 其 抗 炎特 性 有 关 。 在 治 疗 高 尿 酸 症 的 临 床 疗 效 方 面 ， 非 诺 贝 特 的 临床 疗 效 表 现 要 略 逊 于 苯 溴 马 隆 ， 非 诺 贝 特 和 苯 溴 马 隆 联 合治 疗 高 尿 酸 血 症 表 现 出

49、了 良 好 的 临 床 有 效 性 ， 且 没 有 发 现 明显 结 石 形 成 ， 用 药 安 全 性 值 得 肯 定 1。 魏 晓 楠 .非 诺 贝 特 和 苯 溴 马 隆 联 合 治 疗 高 尿 酸 血 症 的 有 效 性 对 比 观 察 .中 外 医 疗 J.2013,7-108-110 无 症 状 高 尿 酸 血 症 的 处 理 原 则 ： 目 前 尚 无 直 接 证 据 表 明 溶 解 于 血 液 中 的 尿 酸 对 人 体 有害 ， 除 非 特 别 严 重 的 或 急 性 血 尿 酸 升 高 。 无 症 状 高 尿 酸 血 症 应 以 非 药 物 治 疗 为 主 ， 一 般 不

50、推 荐使 用 降 尿 酸 药 物 。 在 经 过 饮 食 控 制 血 尿 酸 仍 高 于 90 mg L； 有 家 族 史 或伴 发 相 关 疾 病 的 血 尿 酸 高 于 80 mg L的 患 者 ， 可 进 行 降尿 酸 治 疗 。 痛 风 的 预 防 用 药 ： 口 服 秋 水 仙 碱 和 小 剂 量 NSAIDs 是 预 防 痛 风 发 作 的 一 线药 物 。 在 开 始 降 尿 酸 药 物 治 疗 时 ， 首 选 秋 水 仙 碱 0.5 mg， 1 次/d 或 2 次 /d， 或 者 服 用 小 剂 量 萘 普 生 250 mg， 2 次 /d， 并合 用 质 子 泵 抑 制 剂

51、。 上 述 药 物 无 效 时 ， 可 以 采 用 小 剂 量 糖 皮 质 激 素 ， 泼 尼 松10 mg/d。 对 于 有 痛 风 活 动 征 象 者 ， 用 药 持 续 6 个 月 。 国 际 上 一 些 痛 风 治 疗 指 南 （ 包 括 中 国 指 南 ） 大 多 认 为 ：降 尿 酸 治 疗 均 应 在 急 性 发 作 平 息 至 少 2 周 后 方 可 开 始 ， 理由 是 急 性 痛 风 发 作 期 采 用 降 尿 酸 治 疗 可 能 会 加 重 痛 风 的 症状 。 指 南 首 次 提 出 ， 在 有 效 抗 炎 药 物 “ 保 护 ” 下 ， 降 尿 酸 治疗 并 非 禁

52、忌 。 这 一 新 观 点 值 得 在 以 后 的 临 床 实 践 中 加 以 验证 。 小 剂 量 阿 司 匹 林 可 以 抑 制 肾 小 管 对 尿 酸 的 排 泌 ，被 认 为 是 引 起 高 尿 酸 血 症 的 重 要 诱 因 。 之 前 ， 对 于痛 风 但 需 服 用 阿 司 匹 林 者 ， 有 的 医 师 往 往 建 议 患 者服 用 其 他 抗 凝 药 物 作 为 替 代 。 指 南 提 出 ， 对 于 已 经 发 生 痛 风 的 患 者 ， 阿 司 匹 林所 起 的 负 面 作 用 是 可 以 忽 略 的 ， 因 此 不 必 中 止 用 药或 换 药 ， 这 一 新 观 点

53、对 于 以 后 的 临 床 实 践 具 有 指 导意 义 。 血 尿 酸 监 测 对 于 痛 风 治 疗 是 必 需 的 。 在 调 整 降 尿酸 药 物 过 程 中 每 25 周 测 定 1 次 。在 达 标 后 （ 血 尿 酸 357 mol/L） 也 要 每 6 个 月测 定 1 次 。 尿 酸 测 定 是 调 整 药 物 剂 量 的 依 据 ， 也 有利 于 判 断 患 者 对 治 疗 药 物 的 依 从 性 。指 南 明 确 提 出 了 血 尿 酸 监 测 周 期 ， 尤 其 是 在 降尿 酸 药 物 使 用 过 程 中 每 25 周 检 测 1 次 ， 与 推 荐 的每 25 周

54、进 行 1 次 药 物 剂 量 的 调 整 相 吻 合 。 由 于 药 物 治 疗 不 及 时 或 不 合 理 、 现 有 药 物 的 适 应 证 限制 、 不 良 反 应 及 该 病 治 疗 药 物 品 种 很 少 ， 导 致 药 物 选 择 受限 ， 使 痛 风 没 有 得 到 很 好 的 预 防 和 治 疗 ， 导 致 急 性 痛 风 的慢 性 化 和 并 发 症 产 生 。 随 着 痛 风 分 子 发 病 机 制 的 揭 示 以 及 新 的 尿 酸 转 运 体 新靶 点 药 物 不 断 被 发 现 ， 抗 痛 风 药 物 的 研 究 和 开 发 为 耐 受 性强 、 不 良 反 应 小

55、 的 药 物 ， 是 今 后 相 关 研 究 的 趋 势 。 邹 和 建 ,姜 林 娣 . 2 0 1 2 年 美 国 风 湿 病 学 会 痛 风 治 疗 指 南 评 析 J. 内 科 理 论 与 实 践 ， 2 0 1 2 ， 7 （ 6 ）： 4 5 8 -4 6 0 .中 华 医 学 会 风 湿 病 学 分 会 .原 发 性 痛 风 诊 断 和 治 疗 指 南 J.中 华 风 湿 病 学 杂 志 ， 2011， 15（ 6） ：410-413Christopher M Burns, Robert L Wortmann. 治 疗 痛 风 的 新 药 J. 世 界 临 床 医 学 ， 2011,5（ 6） ：464-475曾 学 军 . 2010 年 中 国 痛 风 临 床 诊 治 指 南 解 读 J.中 国 实 用 内 科 杂 志 ， 2012， 2（ 6） ： 438-441袁 立 ， 胡 咏 华 . 痛 风 的 药 物 治 疗 新 进 展 J. 中 南 药 学 ， 2012， 10（ 10） ： 764-766