烃化反应(药物合成)

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1、 第 二 章 烃 化 反 应 Introduction 有 机 物 分 子 中 氢 原 子 (包 括 -OH、 -NH2、 -SH、 -C上 的 氢 原 子 )被 烃 基 取 代 的 反 应 形 成 C-C键 不 发 生 官 能 团 转 换 第 一 节 反 应 机 理 多 属 于 亲 核 取 代 反 应 ： 杂 原 子 向 亲 电 试 剂的 进 攻 ； 亲 电 取 代 反 应 ： 芳 环 引 入 烃 化 试 剂 亲 核 取 代 反 应 影 响 因 素 1. 有 利 于 C+形 成 的 因 素 ， 愈 利 于 SN1； 2. 新 戊 基 SN1、 SN2均 不 利 ； 3. 对 烯 丙 型 、

2、苄 基 型 SN1、 SN2均 可 能 ； 4. 卤 乙 烯 型 及 卤 苯 型 难 于 进 行 亲 核 取 代 反应 ； 5. 典 型 的 SN1、 SN2反 应 6. 碱 性 越 弱 越 易 离 去 ， 卤 素 、 磺 酸 酯 、 硫 酸 酯都 是 好 的 离 去 基 团 ； 7. 离 去 能 力 越 强 越 利 于 SN1； 8. 极 性 溶 剂 利 于 SN1， 不 利 于 SN2； 9. 亲 核 性 越 强 越 利 于 SN2； 亲 核 性 -碱 性 （ 1） 同 周 期 的 元 素 形 成 的 负 离 子 ， 碱 性 和 亲核 性 一 致 ， 随 电 负 性 增 大 而 减 , N

3、H2-HO-F- （ 2） 亲 核 原 子 相 同 时 ， 碱 性 和 亲 核 性 一 致 ，RO-HO-ArO-RCOO-ROHH2O; （ 3） 同 一 族 中 ， 碱 性 随 体 积 增 加 而 减 小 ， 亲核 性 则 相 反 ； 一 、 亲 核 取 代 反 应 1.杂 原 子 的 亲 核 取 代 反 应 （ 1） O原 子 的 亲 核 取 代 反 应 醇 的 烃 化 反 应 伯 烷 基 -碱 性 ： SN2反 应 伯 烷 基 ， 中 性 或 弱 碱 性 ： SN1 烃 化 剂 为 卤 代 烃 -Williamson醚 合 成 the order of reactivity for t

4、he halides regarding the alkyl group: Meallylicbenzylic1 alkyl2 alkyl while under standard conditions tertiary alkyl halides undergo E2 elimination to afford the corresponding alkenes; the order of reactivity is also influenced by the nature of the leaving group: OTsIOMsBrCl. The preparation of diar

5、yl ethers from phenoxides and unactivated aryl halides is not possible under the reaction conditions of the Williamson ether synthesis, but in the presence of copper metal or Cu(I)-salt catalysts, diaryl ethers are obtained (see Ullmann biaryl ether synthesis). 环 氧 化 合 物 为 烃 化 剂 ： SN2 烯 烃 为 烃 化 剂 ：

6、SN2-烯 烃 连 有 吸 电 子 基 团 酚 的 O烃 化 反 应 酚 的 酸 性 强 ， 更 容 易 ， 碱 相 对 弱 。 通 常 为SN2 （ 2） N的 亲 核 取 代 反 应 2. 碳 负 离 子 的 亲 核 取 代 反 应 R-:炔 基 负 离 子 、 格 式 试 剂 烷 基 负 离 子 、 活泼 亚 甲 基 产 生 的 负 离 子 RL： 卤 代 烃 、 磺 酸 酯 、 硫 酸 酯 二 、 亲 电 取 代 反 应 Friedel-Crafts反 应 In addition to aluminum chloride， other Lewis acids are also used

7、 for Friedel-Crafts alkylations: BeCl2, CdCl2, BF3, BBr3, GaCl3, AlBr3, FeCl3, TiCl4, SnCl4, SbCl5, lanthanide trihalides, and alkylaluminum halides (AlRX2). The most widely employed catalysts are AlCl3 and BF3 for alkylations with alkyl halides. the reactivity of alkyl halides is the highest for al

8、kyl fluorides and the lowest for alkyl iodides (F Cl Br I); the branching of the alkyl group has a dramatic influence, since tertiary alkyl halides are the most reactive: tertiary,benzyl secondary primary; if the aromatic substrate is substituted, electron-donating substituents are required, and ele

9、ctron-poor substrates do not undergo the alkylation;after the first alkyl group is introduced, the aromatic ring becomes more reactive and polyalkylation often occurs. nucleophilic functional groups (-OH, -OR, -NH2) coordinate to the Lewis acid catalyst, thereby deactivating it; 第 二 节 氧 原 子 上 的 烃 化

10、反 应一 、 醇 的 O烃 化1.卤 代 烃 为 烃 化 剂 (1)反 应 通 式 ROH + B + HBR X + R OR + (Williamson 1850)ROOR X （ 2） 反 应 机 理 伯 卤 代 烷 按 SN2历 程 ， 叔 卤 代 烷 按 SN1历 程 ，得 烯 烃 。 仲 卤 代 烷 按 SN1和 SN2历 程 ； RIRBrRCl (活 性 ) 采 用 RO-、 OH-试 剂 。 溶 剂 ： ROH、 DMSO、DMF、 HMPT等 ； MeONa + MeOH/Ph=8964660C,3h MeOCH2COOMe + (88.4%)ClCH2COOMe NaCl

11、 （ 3） 影 响 因 素 卤 代 烃 的 结 构 如 果 活 性 不 够 ， 可 加 入 适 当 的 KI； 芳 香 卤 化 物 -邻 对 位 有 吸 电 子 基 团 存 在 ； 反 应 溶 剂 醚 类 、 极 性 非 质 子 溶 剂 ？ EtOH / NaOH OEtCl NO2 NO2非 纳 西 丁 中 间 体 （ 4） 应 用 特 点 二 苯 甲 醚 制 备 用 ROTl作 试 剂 (改 进 的 williamson合 成 法 ) COOEt RI/CH3CN RO OR600C,20hCOOEt COOEt COOEt COOEt COOEt (79%)C OHH OTlHO TlO

12、C H CH C H CH C HEtOTl R=Me- , n-C6H13- 卤 代 醇 在 碱 性 条 件 下 ,环 化 为 分 子 内Williamson反 应 O O 碱 +HO X X X 叔 卤 代 烃 在 特 殊 条 件 下 ， 也 可 制 得 叔 醚 tBuCl SbF5/SO2ClF-700C tBu tBuOH/iPr2NEt-8000C tBuOBut (100%) 2. 芳 基 磺 酸 酯 为 烃 化 剂 鲨 肝 醇 的 合 成 3.环 氧 乙 烷 为 烃 化 剂 （ 1） 反 应 通 式 (2) 反 应 机 理 碱 催 化 机 理 : 酸 催 化 机 理 : Nu N

13、u+O HCH HHR C OCH HHR C CH HHR CHOH Nu Nu a OHCH2R CH Nu b NuCH HHR C HO OHCH2R CH Ph .6h .5h+ Ph OMe Ph OMe Ph OMe Ph OMe + + 90% 10% 25% 75% CH CH2O H2SO4 CH3ONaMeOH OHCH2CH OHCH2CH OHCH2CH OHCH2CH (3)应 用 特 点 烷 氧 基 醇 的 制 备 聚 醚 的 制 备 二 、 酚 的 O-烃 化 R ORR+ +OH RX OH X H2O 1. 卤 代 烃 为 烃 化 剂 碱 : NaOH、 N

14、a2CO3 溶 剂 ： 水 、 醇 、 丙 酮 、 DMF、 DMSO、 苯 、 二 甲 苯 试 剂 ： R-X、 Me2SO4、 CH2N2 镇 痛 药OEt EtBr / NaOH80-100 0C (75%)CONH2OH CONH2（ 3） 应 用 特 点 芳 基 脂 肪 醚 的 制 备 易 苄 化 -苄 醚 位 阻 或 螯 合 酚 的 烃 化 Solutions： 更 强 的 碱 NaH、 Rli等 。 2. 硫 酸 二 甲 酯 为 甲 基 化 试 剂 Me2SO4/NaOHCH3OHO CH3OCH 3O CHO CHO 降 压 药 甲 基 多 巴 中 间 体 CH 2N 2(过

15、量 ) 2m ol C O O M eO M e O M eO M eC O O M e C O O H O HO H O H CH 2N 2 活 性 ： -COOH-OH + N2 (R=Ar, R C ) CH2 N HOR CH3 OR CH3ORN N N N NCH3 RCOOO 3.重 氮 甲 烷 为 甲 基 化 试 剂 4.DCC缩 合 法 伯 醇 收 率 较 好 ， 仲 、 叔 醇 收 率 较 低 Mitsunobu reaction. 5.烷 氧 基 鏻 盐 为 烃 化 剂 Mechanism 第 三 节 氮 原 子 上 的 烃 化 反 应 一 、 氨 及 脂 肪 胺 的 N

16、-烃 化 应 用 特 点 （ 1） 仲 胺 及 叔 胺 的 制 备 (70当量) (70%)CH3 CHBr COOH NH3 NH 2CH3 CHCOOH （ 2） 伯 胺 (RCH2NH2)的 制 备 - Gabriel NH3大 过 量 Gabriel合 成 法O O KOH / EtOH RX / DMF O O O ONH NK N R HCl / H2O O O +NH2 NHCOOHNH COOH NH2 R NH2 R NH2 (多 采 用 肼 解 )(条 件 苛 刻 ) 145-150 0C,2h,(75%)+NHOO Br Br(CH2)3CHCH3 Na2CO3 CH3C

17、H(CH2)3Br N OO MeO 140-150 0C,8h,93%+ MeO NH2 NHCH3CH(CH2)3N N N OONa2CO3 NH2NH2 H2O (80%) ,6h NaOH,(30%)TOL MeO NHCH3CH(CH2)3NH2N 抗 疟 疾 药 伯 胺 喹 （ 3） 伯 胺 的 制 备 - Dlpine反 应 乌 洛 托 品 法 HCl/EtOHN N NN RX R X RNH2N N NN 六 亚 甲 四 胺 为 叔 胺 ， 第 一 步 只 能 在 氮 上 引入 一 个 烷 基 ， 因 此 水 解 后 生 成 比 较 纯 净 的伯 胺 。 常 用 的 卤 代

18、 烃 为 活 泼 卤 代 烃 ， 如 烯 丙 型 、苯 甲 型 和 -卤 代 酮 。 （ 4） 伯 胺 的 制 备 -三 氟 甲 磺 酰 胺 法 利 用 吸 电 子 效 应 ， 亚 胺 水 解 （ 5） 还 原 制 胺 Raney Ni+ + (90%) ( 7%)PhCHO NH3 PhCH2NH2 (PhCH2)2NH Curtius Rearrangement （ 6） 重 排 制 胺 Example Schmidt Rearrangement Lossen rearrangement. Example （ 7） Hinsberg Reaction （ 8） 亚 磷 酸 酯 法 利 用

19、亚 磷 酸 酯 封 锁 伯 胺 ， 制 备 仲 胺 （ 9） 鏻 鎓 盐 法 由 鏻 鎓 盐 反 应 ， 制 备 仲 胺 和 叔 胺 1.反 应 机 理二 、 芳 香 胺 的 N-烃 化 另 一 种 机 理 2.应 用 特 点 （ 1） 卤 代 烃 为 烃 化 剂 （ 2） 原 甲 酸 酯 为 烃 化 剂 NHMe NMe2+NH2 MeI MeI （ 3） 脂 肪 伯 醇 烃 化 MeOH / H2 / SiO2Al2O31800C,压力,3h NMe2 (98%)NH2 (4)酰 胺 法 MeI/TOL ArNMeCOCH3ArNHCOCH3 NaOH ArNCOCH3 ArNHMe (9

20、0%)KOH (5)还 原 烃 化 CHMeH2/Raney Ni NHCH2Me (88%)NH2 MeCHO N （ 6） 芳 胺 的 N-芳 烃 化 U11mann反 应 CuSO4/NaOH,PH=5-6+ (56%)NH2Cl COOHCl Cl NH COOH 氯 灭 酸 三 、 杂 环 胺 的 N-烃 化 12 3456 789 Me2SO4 / NaOH,PH=9-10 Me2SO4 / NaOH,PH=4-8 MeMe Me Me Me (90%) (68%)O N H NHON NH 350C O NH ON N O NON N N N(A) (B)(C)1位 酸 性 较

21、强 ， 应 在 碱 性 介 质 下 反 应 才 能 甲 基化 ； 3位 和 7位 酸 性 较 弱 ， 碱 性 较 强 ， 在 近 中 性条 件 下 可 被 甲 基 化 。 选 择 不 同 条 件 ， 可 得 不 同产 物 。 咖 啡 因可 可 碱 1.反 应 通 式 2. 反 应 机 理 + +RX AlCl3 HXR + + +R HRAlCl3 X AlCl 3 X H R AlCl3 HX 第 四 节 碳 原 子 上 的 烃 化 反 应 一 、 芳 烃 的 烃 化 3.影 响 因 素 （ 1） 烃 化 剂 结 构 的 影 响 反 应 速 度 :叔 碳 仲 碳 伯 碳 RFRClRBrRI

22、 最 常 用 烃 化 剂 ： 卤 代 烃 、 醇 、 烯 ， 卤 代 烃 、烯 只 需 催 化 量 AlCl3, 醇 能 与 AlCl3络 合 ， 则需 较 大 量 催 化 剂 。 供 电 子 基 (芳 环 上 )有 利 于 反 应 ， 吸 电 子 基 不 利于 反 应 如 ： iPrOH/HFNO2OMe iPrOH / HF OMe CH(CH3)2 NO2 NO2 84% (不 反 应 ) （ 2） 芳 环 结 构 的 影 响 （ 3） 催 化 剂 的 影 响 Lewis acid及 其 催 化 活 性 强 于 质 子 酸 AlBr3AlCl3SbCl5FeCl3TeCl2SnCl4Ti

23、Cl4TeCl4BCl3ZnCl2 质 子 酸 ： HFH2SO4P2O5H3PO4 + CH3CH2CH2BrCH3CHCH3Br AlCl3 CH(CH3)2 +CH3CH2CH2Br AlCl3 CH3CH2CH2 AlCl3Br AlCl3BrCHCH3CH3 (稳 定 ) 4.应 用 特 点 （ 1） 烃 基 的 异 构 化 温 度 、 催 化 剂 种 类 、 活 性 、 用 量 均 可 影 响异 构 比 例 （ 2） 烃 基 的 定 位 强 烈 条 件 ， 常 得 到 相 当 比 例 的 间 位 产 物 用 BF3、 H2SO4、 FeCl3， 主 要 得 到 对 位 产物 （ 3

24、） 其 他 烃 化 剂 二 、 炔 烃 的 烃 化 RX RR C CH NaNaNH2 R C C R C C 1.RIRBrRClRF 中 等 分 子 量 的 卤 化 物 好 ,仲 、 叔 及 b位 有侧 链 时 易 消 除 (强 碱 作 用 下 )。 X 不 易 反 应 2.需 要 无 水 操 作 ， 否 则 生 成 醇 及 醚 等 . 例 如 ： Liq, NH3 (84%)Br(CH2)5Br HC CNa C(CH2)5C CHHC 三 、 格 氏 试 剂 的 C-烃 化 1. 反 应 通 式 芳 香 氯 化 物 、 氯 乙 烯 不 够 活 泼 ， 难 以 形 成格 式 试 剂 2

25、.反 应 机 理 3.影 响 因 素 （ 1） 卤 代 烃 结 构 影 响 RIRBrRClRF (2) 溶 剂 的 影 响 Et2O、 THF、 烃 类 如 烷 基 卤 化 镁 ， 不 溶 于 烃 类 溶 剂 ， 可 加 入叔 胺 ， 利 用 N-Mg络 合 而 溶 解 。 Schlenk平 衡 （ 3） 手 性 碳 的 影 响 醚 类 -消 旋 程 度 较 高 ； 烃 类 -避 免 消 旋 4.应 用 -伯 、 仲 、 叔 醇 的 制 备 多 虑 平 抗 胆 碱 药 -胃 长 宁 四 、 羰 基 化 合 物 a位 C-烃 化1.活 性 亚 甲 基 化 合 物 的 C-烃 化(1)反 应 机

26、 理 亚 甲 基 所 连 吸 电 子 基 团 活 性 越 强 ， 亚 甲 基氢 酸 性 越 大 ：NO2CORSO2R1CNCOOR1SOR1Ph (2) 影 响 因 素 烃 化 剂 和 碱 的 影 响 伯 卤 代 烃 及 磺 酸 酯 为 佳 仲 、 叔 卤 代 烃 及 磺 酸 酯 易 消 除 （ 4） 应 用 特 点 单 烃 化 及 双 烃 化 环 状 衍 生 物 制 备 NaOEt/EtOH COOEtCOOEt (55%)CH2(COOEt)2 BrCH2CH2CH2Cl CH3NH2 O CH3N CH2CH2OHCH2CH2OH SOCl2 CH3N CH2CH2ClCH2CH2Cl

27、C6H5CH CNH ，NaNH2 NH 3C C6H5CN H2SO4H2O NH3C C6H5COOHC2H5OH NH3C C6H5COOC 2H5 HCl NH3C C6H5COOC2H5 HCl 引 入 烃 基 的 次 序 ： 不 同 双 烃 基 取 代 衍 生物 的 制 备 Me2CHCH2CH2Br/EtONa/EtOH 75-780C,6h Me2CHCH2CH2 EtBr/EtONaEtOH,350C,10h 65-700C,1h EtMe2CHCH2CH2 CH2(COOEt)2 H C(COOEt)2 C(COOEt)2 先 引 入 大 基 团 ,后 引 入 小 基 团

28、2. 醛 、 酮 、 羧 酸 衍 生 物 的 a位 烃 化 （ 1） 反 应 机 理 R2CH CH2R R2C CHRCH2R ka kb R2CH CO B CO COK B KC-enolate 非 质 子 溶 剂 （ aprotic solvent） 弱 亲 核 性 强 碱 低 温 较 短 的 反 应 时 间 TC-enolate 质 子 性 溶 剂 亲 核 碱 高 温 较 长 的 反 应 时 间 说 明 质 子 性 溶 剂 -EC； 非 质 子 性 溶 剂 -KC 碱 的 作 用 ： 和 底 物 反 应 去 质 子 化 后 又 成 为 共 轭 弱 的 共 轭 酸 对 平 衡控 制 起

29、 重 要 重 要 说 明 一 般 地 ： 烯 醇 负 离 子 酸 性 碱 的 共 轭 酸 酸 性 溶 剂 的酸 性 练 习 ： 3.烯 胺 的 C-烃 化 （ 1） 反 应 机 理 + +NH O CH3 N CH3 N CH3 相 排 斥90% 10% A B A:稳 定 ， B不 稳 定 。 要 求 N和 C=C 共 平 面 ， 故 A稳 定 。 （ 2） 应 用 特 点 烯 胺 的 制 备 烯 胺 的 选 择 性 烃 化 O N H N CHCH2 BrCH2 H2ON CHCH2 CH2 O CH2 CH2CH66% 五 、 相 转 移 烃 化 反 应 有 机 相 水 相 有 机 相

30、水 相 C8H17Cl + R4NCN C8H17CN + R4NCl NaCl + R4NCN NaCN + R 4NCl 有 机 相水 相若 不 加 R4NCl， 反 应 几 天 也 得 不 到 壬 腈 ， 加 入 少量 R4NCl后 ， 2h即 定 量 得 到 壬 腈 。RCl + NaCN RCN + NaCl 加 冠 醚 ， 也 可 达 到 此 目 的 O O O O OOK CN18-冠 -6 冠 醚 与 络 合 ， 使 转 移 至 有 机 相 中 ， 加 速反 应 进 行 。K CN 应 用 特 点 （ 1） 常 用 相 转 移 催 化 剂 季 铵 盐 冠 醚 聚 醚 PEG、

31、聚 乙 醇 醚 、 杂 环 聚 醚 （ 2） O-烃 化 PhCH2Cl/50%NaOH450C,6h 4%n-BuOH n-BuOCH2Ph PhCH2Cl / 50%NaOH / n-Bu4N HSO4(50mol%)350C, 1.5h 92%n-BuOH n-BuOCH2Ph （ 3） N-烃 化 PhCH2Br / 50%NaOH / n-Bu4N HSO4 / C6H6330C, 18h CH 2Ph 93%NH N R Me2SO4 / NaOH.TEBA45min MeN CR 80-95%R NHCO R O （ 4） C-烃 化 MeI / NaOH / n-BuNHSO 4 PhCHCOCH3Me 92%CH 2Cl2PhCH2COCH3