心血管药物总结.ppt

《心血管药物总结.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《心血管药物总结.ppt（93页珍藏版）》请在装配图网上搜索。

1、 心 血 管 药 物 的 功 能心 血 管 药 物 的 临 床 分 类心 血 管 药 物 第 一 节 抗 心 律 失 常 药 抗 心 律 失 常 药 离 子 通 道 阻 断 剂 - 受 体 阻 断 剂 钠 通 道 阻 断 剂 钙 拮 抗 剂 钾 通 道 阻 断 剂 一 、 离 子 通 道 阻 断 剂 1.钠 离 子 通 道 阻 断 剂 1). IA类 钠 离 子 通 道 阻 断 剂 NHN HCHCH2HHOCH3O 奎 尼 丁 89 3 (quinidine 3R,4S,8R,9S) 4 NN HCHCH2HHOCH3O H 奎 宁 89 3 (quinine 3R,4S,8S,9R) H2

2、N NH C2H5NO C2H5普 鲁 卡 因 胺 （ procainamide） NH2N O N CH(CH3)2CH(CH3)2丙 吡 胺 （ disopyramide) HNN西 苯 唑 啉 （ cibenzoline） N N CH3H3COH吡 美 诺 （ pirmenol） 2).IB类 钠 离 子 通 道 阻 断 剂CH3NHCOCH2N(C2H5)2 CH3利 多 卡 因 CH3NHCOCHNH2CH3 CH3妥 卡 胺CH 3OCH2CHNH2CH3 CH3美 西 律 NSCOCH2CH2 N ONHCOOC2H5莫 雷 西 嗪 3). IC类 钠 离 子 通 道 阻 断

3、剂 NH CH2NHCOCF3CH2O OCH2CF3氟 卡 尼 OCH2CHCH2NHC3H7OHCOCH2CH2普 罗 帕 酮 Cl N N CH3CH3 Cl O劳 卡 尼 2.钾 离 子 通 道 阻 断 剂 O O CH3I IO N CH3CH3胺 碘 酮 （ amiodarone） NHOH3C NHO N CH3CH3乙 酰 卡 尼 （ acecainide） 醚 型苯 并 呋 喃酰 胺 型 代 谢 物 N CH3CH3H3CBr CH3-O3S溴 苄 铵 （ bretylium tosylate) Cl NH3C CH3 CH3氯 非 铵 （ clofilium) NHSH3C

4、 OO HNHOH索 他 洛 尔 （ sotalol) 口 服 吸 收 差 ， 注 射 ， 室 性 有 效兼 有 -受 体 阻 断 作 用 二 、 结 构 非 特 异 性 药 物 的 构 效 关 系q 结 构 特 征 ：1. 芳 香 环 或 环 系 统2. 氨 基3. 极 性 的 取 代 基 X （CH2）2Y N RHR 第 二 节 抗 心 绞 痛 药 治 疗 的 途 径 增 加 供 氧降 低 耗 氧 产 生 原 因 缺 血 和 缺 氧 结 构 类 型 结 构 类 型NO供 体 药 物 钙 拮 抗 剂 受 体 阻 滞 剂 CH3CHCH2CH2ONOCH3亚 硝 酸 异 戊 酯 CH2ONO

5、2CHONO2CH2ONO2硝 酸 甘 油 CH2ONO2CHONO2CHONO2CH2ONO2丁 四 硝 酯 CH2ONO2CCH2ONO2CH2ONO2O2NOCH2戊 四 硝 酯一 、 NO供 体 药 物1. 硝 酸 酯 类 O OHHO2NO ONO2硝 酸 异 山 梨 酯 O OHHHO ONO2单 硝 酸 异 山 梨 酯 一 、 NO供 体 药 物2. 其 它 药 物 吗 多 明NN O NH OO CH3 NO + - 潜 在 的 NO供 体 药 物 机 制 ： 扩 张 血 管 平 滑 肌 ；扩 张 冠 状 动 脉 特 点 ： 首 过 效 应 低 NN O NH OO CH3NO

6、 + - 肝 NN O NHNO + OH- NN O NNO N NNO + NO 高 温 或 撞 击 时 有 一 定 的 爆 炸 危 险 性作 用 机 理 及 特 点作 用 机 理 起 效 快 ， 持 续 时 间 短 ；硝 酸 酯 类 药 物 能 与 平 滑 肌 细 胞 和 血 管 内 皮 细 胞 上 的 硝 酸 酯 受 体 结 合 ，并 被 硝 酸 酯 受 体 的 -SH还 原 成 -NO和 -SNO， 前 者 是 一 种 扩 血 管 物 质 ， 能 扩 张 血 管 ， 减 少 回 心 血 量 ， 缩 小 心 容 积 ， 减 少 心 脏 工 作 量 ， 从 而 减 少心 脏 氧 消 耗

7、量 ； 硝 酸 酯 类 药 物 易 产 生 耐 受 性 1， 4-二 巯 基 -2， 3-丁 二 醇 选 择 性 钙 通 道 阻 滞 剂非 选 择 性 钙 通 道 阻 滞 剂其 他二 、 钙 通 道 阻 滞 剂 （ Calcium Channel Blockers） 二 氢 吡 啶 类 （ DHP， Dihydropyridines）芳 烷 基 胺 类苯 并 硫 氮 卓 类（ 一 ） 选 择 性 钙 通 道 阻 滞 剂 R5R4N COOR2R3OOC R 1H3C HR1 CH3 CH3CH3 CH2OCH2CH2NH2R 2 CH3 CH3 CH2CH(CH3)2 C2H5R3 CH3 C

8、H2CH2NCH2C6H5CH3 CH3 CH3R 4 NO2 NO2 NO2H ClR5 H H H 硝 苯 地 平 尼 卡 地 平 尼 群 地 平 氨 氯 地 平1. 二 氢 吡 啶 类 （ DHP， Dihydropyridines） 拉 西 地 平 HNH3C CH3OO CH3O OH3C OO CH3CH3CH3 伊 拉 地 平 HNH3C CH3OO CH3O OH3C CH 3NON 对 血 管 选 择 性 高 （ 外 周 、 冠 状 和 脑 ） 对 心 脏 影 响 小 首 过 效 应 明 显 （ F = 17%） 高 血 压 、 冠 心 病 、 心 绞 痛 、 充 血 性 心

9、力 衰 竭 构 效 关 系 1， 4-二 氢 吡 啶 环 为 必 需 母 核 2， 6-位 常 为 低 级 烷 烃 取 代 ， 3， 5-位 必 须 是 酯 基 C4扭 角 影 响 活 性 （ 平 面 性 ） 苯 环 上 邻 间 位 取 代 基 的 存 在 是 重 要 的 ， 它 可 以 因 位阻 效 应 使 苯 环 处 于 同 二 氢 吡 啶 环 呈 垂 直 的 构 象 （ 钙拮 抗 作 用 必 需 ） HN H R N CH3H3C COOCH3H3COOC NO2 H1 2 3456 2. 芳 烷 基 胺 类 R-(+)心 绞 痛 ， S-(-)室 上 性 心动 过 速 代 谢 ： N-

10、去 烷 基 、 O-去 甲 基 房 性 早 搏 、 室 上 性 心 动 过 速 、高 血 压 维 拉 帕 米H3COH3CO CN CH3H3C NCH3 OCH3OCH 3 戈 洛 帕 米H3COH3CO CNCH3H3C NCH3 OCH3OCH3OCH 3 噻 帕 米H3COH3CO N CH3 OCH3OCH 3S S OO OO *左 旋 体 结 构 特 点Ar （C）n N C C Ar n= 3，4 体 内 代 谢 NSCH2CH2N(CH3)2H OCH3H OCOCH3O地 尔 硫 卓 NSCH2CH2NHCH3H OCH3H OCOCH3ON 脱 烃 NSCH2CH2N(C

11、H3)2OHOCOCH3OO 脱 烃 NSCH2CH2N(CH3)2OCH3OHO脱 乙 酰 3. 苯 并 硫 氮 类卓d-顺 式 异 构 体 冠 脉 扩 张 强副 作 用 轻 F = 40-67% 二 苯 基 哌 嗪 类其 他（ 二 ） 非 选 择 性 钙 通 道 阻 滞 剂 1. 二 苯 基 哌 嗪 类 桂 利 嗪 N N 氟 桂 利 嗪 N NF F 利 多 氟 嗪 F F N N OH3C CH3对 血 管 平 滑 肌 的 钙 通 道 有 选 择 性 的 抑 制 作 用 2. 其 他 普 尼 拉 明 HN CH3 苄 普 地 尔 N O CH3N CH3阻 滞 钙 通 道阻 滞 钠 、

12、 钾 通 道扩 张 外 周 和 冠 状 动 脉 硝 苯 地 平 的 合 成NO2CH 3 1) COOC2H5COOC2H5 ,C2H5ONa2)H2O NO2CH2COCOONa NaOClNaOHNO2CHCl 2 H2OH+ NO2CHO 2CH3COCH2COOCH3NH4OH N COOCH3CH3H3CH3COOC NO2H 三 、 -受 体 拮 抗 剂 （ -Antagonists）肾 上 腺 素 能 受 体 : -受 体 、 -受 体 -受 体 ： 1、 2 受 体 -受 体 ： 1、 2和 3受 体 ， 1受 体 主 要 分 布 在 心脏 ， 2-受 体 主 要 分 布 在

13、支 气 管 和 血 管 平 滑 肌 ， 3-受体 主 要 分 布 在 脂 肪 组 织 -受 体 兴 奋 时 ， 心 肌 收 缩 力 加 强 ， 心 率 加 快 ， 从 而 增加 心 排 血 量 ； 同 时 舒 张 骨 骼 肌 血 管 和 冠 状 血 管 ， 松 弛 支气 管 平 滑 肌 -受 体 拮 抗 剂 :可 竞 争 性 的 与 -肾 上 腺 素 能 受 体 结 合 ，从 而 阻 断 肾 上 腺 素 能 神 经 递 质 或 -激 动 剂 的 效 应（ 对 心 脏 兴 奋 的 抑 制 作 用 和 对 支 气 管 及 血 管 平 滑 肌的 收 缩 作 用 等 ） 可 使 心 率 减 弱 ， 心

14、 输 出 量 减 少 ， 心 肌 耗 氧 量 下 降 ，还 能 延 缓 心 房 和 房 室 结 的 传 导 主 要 用 于 治 疗 心 律 失 常 ， 缓 解 心 绞 痛 及 降 低 血 压 等 1. -受 体 拮 抗 剂 的 发 现 异 丙 肾 上 腺 素HOHO OH HN CH3CH 3 二 氯 特 诺ClCl OH HN CH3CH 3 丙 萘 洛 尔 OH HN CH3CH 3 普 萘 洛 尔O NHOH CH3 CH3 -受 体 拮 抗 剂 分 类 ： 非 选 择 性 -受 体 拮 抗 剂 ： 对 1、 2-受 体 无 选 择 性 ，在 同 一 剂 量 时 ， 对 1和 2-受 体

15、 产 生 类 似 幅 度 的 拮 抗作 用 ， 又 称 -受 体 拮 抗 剂 。 在 治 疗 心 血 管 疾 病 时 ， 因同 时 阻 断 2-受 体 而 可 引 起 支 气 管 痉 挛 和 哮 喘 等 副 作用 1-受 体 拮 抗 剂 ： 对 心 脏 的 1-受 体 具 高 选 择 性 ， 对外 周 受 体 拮 抗 作 用 较 弱 混 合 型 / -受 体 拮 抗 剂 ： 对 、 -受 体 具 拮 抗 作用 ， 选 择 性 不 强 ， 但 对 -受 体 的 拮 抗 作 用 强 于 对 -受 体 的 作 用 ， 临 床 主 要 用 于 高 血 压 的 治 疗 Phenylethanolamin

16、esOH HN R OH HN RO Aryloxypropanolamines OH HN ROR临 床 常 用 的 芳 氧 丙 醇 胺 类 -受 体 拮 抗 剂 名 称 R R 普 萘 洛 尔 噻 吗 洛 尔 纳 多 洛 尔 美 托 洛 尔 阿 替 洛 尔 比 索 洛 尔 醋 丁 洛 尔 艾 司 洛 尔 倍 他 洛 尔 无 拟 交 感 活 性和 选 择 性 无 拟 交 感 活 性和 选 择 性 无 拟 交 感 活 性和 选 择 性 无 拟 交 感 活 性 ， 具 选 择 性 无 拟 交 感 活 性， 具 选 择 性 无 拟 交 感 活 性， 具 选 择 性 具 拟 交 感 活 性和 选 择

17、 性 具 拟 交 感 活 性 和 选 择 性 无 拟 交 感 活 性， 具 选 择 性 CH（CH3）2O N N S N CH（CH3）2HOHO C（CH3）2 CH3OCH2CH2 CH（CH3）2H2NCOCH2 CH（CH3）2OCH2CH2OCH2HCCH3CH3 CH（CH3）2CH（CH 3）2CH（CH3）2CH（CH3）2C4H9CONH COCH3CH3OCOCH2CH2CH2OCH2CH2 利 用 软 药 设 计 的 原 理选 择 性 的 1- 受 体 拮 抗 剂CH3OCOCH2CH2 OCH2CHCH2NH CHOH CH3CH3艾 司 洛 尔 CH3OCH2CH2

18、 OCH2CHCH2NHOH CH(CH3)2美 托 洛 尔（CH 3）2CHOCH2CH2OCH2 OCH2CHCH2NHOH CH(CH3)2比 索 洛 尔 兼 有 、 受 体 阻 断 作 用 的 药 物-阻 断 作 用 为 主受 体 阻 断 为 主 作 用 弱CHCH2NHCHCH2CH2CNH2 OHO OH CH3 阻 断 作 用 阻 断 作 用拉 贝 洛 尔CHOH CHCH3 R R S RS SR S v长 效 作 用 的 药 物 NOCH2CHCH2NHC(CH3)3OH CH3H NOCH2CHCH2NHC(CH3)3OCOC6H5CH3H酯 化吲 哚 洛 尔 波 吲 洛

19、尔 HOHO OCH2CHCH2NHC（CH3）3OH纳 多 洛 尔 利 用 生 物 电 子 等 排 原 理 N SSCOH2N S N CH3OH CH3CH3H阿 罗 洛 尔 （ Arotinolol） 混 合 型 / -受 体 拮 抗 剂 ， 对 / -受 体 拮 抗 作 用 比 约 为1 8在 降 低 血 压 的 同 时 抑 制 -受 体 的 兴 奋 ， 降 低 交 感 神 经 的 张 力临 床 用 于 高 血 压 、 心 绞 痛 和 室 上 性 心 动 过 速 的 治 疗 2. 构 效 关 系 基 本 结 构 要 求 :与 -受 体 激 动 剂 Isoprenalin相 似 ， 因

20、二者 作 用 于 同 一 受 体 。 OHO NH HNOH重 叠 HO NOH 芳 环 部 分 : 苯 、 萘 、 芳 杂 环 和 稠 环 等 。 芳 环 的 种 类 和 环 上 取代 基 的 位 置 对 -受 体 拮 抗 作 用 的 选 择 性 存 在 一 定 关 系 在 芳 氧 基 丙 醇 胺 类 中 ， 芳 环 为 萘 基 或 结 构 上 类 似 于 萘 的 邻位 取 代 苯 基 化 合 物 ， 对 1、 2-受 体 的 选 择 性 较 低 ， 为 非选 择 性 -受 体 拮 抗 剂 苯 环 对 位 取 代 的 化 合 物 ， 通 常 对 1-受 体 具 有 较 好 的 选 择性 芳

21、环 及 环 上 取 代 基 的 不 同 ， 常 常 影 响 分 子 的 脂 溶 性 ， 从 而 影响 其 代 谢 方 式 ， 脂 溶 性 较 高 的 阻 断 药 主 要 在 肝 脏 代 谢 ， 水 溶性 较 高 时 ， 主 要 经 肾 代 谢 排 泄 。 在 临 床 应 用 时 ， 可 根 据 患 者的 耐 受 性 ， 选 择 适 当 的 药 物 药 物 油 水 分 配 系 数 主 要 消 除 途 径Propranolol 20.4 肝Metoprolol 0.98 肝Pindolol 0.82 肝 + 肾Atemolol 0.008 肾Nadolol 0.006 肾部 分 -受 体 拮 抗

22、剂 的 脂 溶 性 与 主 要 消 除 途 径 -受 体 拮 抗 剂 的 侧 链 部 分 在 受 体 的 结 合 部 位 与 -激 动剂 的 结 合 部 位 相 同 ， 它 们 的 立 体 选 择 性 是 一 致 在 苯 乙 醇 胺 类 中 ， 与 醇 羟 基 相 连 的 碳 原 子 为 R-构 型 ， 具较 强 的 -受 体 拮 抗 作 用 ， 其 对 映 体 S-构 型 的 活 性 则 大 为 下降 ， 直 至 消 失 在 芳 氧 基 丙 醇 胺 类 中 ， 其 S-构 型 在 立 体 结 构 上 与 苯 乙 醇胺 类 的 R-构 型 相 当 ， 所 以 ， 具 S-构 型 的 芳 氧 丙

23、 醇 胺 类 阻断 剂 的 作 用 大 于 其 对 映 体 ， 如 左 旋 S-构 型 的 Propranolol，抗 Isoprenalin引 起 的 心 动 过 速 的 强 度 为 其 右 旋 体 R-构 型 的100倍 以 上 ArHO NHCH(CH3)2H1 23 4R 绝 对 构 型 HO NHCH(CH3)2HArO 12 34S 绝 对 构 型 侧 链 氨 基 上 取 代 基 对 拮 抗 活 性 的 影 响 大 体 上 与 -激 动 剂 相 似 ， 常 为 仲 胺 结 构 ， 其 中 以 异 丙 基 或叔 丁 基 取 代 效 果 较 好 ， 烷 基 碳 原 子 数 太 少 或

24、N,N-双 取 代 ， 常 使 活 性 下 降 普 萘 洛 尔 的 合 成 O CH2 CH CH2 NHCH(CH3)2OH OK ClCH2CH CH2O O CH2 CH CH2O H2NCH(CH3)2 F 氯 代 环 氧 丙 烷 +脂 肪 胺 碱 性 侧 链 氯 代 物 ， 再 与 酚 缩 合ArOH+ClCH2CHCH2NHROH ArOCH2CHCH2NHROH +ArOCHCH2NHRCH2OHF 烷 胺 基 环 氧 丙 烷 与 酚 盐 反 应 H2C CHCH2NHRO CH2CHO- CH2N RH ArOHArO CHCH 2NHRCH2OH +ArOCH2 CHNHRC

25、H2OH 第 三 节 抗 高 血 压 药WHO 21.3/12.6KPa（ 160/95mmHg）冠 脉 粥 样 硬 化 、 脑 血 管 硬 化高 血 压 的 形 成 机 理 及 抗 高 血 压 药 物 的 作 用 部 位 血 压 心 输 出 量全 身 血 管 阻 力 交 感 神 经 系 统肾 素 血 管 紧 张 素 醛 固 酮 系 统血 容 量 紧 张 脑神 经 节心 输 出 量 增 加 血 管 收 缩肾 脏 肾 素血 管 紧 张 素 I血 管 紧 张 素 II 醛 固 酮增 大 血 容 积高 血 压 外 周 阻 力 增 加血 流 量 增 加 12 3 45 6 7 交 感 神 经 介 质

26、（ 一 ） 影 响 RAS系 统 的 药 物1. 血 管 紧 张 素 转 化 酶 （ ACE） 抑 制 剂 CH2 CHCH3 COS N CH CO OCH2 CHR3 COCOO N CH CO O NH CHR2 C NHO CHR1 CO NH CH CR O O+ - Zn2+ H 血 管 紧 张 素 转 化 酶底物 抑制剂 分 类 （ 根 据 与 锌 离 子 结 合 的 基 团 ） 含 巯 基 （ Captopril、 Alacepril） 含 羧 基 （ Enalapril、 Lisinopril、 Ramipril） 含 磷 酸 基 或 磷 酸 酯 基 （ Fosinopril

27、at、 Fosinopril ） NHS COOHH CH3Ocaptopril NAcS CONHCHCH2C6H5H CH3O COOHalacepril NH NCH3OO OH3C COOHenalapril NH NH2HO O NOHOOClisinopril NH NCH3OO OH3C COOHramipril H H NH NCH3OO OH3C COOHtrandolapril H H P NOOH O COOH P NOO O COOHOO fosinoprilat fosinopril ACEI的 作 用 机 制 ： 1） 抑 制 ACE， 使 血 管 紧 张 素 生

28、成 减 少 ； 2） 减 少 醛 固 酮 的 合 成 ； 3） 减 少 缓 激 肽 的 降 解 。缺 点 ： 咳 嗽 、 血 管 神 经 性 水 肿 ACEI的 SAR： 1） 活 性 基 团 （ SH、 COOH、 PO2H） ； 2） L-构 型 的 氨 基 酸 （ 脯 氨 酸 、 精 氨 酸 、 组 氨 酸 、 苯 丙 氨酸 、 赖 氨 酸 ） ； 3） 脯 氨 酸 环 可 含 双 键 或 亲 脂 性 基 团 ； 4） SH与 Pro的 连 接 链 可 为 -CH3CH(CH3) -、 -CH=CH-。 Synthesis of CaptoprilCH 3COOHH2C H3C SHO

29、H3C S COOHO CH3 SOCl2 H3C S COClO CH3 HNHOOC H3C SO CH3 NO COOH HN NS COOHH CH3OH3C O NHS COOHH CH3O captoprilOH- (S,S-) 2. 血 管 紧 张 素 受 体 拮 抗 剂 NN NHNNNCH3(CH2)3 ClCH2OH 氯 沙 坦 AII受体 AT1 ：血管、肾上腺、心脏、肝脏、脑AT2 ：细胞凋亡、血管扩张、生长抑制血管和心脏收缩、垂体激素和醛固酮分泌、水钠重吸收 A II 受体拮 抗 剂 肽 肽 类 类非 肽 类 肽类肽 肽 类 类 非肽类 A 的 生 理 作 用 是 膜

30、 受 体 介 导 ;属 于 GPCR NNH3C O NNNHN N NOHO NNNHNO CH3 irbesartan candesartanN NHOOCH3C COOH S NN N N COOHCH3CH3eprosartan telmisartan NNNHNH3C H3C CH3COOHvalsartan 分 类 : 二 苯 咪 唑 类 非 二 苯 咪 唑 类 非 杂 环 类 SAR： 取 代 咪 唑 +亚 甲 基 芳 环 +酸 性 基 团 芳 基 对 位 取 代 （ 联 苯 ） 有 利 于 提 高 活 性 第 二 个 苯 环 邻 位 取 代 酸 性 基 团 可 增 加 对 酶

31、的 亲 和 力 （ 四氮 唑 ） ； 间 位 不 宜 取 代 咪 唑 环 可 被 其 它 杂 环 替 代 咪 唑 环 2-位 可 引 入 C2-C6的 疏 水 链 （ n-丙 基 、 n-丁 基 ） 咪 唑 环 4-位 引 入 具 电 负 性 的 疏 水 基 团 咪 唑 环 5-位 可 变 （ 与 受 体 的 正 电 荷 作 用 或 氢 键 的 给 体 ）NN NHNNNCH3(CH2)3 ClCH2OH （ 二 ） 作 用 于 离 子 通 道 的 药 物钙 拮 抗 剂钾 通 道 开 放 剂 （ ATP激 活 的 钾 通 道 ） NH NHN CN CH3 CH3CH 3CH3 HCl 吡那地

32、尔 N NN NH2OHNH米 诺 地 尔 三 、 其 他 传 出 交 感 神 经 和 副 交 感 神 经 共 同 支 配 各 器 官 的 活动 ， 一 定 程 度 上 维 持 血 压 的 恒 定 抗 交 感 神 经 药 物 的 分 类 ： 作 用 于 神 经 末 梢 的 药 物 作 用 于 毛 细 小 动 脉 的 药 物 作 用 于 中 枢 神 经 的 药 物 肾 上 腺 素 受 体 阻 滞 剂 1.影 响 肾 上 腺 素 能 神 经 递 质 的 药 物 去 甲 囊 泡 HN N OCOOCH 3CH3OCO CH3O H HH OCH3OCH3 OCH3 3 456 利 舍 平 1 278

33、91011 12 13 14 1516 17 18192021 结 构 特 点 ： 为 一 稠 环 化 合 物 ， 含 有 多 个 手 性 C原 子 ，C15、 C20-H， C17-OCH3， C3-H和 C16、 C18-取 代 基不 稳 定 性 ： 1） 在 光 、 热 的 影 响 下 ， C3-H易 发 生 差 向 异 构 化 成 3-异利 舍 平 ； 2） 在 酸 、 碱 催 化 下 ， 可 发 生 酯 水 解 成 利 舍 平 酸 ； HN N OHOCH3HOCOCH3O H HH利 舍 平 酸HN N OCOOCH3CH3OCOCH3O H HH OCH3OCH3OCH 3 3

34、456利 舍 平1 27891011 12 13 14 1516 17 18192021 3） 在 光 与 氧 存 在 下 易 氧 化 成 3， 4-二 去 氢 利 舍 平 氧 化 成 3， 4， 5， 6-四 去 氢 利 舍 平 黄 色 和 褐 色 聚 合 物 HN N OCOOCH3CH3OCOCH3O H HH OCH3OCH3OCH33 4563,4-二 去 氢 利 舍 平 HN N OCOOCH3CH3OCOCH3O H HH OCH3OCH3OCH33 4563,4,5,6-四 去 氢 利 舍 平 N CH2CH2NHCNH2NH胍 乙 啶 N CH2NHCNH2NH胍 甲 啶 H

35、N N OCOOCH3CH3OCO OCH3OCH3OCH 3 CH3O 美 索 舍 平 2. 作 用 于 毛 细 小 动 脉 的 药 物NNNHNHR R 肼 屈 嗪R R H H H NHNH2NHN C CHCH3 C(CH3)2 H 双 肼 屈 嗪布 屈 嗪CH 2 NNH地 巴 唑 N NHOCH3OOC C2H5长 春 胺 3.中 枢 2受 体 激 动 剂2受 体 激 活 NA减 少 ， 心 率 减 慢 ， 平 滑 肌 松 弛 NN NH ClClH 可 乐 定 NN NH NNClCH3O CH3H 莫 索 尼 定 Cl Cl NH O NHNH 2guanfacine HOHO

36、 CH2 C COOHCH3NH2L 甲 基 多 巴 HOHO CH2 CH NH2CH3脱 羧 酶 甲 基 多 巴 胺 HOHO CH CH NH2CH3OH酪 氨 酸 羟 化 酶 甲 基 N 去 甲 肾 上 腺 素 HOHO CH2 C COOHCH3NH2 O CH2O CCH3COOHH2N NHOHO CH3COOHH NHOHO CH3HN CH3OO H N CH3OO H n 4.肾 上 腺 素 能 1受 体 阻 断 剂N N N N CONH2CH3OCH3O O哌 唑 嗪 N N N N CONH2CH3OCH3O O特 拉 唑 嗪 多 沙 唑 嗪N N N N CONH2

37、CH3OCH3O OO 第 四 节 血 脂 调 节 药定 义 ： 血 浆 脂 质 超 过 正 常 范 围 称 为 高 脂 （ 蛋 白 ） 血 症 。组 成 ： 胆 固 醇 （ 230mg/100ml） 、 甘 油 三 酯 （ 140mg/100ml） 、磷 脂脂 蛋 白 ： CM、 VLDL、 IDL、 LDL和 HDL后 果 :血 脂 沉 积 并 纤 维 化 抗 高 脂 蛋 白 血 症 药 :调 血 脂 药 、 抗 氧 化 药 、 多 烯脂 肪 酸 、 动 脉 内 皮 保 护 剂 。 调 血 脂 药 （ 合 成 、 分 解 代 谢 ） : 1).影 响 脂 蛋 白 产 生 ， 降 低 甘 油

38、 三 酯 2).影 响 脂 蛋 白 代 谢 ， 调 节 血 液 脂 蛋 白 比 例 3).影 响 体 内 胆 固 醇 的 生 物 合 成 4).影 响 循 环 中 脂 蛋 白 的 转 移 按 结 构 ： 苯 氧 乙 酸 类 、 烟 酸 类 、 HMG-CoA还 原酶 抑 制 剂 一 、 苯 氧 乙 酸 类 及 其 类 似 物 O CCH3COOC2H5CH3Cl 氯 贝 丁 酯 Cl O C COOCH2CH3CH3 CH2COOCH2COCl CH3CH3 双 贝 特 a.在 芳 香 环 对 位 引 入 第 二 个 苯 环Cl CH2 O CCH3COOC2H5C 2H5苄 氯 贝 特 Cl

39、 CH O CCH3COOHCH3OH非 尼 贝 特 Cl CO O CCH3COOCH(CH3)2CH3非 诺 贝 特 IIHO O II CH2CHCOOHNH2 b.改 变 苯 环 的 取 代 基 或 增 长 碳 链CH3 CH3 O(CH2)3 C COOHCH3CH3吉 非 贝 齐 O C COOHCH3CH3萘 酚 平 c. -碳 原 子 上 引 入 芳 基 、 芳 氧 基F3C O CH COOCH 2CH2NHCOCH3Cl 卤 芬 酯 OCHCOO OClCl N CH3利 贝 特 d.硫 代 S CHCH3(CH3)3C (CH3)3CHO COOHS C SCH3CH3

40、C(CH3)3OHC(CH3)3(CH3)3C(CH3)3CHO 普 罗 布 考（ Probucol） 构 效 关 系 结 构 分 为 芳 基 及 脂 肪 酸 二 部 分 ， 羧 基 为 活 性 必 需 基团 ； 芳 基 部 分 保 持 脂 溶 性 ， 并 与 蛋 白 质 的 某 些 部 分互 补 。 对 位 卤 素 取 代 或 环 己 烷 取 代 能 增 加 亲 脂 性 ， 防 止 或减 慢 苯 环 的 氧 化 ； -碳 原 子 可 是 仲 碳 或 叔 碳 ， 引 入 芳 基 或 芳 氧 基 作 用增 强 ； 苯 氧 基 中 的 O原 子 被 S原 子 取 代 ， 活 性 增 强 。 Syn

41、thesis of ClofibrateCl OH CH 3COCH3 ， CHCl3NaOH Cl O C COONaCH3CH3 HClCl O C COOHCH3CH 3 C2H5OHH2SO4 Cl O C COCH3CH3 OC2H5 Cl O C COONaCH3CH3 C OH3CH3C + CHCl3 CH3CH3C OHH CCl3 Cl OHCl O C CCl 3CH3CH3 NaOH Cl O C C（OH）3CH3CH3 H2O 二 、 烟 酸 类 N COOH烟 酸 NN COOHCH3 O阿 昔 莫 司 烟 酸 -肌 醇 的 拼 合避 免 烟 酸 颜 面 潮红 、

42、 皮 肤 瘙 痒 及刺 激 胃 肠 等 副 作用 ， 增 强 降 血 脂活 性 ， 延 长 作 用时 间 。 ORRO RO OROROR R= CO N N COO(CH2)2OOC C OCH3CH3 Cl依 托 贝 特 三 、 羟 甲 戊 二 酰 CoA（ HMG-CoA） 还 原 酶 抑制 剂 2CH3COCoA CH3COCH2COCoA OCOOHSCoACH3HOHMG CoA reductase OHCOOHCH3HO HMG CoANHDPH 羟甲戊酸 鲨烯 胆固醇 CH3CH3CH2CH O O OHOOCH3CH3 洛 伐 他 汀 CH3CH3CH2C O O OHOOC

43、H3CH3CH3 辛 伐 他 汀 NHOOC F OHOH CH3H3C氟 伐 他 汀 NNH F COO-OH OHOH3C CH3 阿托伐他汀钙 2 Ca2+ NN COO-OH OH F H3C CH3NCH3H3CO2S 2 Ca2- 瑞舒伐他汀钙 COO-OHOHN F 2 Ca2- 匹伐他汀钙 药 物 首 次 上 市 剂 量 /（ mg/天 ）洛 伐 他 汀 1987年 2080辛 伐 他 汀 1988年 2080普 伐 他 汀 1989年 2040氟 伐 他 汀 1994年 2080阿 托 伐 他 汀 1997年 1080西 立 伐 他 汀 1996年 上 市 ， 2001年 撤

44、 销 0.20.8瑞 舒 伐 他 汀 2003年 1080匹 伐 他 汀 2003年 12 3-羟 基 己 内 酯 或 开 环 的 羟 基 酸 是 活 性 必 需 的 ， 羟 基 有立 体 选 择 性 疏 水 部 分 具 一 定 的 平 面 ， 萘 环 还 原 后 ， 顺 式 失 活 ， 反式 保 留 活 性 （ 苯 环 、 茚 、 吡 咯 、 吲 哚 ） 1位 酯 基 、 3位 烷 基 处 于 萘 环 平 面 下 方 ， 7, 8位 取 代 基 处于 平 面 上 方 羟 基 己 内 酯 与 四 氢 萘 的 连 接 ， 以 乙 基 最 强 ， 乙 烯 基 保留 活 性 OHOOH3C R CH

45、3H OOH3C R 14 58 24 61位酯基 疏水部位活性部位SAR 四 、 其 他 不 饱 和 脂 肪 酸 （ 亚 油 酸 ） 强 碱 性 阴 离 子 交 换 树 脂 （ 降 胆 宁 ） 抗 氧 化 剂 第 五 节 强 心 药 （ Cardiotonic Agents）强 心 苷 类-受 体 激 动 剂磷 酸 二 酯 酶 抑 制 剂 （ PDEI）钙 敏 化 药心 肌 功 能 受 损 心 脏 血 液 排 出 量 减 少 慢 性 心 力 衰 竭分 类 （ 正 性 肌 力 药 ） ： 本 章 重 点 提 示 掌 握 抗 心 绞 痛 药 的 基 本 结 构 类 型 熟 悉 硝 酸 酯 类 药

46、 物 的 作 用 机 理 及 特 点 掌 握 钙 拮 抗 剂 的 类 型 （ DHP的 构 效 关 系 ） 掌 握 -受 体 拮 抗 剂 的 分 类 及 特 点 、 构 效 关 系 代 表 性 药 物 ： 硝 酸 甘 油 、 硝 苯 地 平 、 地 尔 硫 卓 （ 的 代谢 途 径 ） 、 普 萘 洛 尔 合 成 熟 悉 抗 心 律 失 常 药 的 分 类 及 构 效 关 系 代 表 性 药 物 ： 普 鲁 卡 因 胺 、 利 多 卡 因 熟 悉 高 血 压 形 成 的 机 理 及 抗 高 血 压 药 的 作 用 部 位 熟 悉 常 用 药 物 的 归 属 掌 握 抗 高 脂 蛋 白 血 症

47、药 物 的 分 类 掌 握 苯 氧 乙 酸 类 药 物 的 构 效 关 系 掌 握 HMG-CoA还 原 酶 抑 制 剂 的 构 效 关 系 代 表 性 药 物 ： 可 乐 定 、 甲 基 多 巴 、 利 舍 平 （ 的 结 构 特点 及 不 稳 定 性 ） 、 卡 托 普 利 、 氯 沙 坦 、 氯 贝 丁 酯 心 血 管 药 物 的 功 能 改 进 心 脏 功 能 调 节 心 脏 血 液 的 总 输 出 量 改 变 循 环 系 统 各 部 分 的 血 液 分 配 返 回 心 血 管 药 物 的 临 床 分 类抗 心 律 失 常 药抗 心 绞 痛 药强 心 药抗 高 血 压 药血 脂 调 节

48、 药抗 凝 血 药 和 血 栓 溶 解 药 返 回 NO供 体 药 物 的 作 用 机 制鸟 苷 酸 环 化 酶 NO NO供 体 GTP cGMP激 活cGMP蛋 白 激 酶 肌 凝 蛋 白 血 管 松驰 扩 张去 磷 酸 轻 链 肌 凝 蛋 白 缓 解 心 绞 痛 等 疾 病返 回 （ 亚 ） 硝 酸 酯 类 药 物 的 显 效 时 间药 物 作 用 开 始 时 间（ min） 最 大 效 应 出 现时 间 （ min） 作 用 持 续 时 间（ min）亚 硝 酸 异 戊 酯 1/2 1硝 酸 甘 油 2 8 30丁 四 硝 酯 15 32 180硝 酸 异 山 梨 酯 15 25 300戊 四 硝 酯 20 70 330 返 回