溶出度概况及注意事项

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1、药物固体制剂溶出度测定概况 主要内容一 、 溶 出 度 的 基 本 概 念二 、 溶 出 度 测 定 法 在 中 国 药 典 中 的 沿 革三 、 溶 出 度 测 定 注 意 事 项 一、溶出度的基本概念何 为 溶 出 度 ？ 崩 解 时 限 与 溶 出 度 ？ 溶 出 度 与 溶 出 曲 线 ？ 一、溶出度的基本概念 何为溶出度？溶 出 度 系 指 活 性 药 物 成 分 从 片 剂 、 胶 囊 剂 或 颗粒 剂 等 制 剂 在 规 定 条 件 下 溶 出 的 速 率 和 程度 。 中 国 药 典 2010年 版活 性 药 物 成 分 固 体 制 剂 规 定 条 件 溶 出 速 率 和 程

2、度 一、溶出度的基本概念 何为溶出度？溶 出 度 测 定 法 是 将 某 种 固 体 制 剂 的 一 定 量 分 别 置 于 溶 出 度 仪 的 转 篮（ 或 溶 出 杯 ） 中 ， 在 37 0.5 恒 温 下 ， 在 规 定 的 转 速 、溶 出 介 质 中 依 法 操 作 ， 在 规 定 的 时 间 内 取 样 并 测 定 其 溶 出量 。 中 国 药 品 检 验 标 准 操 作 规 范 2010年 版 一、溶出度的基本概念 何为溶出度？溶 出 度 试 验 是 一 种 控 制 药 物 制 剂 质 量 的 体 外 检 测 方 法 ， 是 以 实 验为 基 础 ， 以 溶 解 为 理 论 ，

3、 并 用 数 学 分 析 手 段 处 理 溶 出 度 试 验数 据 ， 是 研 究 制 剂 所 含 主 药 的 晶 型 、 粒 度 、 处 方 组 成 、 辅 料品 种 和 性 质 、 生 产 工 艺 等 对 制 剂 质 量 统 一 性 的 方 法 。体 外 检 测 方 法 实 验 为 基 础 溶 解 为 理 论 一、溶出度的基本概念 崩解时限与溶出度？崩 解 系 指 口 服 固 体 制 剂 在 规 定 条 件 下 全 部 崩 解 溶 散 或 成 碎粒 ， 除 不 溶 性 包 衣 材 料 或 破 碎 的 胶 囊 壳 外 ， 应 全 部 通 过 筛网 。崩 解 和 溶 解 的 意 义 不 一 样

4、 ， 药 物 崩 解 的 快 慢 并 不 能 反 映其 被 人 体 吸 收 的 快 慢 ， 崩 解 仅 是 溶 解 的 前 奏 ， 崩 解 时 限 只能 表 示 溶 解 过 程 的 最 初 阶 段 ， 而 溶 解 才 是 机 体 吸 收 的 先 决条 件 ， 溶 出 度 检 查 与 体 内 吸 收 情 况 更 密 切 些 。 一、溶出度的基本概念 溶出度与溶出曲线？溶 出 曲 线 系 把 在 不 同 时 间 点 中 测 得 的 溶 出 量 按 次 序 依 次 连 接 起来 ， 成 为 一 条 连 续 的 曲 线 。（ 点 动 成 线 ， 平 面 上 的 曲 线 可 以 看 作 是 由 具 有

5、某 种 规律 的 点 组 成 的 集 合 。 是 动 点 按 某 种 规 律 运 动 而 成 的 轨迹 。 ）溶 出 曲 线 可 以 看 成 是 由 具 有 其 本 身 溶 出 特 征 的 不 同 时间 溶 出 量 组 成 的 集 合 。溶 出 曲 线 表 示 制 剂 的 整 个 溶 出 过 程 ， 相 同 处 方 同 一 生产 工 艺 的 产 品 ， 其 溶 出 曲 线 应 该 是 相 近 的 。 一、溶出度的基本概念 溶出度与溶出曲线？溶 出 度 是 指 活 性 药 物 从 片 剂 、 胶 囊 剂 或 颗 粒 剂 等 制 剂 在规 定 条 件 下 溶 出 的 速 率 和 程 度 。规 定

6、条 件 中 的 时 间 如 果 是 一 点 ， 测 得 的 溶 出 量 就 是 单 点溶 出 度 ； 时 间 如 果 是 连 续 的 多 个 点 ， 测 得 的 溶 出 量 按 次 序 连起 来 就 是 溶 出 曲 线 。 溶 出 曲 线 是 溶 出 度 的 表 达 形 式 之 一 ， 它 可 以 更 直 观地 反 映 溶 出 过 程 的 规 律 。 二、溶出度测定法在中国药典中的沿革1、 方 法 沿 革1985年 版 篮 法 、 桨 法1995年 版 篮 法 、 桨 法 、 小 杯 法2、 品 种 沿 革1985年 版 7个1990年 版 44个1995年 版 128个2000年 版 205

7、个2005年 版 275个2010年 版 418个3、 仪 器 沿 革 三、溶出度测定事项（ 一 ） 2010年 版 药 典 附 录 内 容 汇 总（ 二 ） 溶 出 度 测 定 的 要 求 及 注 意 事 项 （一）中国药典2010年版溶出度概况 内容汇总附 录 ： 附 录 C 溶 出 度 测 定 法定 义第 一 法 篮 法第 二 法 桨 法第 三 法 小 杯 法仪 器 装 置 、 测 定 法 、 结 果 判 定溶 出 条 件 和 注 意 事 项 溶 出 度 仪 适 用 性 及 性 能 确 认 、 溶 出 介 质 要 求 、 胶 囊 壳 干 扰 排 除 （一）中国药典2010年版溶出度概况

8、新增内容附 录 溶 出 度 测 定 法 新 增 内 容1、 明 确 三 种 测 定 方 法 的 名 称 ；第 一 法 （ 篮 法 ） 、 第 二 法 （ 桨 法 ） 、 第 三 法 （ 小 杯 法 ）1、 文 字 上 细 化 对 仪 器 的 要 求 ；转 篮 均 为 不 锈 钢 或 其 他 惰 性 材 料2、 增 加 准 确 量 取 溶 出 介 质 的 量 化 要 求 ；实 际 量 取 的 体 积 与 规 定 体 积 的 偏 差 不 超 过 1%3、 增 加 准 确 取 样 时 间 的 量 化 要 求 ； 实 际 取 样 时 间 与 规 定 时 间 的 差 异 不 得 过 2%4、 增 加 小

9、 杯 法 采 用 沉 降 装 置 的 描 述 。当 在 正 文 规 定 需 要 使 用 沉 降 装 置 时 ，可 将 片 剂 或 胶 囊 剂 先 装 入 规 定 的 沉 降 装 置 内 （一）中国药典2010年版溶出度概况 修订内容附 录 溶 出 度 测 定 法 修 订 内 容1、 定 义 上 明 确 为 是 对 “ 活 性 ” 药 物 的 溶出 度 要 求 ；2、 修 订 对 仪 器 部 分 参 数 的 规 格 要 求 ；篮 网 丝 径 ： 2005： 0.25mm； 2010： 0.28mm 0.03mm溶 出 杯 高 ： 2005： 168mm 8mm： 2010： 185mm 25mm

10、3、 溶 出 介 质 量 不 在 附 录 中 明 确 ； 2005： 除 另 有 规 定 外 ， 分 别 量 取 经 脱 气 处 理 的 溶 出 介 质 900ml，置 各 溶 出 杯 内2010： 分 别 量 取 经 脱 气 处 理 的 溶 出 介 质 ， 置 各 溶 出 杯 内 （一）中国药典2010年版溶出度概况 修订内容附 录 溶 出 度 测 定 法 修 订 内 容4、 修 订 测 定 法 中 加 样 与 启 动 仪 器 顺 序 ；2005： 启 动 仪 器 至 规 定 转 速 并 平 稳 已 放 置 样 品 的 转 篮降 入 溶 出 杯 中 （ 或 样 品 投 入 溶 出 杯 中 ）

11、 自 供 试 品 接 触 溶 出介 质 起 立 即 计 时2010： 已 放 置 样 品 的 转 篮 降 入 溶 出 杯 中 （ 或 样 品 投 入 溶出 杯 中 ） 按 各 品 种 项 下 规 定 的 转 速 启 动 仪 器 ， 计 时 ； （一）中国药典2010年版溶出度概况 修订内容附 录 溶 出 度 测 定 法 修 订 内 容5、 不 再 要 求 取 样 完 成 时 间 ；删 去 ： 应 按 照 品 种 各 论 中 规 定 的 取 样 时 间 取 样 ， 自 6杯 中完 成 取 样 的 时 间 应 在 1分 钟 内6、 “ 溶 出 度 仪 的 校 正 ” 改 称 为 “ 溶 出 度仪

12、的 适 用 性 及 性 能 确 认 试 验 ” ， 同 时 “ 校正 片 ” 改 称 为 “ 标 准 片 ” ；7、 溶 出 介 质 脱 气 方 法 只 作 为 “ 可 采 用 ”的 方 法 ； （一）中国药典2010年版溶出度概况 修订内容附 录 溶 出 度 测 定 法 修 订 内 容8、 不 再 要 求 除 另 有 规 定 外 的 取 样 时 间 及 限 度 ；删 去 ： 除 另 有 规 定 外 ， 取 样 时 间 为 45分 钟 ， 限 度 （ Q） 为 标 示量 的 70%9、 不 再 在 注 意 事 项 中 强 调 每 个 溶 出 杯 中 仅 允 许 投 入 1个单 元 的 供 试

13、品 ； （ 测 定 法 中 已 作 明 确 ）10、 取 样 点 由 在 距 溶 出 杯 内 壁 10mm处 修 订 为 不 小 于 10mm处 ；11、 对 滤 膜 不 作 具 体 要 求 ； 删 去 ： 滤 孔 应 不 大 于 0.8 m， 并 使 用 惰 性 材 料 制 成的 滤 器 ， 以 免 吸 附 活 性 成 分 或 干 扰 分 析 测 定 （一）中国药典2010年版溶出度概况 修订内容附 录 溶 出 度 测 定 法 修 订 内 容12、 修 订 对 使 用 沉 降 篮 的 要 求 ；2005： 除 另 有 规 定 外 ， 如 片 剂 或 胶 囊 剂 浮 于 液 面 ， 应 先 装

14、 入 沉 降 篮 内 （桨 法 ） ； 如 胶 囊 上 浮 ， 可 用 一 小 段 耐 腐 蚀 的 细 金 属 丝 轻 绕 于 胶 囊 外 壳（ 小 杯 法 ）2010： 当 正 文 规 定 需 要 使 用 沉 降 篮 或 其 他 沉 降 装 置 时 ， 可 将 片 剂 或 胶 囊剂 先 装 入 规 定 的 沉 降 装 置 内 （ 桨 法 ） ； 当 在 正 文 规 定 需 要 使 用 沉 降 装置 时 ， 可 将 片 剂 或 胶 囊 剂 先 装 入 规 定 的 沉 降 装 置 内 只 有 在 品 种 各 论 中 规 定 要 求 使 用 沉 降 篮 时 ， 方 可 使 用 。 中 国 药 品

15、检 验 标 准 操 作 规 程 2010版 （一）中国药典2010年版溶出度概况 修订内容原 2005年 版 品 种 修 订 溶 出 度 测 定 法本 版 药 典 对 大 部 分 难 溶 性 口 服 固 体 制 剂进 行 了 筛 选 ， 除 增 加 了 大 量 品 种 的 溶 出 度检 查 项 外 ， 同 时 也 修 改 了 一 部 分 原 有 的 不合 理 的 溶 出 度 方 法 ， 参 数 更 合 理 。如 ： 盐 酸 洛 哌 丁 胺 胶 囊2005： 小 杯 法 ， 0.004mol/L盐 酸 溶 液 150ml， 转 速 100转 /分 ； 液 相 检 测2010： 篮 法 ， 0.0

16、04mol/L盐 酸 溶 液 500ml， 转 速 75转 /分 ； 液相 检 测 （二）对溶出度测定的要求及影响因素 要 将 一 个 固 体 制 剂 在 一 定 条 件 和 规 定 时 间 内的 溶 出 百 分 数 作 为 限 度 规 定 ， 而 且 要 求 每 批产 品 都 控 制 在 某 一 限 度 上 ,这 就 需 要 用 规 范的 仪 器 ， 建 立 统 一 的 测 定 方 法 与 判 定 标 准 。 这 些 有 效 的 测 定 方 法 和 判 定 标 准 是 在 不 同 的测 试 单 位 ,在 所 规 定 条 件 下 ， 对 从 不 同 药 厂生 产 的 若 干 个 批 号 样 品

17、 中 随 机 抽 取 的 样 品 ，经 过 大 量 测 试 和 统 计 学 处 理 后 制 订 的 。 1. 溶出仪的研发 溶 出 度 测 定 仪 的 设 计 和 研 究 ， 自 50年 代 至70年 代 报 道 最 多 ， 而 今 根 据 其 方 法 原 理 又有 不 少 改 进 的 类 型 。 其 设 计 与 选 用 原 则 ： (1)适 用 性 广 体 外 溶 出 仪 应 模 拟 体 内 胃 肠蠕 动 、 pH变 化 等 生 理 现 象 ， 还 要 考 虑 到 药物 制 剂 品 种 繁 多 ， 药 物 性 质 各 异 ,所 以 适 应性 要 广 。 (2)重 现 性 要 好 不 论 哪

18、一 种 仪 器 在 测 定 同一 品 种 ,同 样 条 件 进 行 实 验 ,要 能 得 到 比 较精 密 的 数 据 。 (3)装 置 要 简 单 易 行 ,便 于 操 作 ， 造 价 低 廉。 (4)应 与 国 际 上 的 溶 出 仪 有 相 同 的 性 能 ， 与国 际 标 准 相 符 。 国 内 生 产 的 溶 出 仪 还 需 向自 动 化 以 及 灵 敏 度 高 的 测 定 仪 器 方 面 发 展。 转 篮 法 有 以 下 弱 点 ： (1)机 械 稳 定 性 较 差 。 网 篮 在 长 期 使 用 后 ，丝 径 和 网 孔 会 改 变 。 (2)妨 碍 直 观 检 查 (在 试 验

19、 过 程 中 ， 无 法 看到 篮 内 残 留 物 的 多 少 和 状 态 ） 。 (3)外 界 的 震 动 、 晃 动 引 起 的 变 化 以 及 温 度计 和 取 样 管 阻 力 的 影 响 均 较 大 。 (4)不 便 于 分 时 开 始 实 验 。 (5)每 次 测 定 完 毕 后 的 清 洗 不 便 。2 转篮法 应 用 转 篮 法 试 验 时 ， 应 注 意 转 篮 的 洁 净 程度 ， 一 般 在 阳 光 下 观 察 转 篮 的 空 隙 是 否 有堵 塞 。 如 有 堵 塞 ， 可 采 用 超 声 或 在 稀 硝 酸 中 煮 沸、 再 在 水 中 煮 沸 的 办 法 进 行 清

20、理 ， 否 则 将影 响 溶 出 度 数 据 的 准 确 性 。 尤 其 是 在 低 转速 时 ， 影 响 更 为 明 显 。 试 验 时 应 取 用 干 燥 的 转 篮 3 桨法 为 防 止 腐 蚀 ,避 免 溶 出 溶 媒 受 外 来 离 子 的 污 染通 常 从 桨 叶 到 其 轴 的 2/3处 镀 一 层 聚 四 氟 乙 烯、 黄 金 或 其 他 惰 性 金 属 材 料 。 也 可 以 用 聚 四氟 乙 烯 将 桨 叶 与 转 轴 连 接 处 封 固 ,以 免 积 聚 污染 物 。 桨 叶 不 应 该 有 锐 利 的 边 缘 ， 尤 其 是 尖 端 处 ,因为 它 能 产 生 湍 流

21、， 会 使 测 定 的 结 果 偏 快 。 桨 叶 的 形 状 和 尺 寸 应 与 容 器 底 部 的 园 弧 相 匹配 ； 桨 在 运 动 时 要 十 分 均 匀 ， 不 摆 动 ； 如 摆 动 ，会 造 成 一 定 的 液 流 ,使 角 速 加 快 ； 各 国 药 典 均 规 定 浆 板 厚 度 为 (4.0 1.0)mm。经 测 定 ， 各 仪 器 生 产 厂 商 间 还 是 存 在 一 定 的差 异 。 从 流 体 力 学 的 角 度 来 讲 ， 桨 板 的 厚 度 决 定了 所 产 生 的 漩 涡 力 大 小 ， 即 药 品 所 受 物 理力 的 大 小 。 在 转 速 一 定 的

22、情 况 下 ， 桨 板 越厚 ， 所 产 生 的 物 理 机 械 力 越 大 。 4. 溶出仪的检定项目及影响因素 溶 出 仪 的 机 械 参 数 （ 如 转 速 、 桨 杆 转 动 时 振 幅 、 桨 杆 距 溶出 杯 圆 心 的 偏 离 程 度 等 ） ， 均 可 通 过 溶 出 仪 生 产 厂 家 自 行设 计 的 某 些 仪 器 予 以 校 正 与 核 准 ， 4.1仪 器 要 防 震 安 放 将 仪 器 在 防 震 的 水 平 台 上 放 稳 后 ,用 水 平 仪 调 节 水 平 （ 水 平 仪 气泡 不 得 超 过 水 平 仪 中 的 标 示 范 围 ） 。 尽 量 避 免 仪 器

23、 周 围 有 较 大 的 震 动 。 （ 振 动 仪 测 定 ,在 仪 器 水 浴 槽下 部 垫 上 减 震 塑 料 垫 等 ） 溶 出 仪 的 震 动 来 自 多 方 面 的 原 因 ， 如 液 体 流 动 状 态 的 变 化 ， 水 浴挡 板 和 传 动 装 置 的 震 动 ,电 机 的 震 动 ,乃 至 实 验 室 的 通 风 橱 ,空 调系 统 ， 排 风 扇 ， 离 心 机 ， 真 空 泵 等 都 会 带 来 震 动 ， 影 响 结 果 的 准确 。 在 测 定 溶 出 度 时 ,应 尽 可 能 加 以 排 除 和 控 制 ， 以 保 证 试 验 结 果 的准 确 和 重 现 。 4

24、.2 溶出杯 容 器 底 部 呈 半 圆 型 ,不 能 有 坑 洼 处 （ 结 果 会 偏低 ） 。 可 导 致 溶 出 杯 内 部 底 部 形 状 为 一 不 规 则半 球 形 ， 转 动 时 形 成 “ 乱 流 ” ， 有 时 导致 对 样 品 本 身 溶 出 度 评 估 的 偏 差 。 溶 出 杯 应 有 盖 ,以 防 止 溶 媒 的 挥 发 。 在 测 试的 过 程 中 ， 溶 媒 的 体 积 应 保 持 不 变 。 在 实 际 的 操 作 过 程 中 ， 溶 媒 的 蒸 发 损 失 远比 取 样 的 损 失 重 要 得 多 。 在 37 及 温 度 较 低 的 环 境 中 ， 溶 媒

25、 的 蒸 发量 是 相 当 可 观 的 , 100ml溶 媒 在 直 径 10cm的容 器 中 ， 于 30 37 静 置 3小 时 ， 其 蒸 发 损失 量 为 19 23ml。 因 此 ， 为 了 防 止 溶 媒 蒸发 损 失 ,要 在 容 器 上 加 盖 子 。 水 浴 温 度 应 该 比 杯 内 温 度 约 高 1 2 ,预热 温 度 也 应 相 应 的 延 长 一 些 ， 此 外 应 做 到 杯内 温 度 恒 定 后 ,即 进 行 溶 出 度 试 验 ,以 减 少 溶媒 的 蒸 发 损 失 。 千 万 不 要 在 进 行 溶 出 试 验 前 ,早 早 把 溶 液 加好 ,而 且 不

26、盖 盖 子 。 外 围 水 浴 高 度 应 超 过 溶 出 杯 里 液 面 高 度 ， 否则 将 影 响 溶 出 杯 中 溶 出 液 的 温 度 ， 导 致 结 果偏 低 ； 尤 其 是 进 行 缓 、 控 释 制 剂 试 验 时 ， 由于 试 验 时 间 较 长 ， 更 需 注 意 。 4.3 篮或桨的位置 各 国 药 典 均 规 定 篮 、 桨 的 下 端 距 容 器 底 部 为25 2mm。 小 杯 法 为 15 1mm。 4.4 转速与允差范围 1. 溶 出 度 测 定 通 常 选 用 低 的 转 速 ,这 样 可 接 近胃 的 蠕 动 情 况 ， 若 无 特 殊 规 定 时 ,一 般

27、 桨 法 的正 常 转 速 50rpm,这 样 的 速 度 约 与 转 篮 法 100rpm相 当 。 2. 四 国 药 典 均 规 定 为 转 速 允 差 范 围 应 小 于 4%。 3. 一 般 均 采 用 同 步 驱 动 器 ,也 就 是 恒 定 转 速 的变 速 箱 来 驱 动 ,为 了 减 轻 机 械 搅 拌 对 轴 的 负 荷 ,驱 动 应 采 用 可 伸 缩 连 接 器 ,可 用 转 速 测 定 仪 测定 。 也 可 以 在 转 动 轴 上 设 一 个 固 定 点 (如 贴 一 小 块单 面 贴 ） ， 用 秒 表 计 时 ,目 视 记 数 检 测 。 例 如 预 置 转 速 1

28、00rpm,检 测 结 果 应 在 96 104rpm的 范 围 内 ,其仪 器 的 电 子 显 示 的 数 据 应 与 检 测 的 实 际 转 速 一 致 。 4.5 转动轴的垂直度与偏心度 转 轴 的 垂 直 程 度 应 与 容 器 中 心 线 相 吻 合 ,用 直 角 三 角 板 检 查 转 动 轴与 溶 出 杯 平 面 的 垂 直 度 。 转 轴 的 偏 心 度 ， 各 国 药 典 对 此 均 有 规 定 ， USP规 定 偏 离 不 得 超 过 2mm。 中 国 药 典 规 定 为 转 篮 旋 转 时 摆 动 幅 度 不 得 超 过 1.0mm。 桨 法 摆 动 幅 度 不 得 超

29、过 0.5mm。 转 轴 的 倾 斜 度 不 得 超 过 容 器 中 心 线 2mm,但 是 这 个 允 许 的 摆 动 数 值,足 以 影 响 试 验 结 果 。 例 如 ： 对 一 个 150mm长 的 转 轴 来 说 ,在 规 定 的 倾 斜 度 内 (4mm),就 会 产生 3.8 的 偏 差 。 根 据 Hansen仪 器 的 实 验 结 果 ， 偏 差 在 2 5 之 间 时 ， 所 得 的 溶 出 度数 据 可 以 增 大 2 23%。 由 此 可 见 实 验 时 控 制 转 轴 的 倾 斜 度 是 非 常 重 要 的 。 4.6 转轴与溶出杯同轴度的调节 仪 器 的 每 个 溶

30、 出 杯 孔 旁 有 三 个 偏 心 轮 ， 用 来 调 整 溶 出 杯 的 位 置 。 先 将 仪 器 所 带 的 测 定 同 心 圆 的 盖 子 放 在 第 一 个 溶 出 杯 上 ， 将 转 杆 反 过来 从 仪 器 的 上 端 插 入 ,直 到 通 过 同 心 圆 盖 上 的 孔 。 如 位 置 不 对 ,应 调 整 三 个 偏 心 轮 的 位 置 ， 使 溶 出 杯 固 定 于 中 心 位 置 上。 在 用 同 样 方 法 调 整 第 六 个 杯 子 的 位 置 ， 然 后 把 水 槽 的 位 置 固 定 好 , 然后 再 调 整 其 他 四 个 杯 的 位 置 (调 整 后 应 将

31、 每 个 溶 出 杯 编 号 ， 此 后 如 不移 动 溶 出 仪 ， 则 不 需 要 每 次 实 验 都 进 行 调 整 )。 4.7 温控精度的控制 将 该 品 种 项 下 所 规 定 的 溶 剂 脱 气 后 使 用 。 按 规 定 量 置 于 溶 出 杯 中 ,开 启 仪 器 的 预 制 温度 ， 一 般 应 根 据 室 温 情 况 ,可 稍 高 于 37 ,以 使 溶 出 杯 中 溶 剂 的 温 度 保 持 在 37 。 应 使 用 0.1分 度 的 温 度 计 （ 需 校 正 ） ， 逐 一在 溶 出 杯 中 测 量 ， 六 个 溶 出 杯 之 间 的 差 异应 在 0.5 之 内

32、。 4.8 取样位置 各 国 药 典 均 有 严 格 的 控 制 ,我 们 假 设 大 量 液体 是 充 分 均 匀 的 ,但 靠 近 转 轴 处 可 能 比 容 器边 缘 的 浓 度 要 低 ,所 以 要 规 定 一 个 固 定 的 取样 位 置 ， 使 测 定 结 果 更 为 一 致 ,可 靠 ， 就 显得 十 分 必 要 。 2010年版：距内壁10mm的一个圆内任何一点 4.9 溶出度测试所用溶剂的脱气方法 溶 出 度 试 验 规 定 溶 出 介 质 试 验 前 应 进 行 脱气 处 理 ， 因 为 介 质 中 的 气 泡 会 影 响 样 品 的崩 解 、 扩 散 和 溶 出 。 脱

33、气 与 否 对 转 篮 法 的影 响 较 明 显 ， 因 为 溶 液 中 的 气 泡 会 堵 塞 转篮 空 隙 ， 影 响 样 品 溶 出 。 而 对 桨 板 法 影 响不 大 。 脱 气 方 法 有 ： 煮 沸 法 、 抽 滤 法 、 超声 法 等 。 煮沸法 水 可 以 直 接 煮 沸 。 酸 液 或 缓 冲 液 应 先 煮 沸 后 配 制 （ 煮 沸 时 间为 沸 腾 后 15 20分 钟 即 可 )。 含 有 机 溶 媒 的 溶 出 液 ,应 先 将 水 脱 气 后 ,放冷 ,在 按 比 例 加 入 有 机 溶 媒 ， 摇 匀 ,溶 液 配置 应 将 整 个 溶 出 度 测 定 所 需

34、 的 溶 剂 一 次 配好 。 煮 沸 的 效 果 是 肯 定 的 ， 但 费 时 费 事 ,不 够 经济 。 也 可 用 新 鲜 的 蒸 馏 水 。 抽滤（减压除气）法 减 压 除 气 是 经 济 有 效 的 方 法 之 一 。 即 在 真空 条 件 下 ， 将 水 通 过 一 个 喷 头 ， 抽 滤 到 一个 较 大 的 且 耐 压 的 容 器 中 。 由 于 喷 头 将 水 喷 成 雾 状 ,其 表 面 积 增 大 ， 在接 触 真 空 时 ,原 来 溶 解 的 气 体 在 真 空 和 室 温的 新 条 件 下 ,重 新 平 衡 而 放 出 气 体 ， 达 到 除气 的 目 的 。 等

35、到 容 器 抽 满 时 ,加 盖 密 闭 ， 可 以 保 存 三 天,不 会 溶 入 更 多 的 新 气 体 。 4.10 滤膜吸附的影响 对 滤 过 的 要 求 是 ： 从 容 器 内 取 出 规 定 体 积 的 溶 液 ,应 立 即 用 不 大 于 微 孔滤 膜 滤 过 ,自 取 样 至 滤 过 应 在 30秒 钟 内 完 成 。 取样过滤时，应充分注意到有可能存在的损失。因为滤膜与主成分间存在着一个吸附饱和过程，这一过程是一绝对值的过程，即滤膜只有吸附到一定量之后，方能达到饱和、不再吸附。 对 滤 膜 的 要 求 是 ： 1. 滤 膜 应 是 惰 性 的 。 2. 不 能 明 显 吸 附

36、 溶 液 中 的 有 效 成 分 。 3. 不 能 含 有 能 被 溶 出 介 质 提 取 的 物 质 而 使 规 定 的 分 析 方 法 受 到 干 扰 。 4. 在 实 验 前 ,必 须 进 行 滤 膜 有 无 干 扰 的 确 认 试 验 。 方 法 如 下 ： 1. 先 用 对 照 品 溶 液 在 测 定 波 长 处 测 定 吸 收 度 ； 2. 然 后 再 用 滤 膜 滤 过 ,可 先 弃 去 5ml,取 续 滤 液 测定 ； 如 有 吸 附 ,吸 收 度 一 定 低 于 未 滤 过 的 数 值 ，则 再 弃 去 5ml,同 法 测 定 ,一 直 进 行 到 吸 收 度 不 再改 变

37、为 止 。 3. 计 算 一 共 弃 去 多 少 毫 升 ?然 后 另 取 一 个 滤 膜 ，一 次 弃 去 一 定 的 体 积 ， 看 吸 收 度 是 否 一 样 。 4. 滤 膜 吸 附 应 在 2%以 下 ,如 果 滤 膜 的 吸 附 较 大 ,可 以 将 滤 膜 在 水 中 煮 沸 1小 时 以 上 ,如 果 还 有 很 大吸 附 ,应 再 寻 找 新 的 溶 剂 或 新 的 滤 过 方 法 。 4.11 空胶囊的影响 取 6粒 空 胶 囊 ,同 法 测 定 ， 干 扰 应 在 2%以 下。 新 药 报 批 时 最 好 是 用 未 使 用 的 同 批 号 胶 囊测 定 ,干 扰 应 在

38、 在 2%以 下 。 如 果 高 于 2%,应 该 采 用 空 白 校 正 。 另 外 USP和 BP同 时 规 定 空 胶 囊 的 干 扰 超 过25%以 上 时 ,不 能 采 用 空 白 校 正 。 4.12 溶剂的体积、取样量与含量测定的关系 溶 剂 的 体 积 与 药 物 溶 解 度 以 及 溶 剂 的 性 质有 关 。 一 般 一 个 剂 量 单 位 ， 以 溶 剂 900ml或 1000ml为 最 普 遍 。 有 时 样 品 量 很 小 ,也 可 用 常 用 体积 的 2/4 3/4。 小 杯 法 为 100 250ml,转 速 也 应 相 应 变 化 。 溶 出 介 质 的 量

39、应 超 过 使 药 物 饱 和 的 介 质 所 需要 的 量 ， 至 少 是 使 药 物 饱 和 时 用 量 的 5 10倍。 对 于 极 难 溶 的 药 物 ,则 应 选 用 新 的 溶 出 方 式 （流 通 池 法 ),使 溶 解 过 程 成 为 动 态 ， 溶 解 了 的药 物 模 拟 体 内 转 移 的 过 程 ， 药 物 不 断 地 与 新的 溶 剂 接 触 ， 从 而 保 持 溶 剂 中 的 药 物 浓 度 远远 小 于 药 物 饱 和 浓 度 (CsC)。 （ 使 溶 出 度 测定 始 终 处 于 漏 槽 条 件 ） 4.13 配制溶出介质的试剂和试液 溶 出 介 质 中 所 用

40、 到 的 无 机 盐 或 有 机 溶 剂 (乙 醇或 异 丙 醇 等 )， 不 同 厂 商 的 差 异 不 显 著 ； 而 水则 由 于 来 源 各 异 、 pH不 同 ， 导 致 测 定 结 果 的差 异 。 表 面 活 性 剂 ， 如 十 二 烷 基 硫 酸 钠 (SDS)、 吐 温-80、 溴 化 十 六 烷 基 三 甲 铵 、 三 羟 甲 基 氨 基 甲烷 等 ， 因 品 牌 的 不 同 可 能 导 致 测 定 结 果 的 差异 较 大 。 实 际 中 发 现 在 部 分 品 种 (如 马 来 酸 替 加 色 罗 片、 非 洛 地 平 缓 释 片 )的 溶 出 度 测 定 中 曾 有

41、此 类情 况 ， 有 时 甚 至 会 影 响 结 果 的 判 定 。 纯 化 水 pH值 不 同 ， 对 一 些 药 物 制 剂 的 溶 出 速率 也 就 不 同 。 比 如 泼 尼 松 校 正 片 (USP)在 pH6.0， 6.6和 7.4时 ， 溶 出 结 果 偏 差 可 在 2%-10%之 间 。 这 种 片 剂 在 除 气 的 水 中 ,溶 出 度 要 高 出 30%, 而 且 片 中 的 赋 形 剂 因 受 pH的 影 响 而 使 崩 解 和解 聚 时 间 的 延 长 ， 或 搅 拌 速 度 加 快 而 产 生 大量 气 体 也 会 影 响 溶 出 度 结 果 。 4.14 溶液稳

42、定性 主 成 分 在 溶 出 介 质 中 的 稳 定 性 也 是 一 个 不容 忽 视 的 问 题 。 如 溶 液 稳 定 性 不 佳 ， 质 量 标 准 中 明 确 注 明“ 取 样 后 立 即 测 定 ” 。 4.15 取样时间的影响 操 作 中 搅 拌 杆 不 够 垂 直 ,径 向 跳 动 和 电 机 震动 以 及 微 型 泵 的 脉 冲 ,均 会 使 溶 出 度 加 快 ,前 边 已 讲 了 取 样 位 置 应 固 定 ,且 要 定 时 定 量迅 速 准 确 取 样 。 但 取 样 总 要 有 一 定 的 时 间 ， 严 格 说 ,这 时 溶解 仍 在 进 行 ， 故 药 典 附 录

43、中 规 定 要 在 取 样后 30秒 钟 内 滤 过 。 如 果 来 不 及 取 样 ,应 分 时 投 样 和 取 样 ,自 动取 样 可 解 决 这 一 问 题 。 4.16 转杆,转篮和滤材的吸附影响 一 般 转 杆 和 转 篮 在 酸 性 溶 剂 中 的 腐 蚀 也能 影 响 测 定 的 准 确 性 。 各 国 药 典 规 定 为 惰 性 材 料 4.17多次取样的校正或替补 1） 做 溶 出 曲 线 时 ,因 多 次 取 样 所 引 起 的 误差 ,所 以 在 取 样 的 同 时 ,补 进 同 体 积 的 溶 液。 2） 溶 出 曲 线 的 取 样 点 不 宜 过 多 (5 7个 )；

44、 3） 小 剂 量 的 固 体 制 剂 因 采 用 100 250ml溶出 液 ， 所 以 溶 出 曲 线 一 般 可 选 3-4个 时 间 点(小 杯 法 不 补 样 )。 4） 要 注 意 最 后 一 点 溶 出 量 下 降 问 题 ， 所 以为 验 证 方 法 是 否 能 达 到 全 溶 出 ， 可 另 做 一次 最 后 时 间 点 的 取 样 。 以 上 主 要 讨 论 了 溶 出 度 测 定 方 法 ， 仪 器 和 具 体 操 作 中 ,涉 及 到 许 多的 复 杂 的 可 变 因 素 , 为 了 减 少 误 差 ,提 高 测 定 的 准 确 性 ， 需 要 操 作者 在 试 验 中

45、 加 以 注 意 。 应 该 指 出 ,并 非 所 有 的 药 物 固 体 制 剂 溶 出 度 越 高 越 好 （ 5分 钟 达 到70%或 80%以 上 ） 。 有 的 药 物 溶 出 过 快 ,不 仅 吸 收 过 量 有 超 越 最 小 中毒 剂 量 的 危 险 性 。 （ 如 降 压 片 ， 降 糖 片 等 ） 因 此 溶 出 限 度 还 要 适 应 药 物 的 药 理 效 应 和 临 床 要 求 而 定 。 例 如 一些 解 热 镇 痛 药 口 服 速 效 制 剂 ,则 应 迅 速 释 溶 、 吸 收 达 到 有 效 血 药 水平 来 控 制 病 情 。 而 用 于 维 持 血 药 水

46、 平 和 减 少 服 用 次 数 的 缓 释制 剂 则 要 求 缓 慢 而 均 衡 的 释 溶 。 4.18 溶 出 度 仪 的 校 正 方 法 为 了 做 到 测 定 数 据 有 良 好 的 重 现 性 ， 对 转 篮 法 和 桨 法 而 言 ,除 了对 上 述 各 个 部 件 及 安 装 检 查 符 合 规 定 后 ,还 要 用 校 正 片 来 校 正 仪器 的 适 用 性 才 是 有 意 义 的 。 校 正 片 有 两 种 类 型 ， 一 个 是 溶 出 型 -水 杨 酸 校 正 片 ， 其 溶 出 速率 非 常 稳 定 。 另 一 个 是 崩 解 型 -泼 尼 松 校 正 片 。 将

47、它 投 入 介 质 中 ， 很 快 崩 解成 相 当 均 匀 而 较 小 的 颗 粒 ， 并 逐 渐 溶 出 活 性 成 分 。 目 前 我 国 由 中 检 院 指 定 研 制 单 位 制 成 溶 出型 的 校 正 片 ， 崩 解 型 校 正 片 因 技 术 要 求 高 (这 里 主 要 是 指 ： 要 求 每 种 片 剂 崩 解 后 ， 颗粒 一 定 要 保 持 一 定 大 小 与 比 例 才 行 ） ， 目前 国 内 还 未 有 生 产 。 供 溶 出 仪 制 造 厂 和 药 物 制 剂 研 究 及 质 检 部门 校 正 溶 出 仪 使 用 。 我 国 现 行 使 用 的 校 正 片 为 溶 出 型 的 (非 崩 解型 )-水 杨 酸 片 ,是 由 中 检 院 提 供 的 ， 校 正仪 器 时 按 使 用 说 明 书 操 作 。 何时应该用校正片对仪器进行校正？检定溶出仪的性能是否良好，检定实验操作是否规范出现异常情况或检验结果有争议新安装的仪器（包括仪器经过搬动、修理或更换零件等）定期检查 四、展望加 速 国 际 接 轨扩 大 适 用 剂 型探 索 判 定 模 式 谢 谢 ！