血液科革兰阳性菌感染治疗策略.ppt

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1、 血液科患者粒细胞缺乏后感染的特点合理的经验性治疗革兰阳性菌血流感染的方案达托霉素经验性治疗革兰阳性菌血流感染的一线选择 非感染性发热（2-6%）不明原因发热（45-50%）血培养确诊的感染（25-30%）临床诊断的感染（20-25%） 注：数据收集自Texas M. D. Anderson Cancer Center 厌氧菌感染（0-4%） 单一G+菌感染（45-50%）多种微生物感染（25-30%） 单一G-菌感染（15-20%） 中性粒细胞缺少患者发热的分类 粒缺患者发热后的血培养结果 Kenneth V.I. Rolston. Management of the Neutropenic

2、 Patient with Fever. Springer,2011.中性粒细胞缺乏后发热的患者，其中血培养能确诊病原菌的约占25-30%，大部分为不明原因发热，而血培养阳性结果中，G+菌至少占45-50%。 112次院内感染血培养阳性率 血培养阳性结果的菌种分布 其中血培养多次阳性患儿6例，血培养单次阳性患儿12例。血培养检出革兰阳性菌16次(57.0)，革兰阴性菌12次(43.0)。儿童急性白血病院内感染临床观察，中国小儿血液与肿瘤杂志，2012；17（1）：22-25 回顾性研究，纳入43名急性白血病儿童的246次住院史进行分析，治疗期间存在不同程度的粒细胞减少，共发生院内感染112例，

3、发热患儿的血培养阳性率为25%。 注：结果来自皮肤黏膜、血液和尿液的培养结果，共采集到3624例菌株。 血液系统恶性肿瘤患者粒缺发热的细菌培养结果变化 1.Mebis J, Jansens H, et al，Infect Drug Resist. 2010;3:53-61.2.中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南3624例菌株1中，G+菌占主要部分，约53.2%，值得重视的是，我国耐药性革兰阳性菌属2引起粒缺患者感染发热呈增加趋势，例如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和耐万古霉素肠球菌（VRE）等。在一些血液病中心，MRSA的比例超过90%，甚至达到100%。 中性粒细胞缺乏(

4、OR=6.8;P=0.001)初始或复发的急性白血病(OR=5.9;P0.01) 住院时间20d(OR=2.3;P=0.008) 年龄60岁(OR=1.4；P=0.04)留置导管(OR=1.7;P=0.01)糖尿病(OR=1.5;P=0.03) 血液科患者感染的高危因素1. 韩冰等. 中华医学杂志. 2006;10:664-668 .2. 李佩文等. 现代医院. 2005;5(11):40-42. 粒缺患者的感染特点： 病情危重，病死率高 临床表现不典型 少有局部病灶表现 早期确诊难 感染容易扩散 多为院内感染，耐药率高 多重感染 常用抗生素疗效差 Nirenberg A et al. Onc

5、ol Nurs Forum. 2006; 33(6):1193-201. 感染比例(%) 粒细胞数(mm3)1000粒细胞缺乏 粒细胞减少粒细胞计数小于100时，患者发生感染的比例最高 Araoka H, Baba M et al, Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2010 May;29(5):605-8. P=0.004 P=0.02 回顾性研究，从1996年-2009年，共收集53名菌血症患者，其中有血液病者30人，接受造血干细胞移植者23人。整体死亡率为51%。存在粒细胞减少与导管相关感染的患者死亡率显著高于存活率。 生物被膜的形成是心脏瓣膜/导管/植入

6、物等感染治疗失败的重要机制 血液科患者粒细胞缺乏后感染的特点合理的经验性治疗革兰阳性菌血流感染的方案达托霉素经验性治疗革兰阳性菌血流感染的一线选择 体格检查：-左侧手臂PICC置管，腹股沟淋巴结肿大，肛周截石位3点方向见2*2cm肿块，触之有波动感，表面见脓性分泌物，色白，发臭。 实验室检查-血常规：白细胞 0.2109/L 中性粒细胞 15% 影像学检查-胸片：肺纹理增粗，未见明显渗出。 能否确认此感染是何种革兰阳性菌？是否抓住了抗感染的时机？粒缺状态下如何选择抗生素？怀疑导管感染时除了拔管还能做什么？ 能否确认此感染是何种革兰阳性菌？ 12座城市采集到的MRSA比例北京 36.7%广州 4

7、3.9%杭州 41.7%上海 59.5%沈阳 45.5%天津 23.5%武汉 31.6%西安 76.2%其他四城 60.0% 整体 47.5% 从中国的12座城市16所医院采集连续的、不重复的金黄色葡萄球菌分离株。在采集到的236株金葡菌中，MRSA占47.5%（112/236）,MSSA占52.5%(124/236)。 Int J Antimicrob Agents. 2013 Sep;42(3):211-9. 国际多中心III期临床试验证实，达托霉素单药治疗金黄色葡萄球菌（MRSA和MSSA）导致的血流感染（伴或不伴发感染性心内膜炎），疗效均不亚于相应的治疗标准 且达托霉素治疗MRSA和M

8、SSA感染疗效一致Fowler VG Jr，N Engl J Med，2006；355:653-665 成功率差异（95% CI）：12.6%（-7.4，32.6） 成功率差异（95% CI）：-4.0%（-20.3，12.3） Study Size,No. Vancomycin vs-Lactam ResuleaStudy Year Design OutcomeVancomycin therapy vs -Lactam therapybChang et al19 2003 Prospecive cohort 505 Bacteriologic failurec 19%vs0% OR,6.5(

9、1.0-53)Khatib et al20 2006 Prospecive cohort 120 Overall mortality 27%vc12% HR,2.3(1.1-4.9)Stryjewski et al21d 2007 Prospecive cohort 123 Treatment failure 31%vs13% OR,3.5(1.2-13)Lodise et al6e 2007 Retrospective cohort 84 Infection-ralated mortality 39%vs11% OR,6.5(1.4-29)Kim et al22 2008 Retrospec

10、tive case-control 27 Infection-ralated mortality 37%vs11% OR,3.3(1.2-9.5)Schweizer et al23 2011 Retrospective 267 30-day in-hospital mortalily 20%vs3% HR,4.8(2.1-11) fChan et al24 2012 Retrospective cohort 293 094 Hospitalization rate 12.5vs7.2g HR,1.6(1.2-2.2)fVancomycin therapy vs vancomycin thera

11、py de-escalated to -LactamLodise et al6e 2007 Retrospective cohort 84 Infection-ralated mortality 33%vs41% NSSchweizer et al23 2011 Retrospective cohort 267 30-day in-hospital mortalily 20%vs7% HR,3.2(1-10)Vancomycin therapy de-escalated to -Lactam therapy vs -Lactam therapyKhatib et al25 2006 Prosp

12、ecive cohort 168 Persistent bacteremia 56%vs37% P=.03Lodise et al6 e 2007 Retrospective cohort 84 Infection-ralated mortality 41%vs11% Not reported MIC90达托霉素 万古霉素 利奈唑胺 替考拉宁MSSA 0.25 1 4 0.5MRSA 0.5 1 4 1MSSE 0.5 1 1 2MRSE 0.25 2 2 4粪肠球菌 1 2 2 0.12粪肠球菌（VAN-R） 1 256 2 64屎肠球菌 4 1 2 0.5屎肠球菌 (VAN-R) 4 25

13、6 2 64 一项2759株从北美患者分离的革兰阳性临床菌株（包括耐药性菌株） 不同抗生素对常见革兰阳性病原菌的MIC90的比较，达托霉素活性最强 SaderHS, Fritsche TR. Jones RN. Antimicrobial activity of daptomycin testede anginst clinical strains of indicated species isolated in North American medical centers(2003). Diagn Microbiol infectDis2005; 53:329-332 1. 张菲菲，等.达托

14、霉素对2679株革兰阳性球菌体外抗菌活性的研究.中华内科杂志，2013,52（6）：474-479.2. Clin.Microbiol. Rev. 2013,26(40:759. 细菌（株数） 达托霉素的MIC50值（mg/L） 达托霉素的MIC90值（mg/L） 敏感率（%）金黄色葡萄球菌MSSA(530) 0.5 0.5 100%MRSA(448) 0.5 0.5 100%凝固酶阴性葡萄球菌MRSCoN(410) 0.25 0.5 100%MSSCoN(77) 0.25 0.5 100%肺炎链球菌 青霉素不敏感(297) 0.125 0.25 100%青霉素敏感(174) 0.064 0.

15、125 100%耐万古霉素肠球菌(17) 2 2 100%-溶血链球菌(221) 0.008 0.032 100%CLSI建议的达托霉素敏感性折点MIC(g/ml)2葡萄球菌，草绿色链球菌，b-溶血性链球菌1mg/L；粪肠球菌（VanS）4mg/L 万古霉素、替考拉宁、达托霉素、替加环素、头孢吡普、和利奈唑胺对于hVISA/VISA的活性 a. VISA株的MIC为：万古霉素4mg/l，替考拉宁8mg/l，达托霉素0.5mg/l，替加环素0.25mg/l，头孢吡普0.5mg/l 利奈唑酮1mg/l.b. VAN:万古霉素 TEC: 替考拉宁 DAP: 达托霉素 TGC: 替加环素 BPR: 头

16、孢吡普 LZD: 利奈唑酮 c. R: 耐药 I: 中间 S: 敏感ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Sept. 2009, p. 36423649 从2005-2007年从国内14个城市搜集到的1012种万古霉素敏感的MRSA分离株中，异质性万古霉素中介金黄色葡萄球菌（hVISA）的比例为13%-16%。组 抗生素b 敏感性类别c 累积百分比隔离抑制MIC(mg/l)% R % I % S MIC50 MIC90 MICrange 0.125 0.25 0.5 1.0 2.0 4.0 16 (mg/liter) (mg/liter) (mg/lit

17、er) hVISA/VISA (n=27) VAN 0 3.7 96.3 1 2 0.5-4 0.0 0.0 3.70 85.2 96.3 100 100TEC 0 0 100 2 8 0.5-8 0.0 0.0 3.70 25.9 66.7 85.2 100DAP 0 0 100 0.5 1 0.25-1 0.0 14.8 88.9 100 100 100 100TGC 0 0 100 0.25 0.25 0.032-0.5 44.4 92.6 100 100 100 100 100BPR 0 0 100 2 2 1-4 0.0 0.0 11.1 33.3 96.3 100 100LZD 0

18、 0 100 1 2 0.5-2.0 0.0 0.0 33.3 85.2 100 100 100 病原菌 达托霉素 万古霉素 -内酰胺类MSSA + ？ +MRSA + + -VRE + - -hVISA + + ？Other G+ + ？ + 对于未知类型的细菌，达托霉素基本都能覆盖到，发生不恰当用药的机会较少 是否抓住了抗感染的时机？ *早期与延迟治疗的节点是44.75小时百分比 感染造成的死亡率 住院时间 延迟治疗* (n=48)早期治疗(n=119) 天数020406080100 0510152025 14201933 P=.05 P=.05未及时使用适当的抗生素治疗导致较高的致死率及

19、延长住院天数 Lodise TP, McKinnon PS, Swiderski L, et al. Outcomes analysis of delayed antibiotic treatment for hospital-acquired Staphylococcus aureus bacteremia. Clin Infect Dis. 2003;36:1418-1423. CHEST 2009；136:1237-1248 生存率 优势比 金葡菌 肺炎链球菌肠球菌其他链球菌大肠杆菌克雷伯氏杆菌肠杆菌属铜绿假单胞菌白色念珠菌非白色念珠菌 达托霉素2小时即可降低3log10的MRSA菌落单

20、位，达到杀菌效果，4小时即可灭杀MRSA至最低检测范围Crit Care Med 2006; 34:15891596. 动物实验表明：达托霉素对于感染MRSA的宿主，无论健康或粒缺，均有快速、强效的杀菌活性 粒缺状态下如何选择抗生素？ 药物 分类 靶点 活性 抗菌谱 备注替加环素 四环素类 核糖体 抑菌 广谱 混合感染利奈唑胺 恶唑烷酮类 核糖体 抑菌 窄谱 肺部渗透性好达托霉素 脂肽类 细胞膜 快速杀菌 窄谱 菌血症，生物膜替考拉宁 糖肽类 细胞壁 缓慢杀菌 窄谱 毒性低于万古万古霉素 糖肽类 细胞壁 缓慢杀菌 窄谱 临床经验丰富 Antimicrob Agents Chemother 20

21、04; 48: 4665-4672 体外试验：评估利奈唑胺（抑菌剂）、万古霉素和达托霉素（杀菌剂）对中等接种量（5.5log10 CFU/g）的MRSA的抗菌效果。 效果：达托霉素和万古霉素均在试验期间达到99.9%杀灭的杀菌效果（接种量分别降低3.340.8 log10 CFU/g和3.280.4 log10 CFU/g ），而利奈唑胺仅显示抑菌作用。效率：达托霉素4小时达成杀菌作用，万古霉素32小时达成杀菌作用，利奈唑胺全程为抑菌作用。 Kenneth VI Rolston, Scott A McConnell, Kenneth C Lamp DAPTOMYCIN USE IN NEUTR

22、OPENIC PATIENTS WITH DOCUMENTED GRAM-POSITIVE INFECTIONS 50th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy September 12 15, 2010, Boston, MA 多中心观察性病例回顾：研究对象为242名革兰阳性菌感染的中性白细胞减少症患者给药方案： 治疗初始剂量：达托霉素6mg/kg（min3mg/kg,max8mg/kg） 疗程（中位时间）：14天 (min1天，max119天) 评估标准：达托霉素对革兰阳性菌感染的中性白细胞减少症患

23、者的疗效评估（治愈、改善、失败）及安全性评估 中性粒细胞减少症并不影响达托霉素的治疗成功率且剂量6mg/kg显示了高的治疗成功率 Kenneth VI Rolston, Scott A McConnell, Kenneth C Lamp DAPTOMYCIN USE IN NEUTROPENIC PATIENTS WITH DOCUMENTED GRAM-POSITIVE INFECTIONS 50th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy September 12 15, 2010, Boston,

24、MA 多中心观察性病例回顾：研究对象为242名革兰阳性菌感染的中性白细胞减少症患者给药方案： 治疗初始剂量：达托霉素6mg/kg（min3mg/kg,max8mg/kg） 疗程（中位时间）：14天 (min1天，max119天) 评估标准：达托霉素对革兰阳性菌感染的中性白细胞减少症患者的疗效评估（治愈、改善、失败）及安全性评估 有效的经验性抗菌药物治疗需要选择具有杀菌活性和良好安全性的药物。中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南 A) no antibiotic (B) DAP 8 mg/L for 1 h C) DAP 8 mg/L for 24 h. 细菌暴露于达托霉素1或4小时

25、后，出现异常 过夜以后，细菌融合成团，数量减少 细菌死亡，但仍保持完整。 Wale LJ, et al., J Med Microbiol. 1989;30(1):45-49.- 可以减少因细菌死亡溶解而释放细菌组分入血所引起的毒性反应 作用位点在细菌细胞膜 与G+菌细胞膜不可逆结合 使细胞膜快速去极化 导致细菌非溶解性死亡 对生长期和静止期细菌均有快速杀菌作用Silverman JA, Perlmutter NG, Shapiro HM. Antimicrob Agents Chemother.分子式：C72H101N17O26 分子量：1620.67亲脂端 达托霉素首个全新环脂肽类 全新一

26、类抗生素，具有独特的杀菌机制 Antimicrob Agents Chemother 2004;48:63-68. 2 log killing for S. aureus Daptomycin AUC/MIC 800Dose mg/kg AUC 0-24hr Daptomycin MIC = 0.25 Daptomycin MIC = 0.5 Daptomycin MIC = 1 Daptomycin MIC = 2AUC/MIC4 494 1976 988 494 2476 632 2528 1264 632 3168 858 3432 1716 858 42910 1039 4156 20

27、78 1039 520 12 1277 5108 2554 1277 6392-log killing Static Effect Ashley D. Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 2012： 1743180 Daptomycin 6 mg/kgDaptomycin 8 mg/kgDaptomycin 1 0 mg/kgDaptomycin 1 2 mg/kgLineolizd E. faecium isolates(09-184D1051) E. faecium isolates(EFm11499)E.faecalis isolate (EF

28、s11496) 达托霉素治疗粒细胞缺乏患者革兰阳性菌血流感染,中华血液学杂志，2013；34（12）：1065-1067 达托霉素治疗后血培养转阴率（n=12）急性白血病及淋巴瘤接受化疗后出现粒缺的患者共16例，高热后血培养或脓液培养阳性、发现G+菌的12例。之前均接受碳青霉烯类抗菌治疗，若体温持续在38.5以上或血液培养示G+菌后则改用达托霉素治疗：6mg/kgd，中位疗程7.2(3.015.0)d。16例患者应用达托霉素治疗后48h有10例体温降至正常，其余6例均较前降低1.5以上， 平均退热时间为1.9 d。停止达托霉素治疗1个月后无一例出现G+菌感染及感染相关性死亡。 怀疑导管感染时除

29、了拔管还能做什么？ 赵树娟，广东省三级医院经外周静脉置入中心静脉导管(PICC)的应用现状的调查研究，2010 常见PICC置管原因（n=491）调查广东省67家三级医院，其中58家已经开展PICC置管技术，开展PICC技术时间：最早为1994年，最晚为2009年，开展PICC应用最多的科室为肿瘤科、血液科、化疗科和放疗科。 PICC主要用于多周期的化疗药物治疗(82.1)，长期补液治疗(73.1)，缺乏外周静脉通道的患者(50.7)，全静脉营养的输注(44.6)。 王晓秋，12例老年肿瘤患者PICC导管相关性血行感染的观察及护理，中国实用医药，2012；7（20）：195-196 188例留

30、置PICC的老年肿瘤患者中，12例怀疑发生导管相关性血流感染，拔管后行导管尖端培养与血培养。 12例患者中，其中6例导管尖端及血细菌培养均为阳性，4例仅血培养为阳性，2例导管尖端和血培养均为阴性。能确诊导管相关性血流感染的占50%。 Mean CFU/ml of MRSA in Biofilm Raad, et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2007, 51:16561660Dapto, 达托霉素; Lzd,利奈唑胺; Vanco,万古霉素; Tige, 替加环素; Mino,米诺环素; Rifam,利福平不同抗生素使用24h后对生物被膜

31、下的MRSA的作用效果在MRSA生物被膜模型中的抗菌活性比较 在MRSA生物被膜模型中的时间杀菌曲线 Antimicrobial Agents and Chemotherapy，Dec.2004，P 4665-4672. 金黄色葡萄球菌ATCC 29213导管感染模型 生长对照; 万古霉素 1g q12h; 利奈唑胺 600mg q12h. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2005) 55, 792795 血液科患者粒细胞缺乏后感染的特点合理的经验性治疗革兰阳性菌血流感染的方案达托霉素经验性治疗革兰阳性菌血流感染的一线选择 理想的抗G+菌血流感染的

32、药物应有以下特点: -快速的杀菌活性 -对生物披膜的穿透性好 -给药须方便 -良好的安全性 -对不同类型菌株如MSSA,MRSA,h-VISA and VRE有相似的疗效 Minerva Anestesiol 2011;77:821-7 Minerva Anestesiol 2011;77:821-7.-：不用于此适应症；+：二线替代药物；+：对此适应症为良药；+：对此适应症为极佳药物 金黄色葡萄球菌感染经验性治疗药物药物 皮肤及软组织感染 肺炎 导管相关性血流感染 血流感染万古霉素 + + + +替考拉宁 + + + +达托霉素 + - + +利奈唑胺 + + + +替加环素 + + + +

33、 Infectious Diseases 2009; 48:S2549.Dr.Ralph Corey：达托霉素对MRSA及MSSA均显示出良好疗效，推荐作为疑似金葡菌感染的经验性治疗选择。 Liu C, et al. Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus Infections in Adults and Children. Clinical Infecti

34、ous Diseases, 2011: 1-38. 推荐等级 MRSA所致菌血症和心内膜炎 MRSA所致cSSTI MRSA所致肺炎达托霉素 A-I A-I 万古霉素 A-II A-I A-II利奈唑胺 A-I A-IIIDSA：美国感染性疾病学会，MRSA：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，cSSTI：复杂性皮肤及软组织感染 体外研究表明，达托霉素可与肺泡表面活性物质结合，导致抗菌活性被抑制。表面活性物质百分比 The Journal of Infectious Diseases 2005; 191:214952达托霉素没有治疗肺炎的适应症，但也没有治疗肺炎的禁忌症由于少量达托霉素在肺泡中被肺泡表面

35、活性物质结合，影响其对气道源性肺炎的疗效 肺泡表面活性物质中约含有大概10%的磷脂酰甘油成分磷脂酰甘油（PG）是达托霉素作用于革 兰阳性菌细胞膜的关键成分 回顾性、非干预性、多中心研究，从2006-2010共收集2041名以达托霉素进行经验性抗感染治疗的患者，下图为细菌培养所发现的细菌类别。 *图表中仅包含行细菌培养与鉴定者。S. aureus：金黄色葡萄球菌；CoNS：凝固酶阴性葡萄球菌；Enterococci：肠球菌；Streptococcus spp：链球菌属；21st European Congress of Clinical Microbiology and Infectious D

36、iseases 2041名患者以达托霉素进行经验性抗感染治疗后均有较高的成功率 SSTI：皮肤与软组织感染；Bacteraemia：菌血症；Foreign body/Prosthetic：植入物/假体感染；Endocarditis：感染性心内膜炎；Osteomyelitis：骨髓炎21st European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases 达托霉素对不同细菌进行经验性抗感染治疗后均有较高的成功率 MRSA：耐甲氧西林金葡菌；MSSA：甲氧西林敏感金葡菌；CoNS：凝固酶阴性葡萄球菌；Enterococcus：肠

37、球菌；Streptococcus：链球菌21st European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases CUBICIN (daptomycin for injection) for Intravenous Use Initial U.S. Approval:2003http:/ 吸收(生物利用度) A4mg/kg 一天一次静脉注射第三剂达到稳态稳态时的Cmax 57.8ug/ml稳态时平均AUC24h 494ug.h/ml 分布 D蛋白结合率：92%表观分布容积：0.1L/Kg分布在血流丰富的脏器CSF浓度 ：7.5%血浆浓度 代谢 M未发现结构性和毒性代谢不抑制或诱导细胞色素P450 酶 消除 E肾清除率为0.170.2 ml/minkg70-85%以原型经肾清除清除半衰期7.4-8.1h 血液科患者感染以革兰阳性菌为主，我国耐药性革兰阳性菌属引起粒缺患者感染发热呈增加趋势。 达托霉素对临床常见G+菌具有100%的敏感性，独特机制保证强效杀菌，迅速缓解病情，对生物被膜下的细菌仍有杀菌活性。 达托霉素是理想的经验性抗G+菌血流感染药物，获2011 IDSA MRSA指南唯一最高（A-I）级别推荐治疗血流感染和感染性心内膜炎。 谢谢观看