电离辐射的细胞和组织效应

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1、 临 床 放 射 生 物 学 在 放 射 治 疗 中 的 作 用 和 地 位n “生 物 学 ” 与 “ 医 学 ”n “ 微 观 ” 与 “ 宏 观 ”n “ 经 典 理 论 ” 的 现 实 意 义 临 床 放 射 生 物 学 在 放 射 治 疗 中 的 作 用和 地 位n 从 实 验 室 到 临 床 的 桥 梁n 提 供 理 论 基 础 ， 阐 述 放 射 治 疗 的 生 物 学原 理n 治 疗 策 略 及 验 证n 个 体 化 放 射 治 疗 方 案 的 研 究 和 设 计 一 辐 射 生 物 效 应 的 时 标 :(The time-scale of effects in radiat

2、ion biology) 不 同 水 平 生 物 效 应 的 发 生 时 间 、 顺 序 、 过程 （ 细 胞 死 亡 需 数 天 到 数 月 ， 辐 射 致 癌 作 用 需 数 年 ， 可遗 传 的 损 伤 需 经 数 代 才 能 观 察 到n 物 理 吸 收 过 程 （ 10-15秒 内 结 束 ） 。n 化 学 过 程 （ DNA残 基 的 存 在 时 间 10 -3 到 10-5） 秒 ） 。n 生 物 学 过 程 二 .电 离 辐 射 的 直 接 作 用 和 间 接 作 用n 电 离 辐 射 的 直 接 作 用n 任 何 形 式 的 辐 射 ， X （ ） 射 线 ， 带 电 或 不

3、 带电 粒 子 被 生 物 物 质 吸 收 后 都 可 能 与 细 胞 的 关 键靶 DNA直 接 发 生 作 用 ， DNA本 身 的 原 子 可 以 被电 离 或 激 发 从 而 导 致 一 系 列 生 物 变 化 的 事 件 ，这 被 称 为 辐 射 的 直 接 作 用 。 n 高 LET射 线 （ 如 中 子 、 粒 子 ） 主 要 是 直 接 作 用 电 离 辐 射 的 直 接 作 用 和 间 接 作 用n 电 离 辐 射 的 间 接 作 用n 辐 射 也 可 与 细 胞 内 的 其 它 原 子 或 分 子 （ 特 别 是水 ） 相 互 作 用 ， 产 生 自 由 基 ， 这 些 自

4、 由 基 可 以扩 散 到 足 够 远 ， 达 到 并 损 伤 关 键 靶 DNA， 这 被称 为 电 离 辐 射 的 间 接 作 用。 n 自 由 基 是 一 种 游 离 的 原 子 或 分 子 ， 外 层 携 带 不成 对 轨 道 电 子 。 从 入 射 光 子 的 吸 收 到 最 终 生 物 效 应 的 产 生 ， X射线 的 间 接 作 用：n 入 射 X射 线 光 子n |n 快 速 电 子n |n 离 子 自 由 基 (H2o H2o+ + e) n | n 自 由 基 (H2o+ + H2o H3o+ +OH )n | 高 活 性n 由 化 学 键 断 裂 引 起 的 化 学 变

5、 化 n |n 生 物 效 应 OH 插图 三 .电 离 辐 射 的 细 胞 效 应n 分 子 水 平n DNA链 损 伤n DNA链 修 复n 细 胞 水 平 电 离 辐 射 的 细 胞 效 应n 辐 射 诱 导 的 DNA损 伤 及 修 复n 研 究 显 示 ： DNA是 引 起 一 系 列 生 物 学 效 应 的 关键 靶 。n DNA链 断 裂 的 主 要 形 式n 单 链 断 裂 n 双 链 断 裂 插图 电 离 辐 射 的 细 胞 效 应n DNA链 断 裂 的 修 复n DNA单 链 断 裂 的 修 复n 以 对 侧 链 为 模 板 ， 是 一 种 可 完 全 修 复 的分 子

6、损 伤n DNA双 链 断 裂 的 修 复 n 可 修 复 的 双 链 断 裂 （ 彼 此 分 开 间 隔 一 段 距 离 ）n 不 可 修 复 的 双 链 断 裂 （ 发 生 在 对 侧 互 补 碱 基 或 仅 间 隔几 个 碱 基 对 -染 色 体 折 成 两 段 ） 电 离 辐 射 的 细 胞 效 应n DNA双 链 断 裂 的 修 复n 两 个 基 本 过 程n 同 源 重 组 （ Homologous rebination)n 在 修 复 中 需 要 未 受 损 的 DNA链 参 与 ， 末 端 与 末 端 经 非同 源 重 组 相 接 。n 非 同 源 重 组 （ nonhomol

7、ogous(Illegitimate) rebination n 没 有 模 板 存 在 ， 无 法 指 导 缝 隙 的 填 充 。 因 此 容 易 发 生错 误 。 所 以 也 称 之 为 非 法 重 组 n插图 电 离 辐 射 的 细 胞 效 应n 辐 射 所 致 的 细 胞 死 亡 .n 两 种 主 要 形 式n 分 裂 间 期 死 亡 （ 细 胞 在 进 行 下 一 次 分 裂 前 死 亡 ）n 有 丝 分 裂 死 亡 (增 殖 性 死 亡 ）n 指 由 于 染 色 体 的 损 伤 ， 细 胞 在 试 图 分 裂 时 发 生 死 亡 。 死 亡 可 发生 在 照 射 后 的 第 一 次

8、 或 以 后 的 几 次 分 裂 。 是 电 离 辐 射 引 起 细 胞死 亡 的 最 常 见 形 式 ， 电 离 辐 射 的 细 胞 效 应辐 射 引 起 细 胞 死 亡 的 关 键 靶 在 细 胞 核n 放 射 性 同 位 素 （ 如 3H,125I） 掺 入 核 DNA可 有 效地 造 成 DNA损 伤 并 杀 死 细 胞 。n 受 放 射 线 照 射 后 染 色 体 畸 变 率 与 细 胞 死 亡 密 切相 关 。 n 当 特 异 地 把 胸 腺 嘧 啶 类 似 物 ， 如 碘 脱 氧 尿 核 苷或 溴 脱 氧 尿 核 苷 掺 入 染 色 体 时 可 修 饰 细 胞 的 放射 敏 感

9、性 电 离 辐 射 的 细 胞 效 应n 放 射 生 物 对 细 胞 死 亡 的 基 本 认 识 ：n 一 般 意 义 的 细 胞 死 亡 （ cell death)，n 细 胞 再 繁 殖 完 整 性 的 丢 失 (loss of reproductive integrity of tumor cells)n 两 者 在 概 念 上 存 在 着 根 本 意 义 上 的 不 同 ， 放 射 可 治 愈性 结 局 的 最 主 要 依 据 是 后 者 。 n 放 射 治 疗 对 受 照 射 后 的 存 活 细 胞 更 加 关 注 ， 因 这 对放 射 可 治 愈 性 非 常 重 要 细 胞 存 活

10、 曲 线描 述 放 射 线 照 射 剂 量 和 细 胞 存 活 比 之 间 的关 系 ，关 注 的 是 ： 一 定 剂 量 照 射 以 后 对 克 隆 源 细胞 而 不 是 细 胞 群 任 意 细 胞 的 杀 灭电 离 辐 射 的 细 胞 效 应 电 离 辐 射 的 细 胞 效 应细 胞 存 活 曲 线n 放 射 生 物 学 规 定 ：n 鉴 别 “ 细 胞 存 活 ” 的 唯 一 标 准 是 照 射 后细 胞 是 否 保 持 再 繁 殖 的 完 整 性 ， 即 所 分析 的 是 克 隆 源 细 胞 的 增 殖 活 性 而 不 是 受照 射 群 体 中 任 意 细 胞 的 功 能 活 性n M

11、TT法 、 染 料 除 外 等 方 法 均 不 被 认 可 电 离 辐 射 的 细 胞 效 应n 细 胞 存 活 曲 线n 克 隆 源 细 胞 （ clonogenic cell)n 指 具 有 生 成 “ 克 隆 ” 能 力 的 原 始 存 活 细 胞 。n 在 离 体 培 养 细 胞 ： 这 种 无 限 增 殖 能 力 体 现 为 形 成 一 个完 整 的 50个 细 胞 的 克 隆n 在 体 内 ： 体 现 为 肿 瘤 体 积 的 不 断 增 大 、 复 发 、 转 移 n 在 这 个 “ 细 胞 存 活 ” 的 严 格 定 义 下 ， 提 示 临 床 必 须 重视 这 种 存 活 细

12、胞 ， 这 种 具 有 无 限 增 殖 能 力 的 细 胞 是 在治 疗 中 必 须 根 除 的 细 胞 电 离 辐 射 的 细 胞 效 应n 细 胞 存 活 曲 线n 细 胞 形 成 克 隆 的 能 力 被 称 为 “ 细 胞 存 活 ”n 辐 射 所 致 的 细 胞 杀 灭 是 指 数 性 的 ，n 指 数 关 系 的 特 点 ： 增 加 一 定 剂 量 就 有 一 定 比 例的 细 胞 而 不 是 数 量 的 细 胞 被 杀 死 电 离 辐 射 的 细 胞 效 应n 细 胞 存 活 曲 线n 主 要 实 验 方 法 和 步 骤n 细 胞 培 养 ， - 指 数 生 长 期 或 相 对 密

13、 度 生 长 期 （ 平 台 期 ）n 测 定 细 胞 系 的 克 隆 形 成 率 （ Plating efficiency,PE)n 测 定 照 射 后 细 胞 的 存 活 分 数 (survivingfraction,SF) n 根 据 各 照 射 剂 量 点 的 存 活 分 数 作 图n 绘 制 细 胞 存 活 曲 线 ， 计 算 曲 线 参 数 电 离 辐 射 的 细 胞 效 应n 细 胞 存 活 曲 线n 实 验 设 计 原 则 及 注 意 事 项n 实 验 所 采 用 的 细 胞 系 应 具 有 一 定 的 克 隆 形 成 率（ 50-90%）n 应 设 6-8个 照 射 剂 量

14、点 ， 肩 区 点 要 够 （ 应 包 括0， 1Gy,2Gy)， 以 保 证 低 剂 量 区 效 应 的 准 确性 电 离 辐 射 的 细 胞 效 应n 细 胞 存 活 曲 线n 根 据 细 胞 类 型 ， 高 剂 量 区 的 终 末 剂 量 点应 够 大 ， 是 细 胞 杀 灭 达 到 一 定 数 量 级n 根 据 细 胞 周 期 时 间 确 定 合 适 的 培 养 时 间（ 9-14天 ） ， 培 养 时 间 过 长 细 胞 会 因 营养 不 良 而 脱 落 电 离 辐 射 的 细 胞 效 应n 细 胞 存 活 曲 线n 克 隆 培 养 用 容 器 不 应 太 小 （ 不 赞 成 使 用

15、 孔 板 和扩 散 盒 等 ） ， 以 60-100mm平 皿 最 常 用 ， 容 器 太小 所 能 容 纳 的 细 胞 数 不 足 以 达 到 上 述 标 准 ， 且难 以 分 散 均 匀 。n 克 隆 形 成 期 间 不 能 换 液 ， 以 保 证 克 隆 形 成的 准 确 性 。 电 离 辐 射 的 细 胞 效 应n 细 胞 存 活 曲 线n 应 计 数 大 于 50个 细 胞 以 上 的 克 隆n 选 择 合 适 的 数 学 模 型 进 行 曲 线 拟 合 ， 应 注 意 不同 模 型 间 的 参 数 不 能 互 用n 实 验 结 果 的 分 析 只 能 采 用 存 活 曲 线 参 数

16、 间 的 比较 ， 不 能 用 单 剂 量 点 存 活 分 数 直 接 比 较 （ 因 放射 生 物 分 析 的 是 产 生 相 等 效 应 所 需 的 照 射 剂 量 ， 不 是相 同 剂 量 产 生 的 效 应 差 别 ） 电 离 辐 射 的 细 胞 效 应n 细 胞 存 活 曲 线细 胞 存 活 曲 线 的 形 状指 数 存 活 曲 线 对 于 致 密 电 离 辐 射 （ 如 中 子 、 粒 子 ） ， 照 射 后 细 胞 存 活 曲线 用 单 靶 单 击 数 学 模 型 拟 合 后 ， 在 半 对 数 坐 标 上 是 一 条 直 线 ，呈 指 数 型 。非 指 数 存 活 曲 线 对

17、稀 疏 电 离 辐 射 （ 射 线 、 射 线 等 ） ， 照 射 后 细 胞 存 活 曲线 的 起 始 部 （ 低 剂 量 段 ） 在 半 对 数 坐 标 上 有 一 个 有 限 的 初 斜率 ， 在 肩 段 存 活 曲 线 出 现 弯 曲 ， 在 高 剂 量 段 存 活 曲 线 又 趋 于直 线 电 离 辐 射 的 细 胞 效 应n 细 胞 存 活 曲 线n 指 数 存 活 曲 线 的 数 学 模 型n 单 靶 单 击 模 型 （ single-hit multi-target model)n 数 学 表 达 式 ：n SF=e-D n e为 自 然 对 数 的 底 ； 为 与 射 线 的

18、 质 及 放 射 敏 感 性 有 关 的 常 数曲 线 参 数 ：D0 平 均 致 死 剂 量 电 离 辐 射 的 细 胞 效 应n 细 胞 存 活 曲 线非 指 数 存 活 曲 线 的 数 学 模 型多 靶 单 击 模 型 （ single-hit multi-target model)由 Elkind 和 Whitmore提 出 ， 其 数 学 表 达 式 为 ：SF=1-(1-e-kD)N曲 线 参 数 ：D 0 平 均 致 死 剂 量Dq 准 阈 剂 量N 外 推 数 电 离 辐 射 的 细 胞 效 应n 细 胞 存 活 曲 线n 线 性 二 次 模 型 （ linear-quadra

19、tic model)n 线 性 二 次 模 型 假 设 ， 辐 射 杀 灭 细 胞 有 两 部 分 ， 一 部 分 与照 射 剂 量 成 比 例 ， 另 一 部 分 与 照 射 剂 量 的 平 方 成 比 例 。n 数 学 表 达 式n S = e-D-D2 n S是 照 射 剂 量 为 D时 的 细 胞 存 活 ， 和 是 常 数 。 细 胞 周 期 时 相 与 放 射 敏 感 性n 细 胞 周 期 的 基 本 概 念n 一 个 世 纪 以 前 ， 人 们 已 了 解 到 多 细 胞 动 物 细 胞 繁 殖 的 基本 机 制 是 有 丝 分 裂n 哺 乳 动 物 细 胞 通 过 有 丝 分

20、裂 繁 殖 和 传 代n 一 个 细 胞 分 裂 时 会 产 生 2个 子 细 胞 （ 每 个 子 细 胞 都 携 带 一套 与 母 细 胞 完 全 相 同 的 染 色 体n 两 次 有 效 的 有 丝 分 裂 之 间 的 时 间 ， 称 为 细 胞 周 期 。 细 胞 周 期 时 相 与 放 射 敏 感 性n 细 胞 周 期 、 时 相n 显 微 镜 观 察 （ 早 期 ） -有 丝 分 裂 期 细 胞n 分 裂 间 期 细 胞n 放 射 自 显 影 术 （ 1953） - 细 胞 周 期 时 相n 细 胞 光 度 术 （ 1948）n 流 式 细 胞 术 - 细 胞 周 期 时 相 细 胞

21、 周 期 时 相 细 胞 周 期 时 相 与 放 射 敏 感 性n 细 胞 周 期 中 不 同 时 相 细 胞 的 放 射 敏 感 性n 有 丝 分 裂 细 胞 或 接 近 有 丝 分 裂 细 胞 最 放 射 敏 感（ G2和 M期 的 细 胞 是 最 放 射 敏 感 的 ）n 晚 S期 的 细 胞 通 常 具 有 较 大 的 放 射 耐 受 性n 若 G1期 较 长 ， G1早 期 较 G1晚 期 相 对 放 射 耐 受 （ G2期 细 胞 在 分 裂 前 没 有 充 足 的 时 间 修 复 放 射 损 伤 ） Sinclair和Morton（1965） 不同周期时相仓鼠细胞的放射敏感性变化

22、 细 胞 周 期 时 相 与 放 射 敏 感 性n 细 胞 周 期 再 分 布 的 意 义n 一 般 认 为 ， 分 次 放 射 治 疗 中 存 在 着 处 于 相 对放 射 抗 拒 时 相 的 细 胞 向 放 射 敏 感 时 相 移 动 的再 分 布 现 象 ， 这 有 助 于 提 高 放 射 线 对 肿 瘤 细胞 的 杀 伤 效 果 。n 如 果 未 能 进 行 有 效 的 细 胞 周 期 内 时 相 的 再 分布 ， 则 也 可 能 成 为 放 射 抗 拒 的 机 制 之 一 。 四 .电 离 辐 射 对 肿 瘤 组 织 的 作 用n 肿 瘤 的 增 殖 动 力 学n 肿 瘤 的 细 胞

23、 动 力 学 层 次 (cell kinetic partments of a tumor) n 根 据 动 力 学 特 性 分 4个 层 次 ：n 第 一 层 次 ： 由 活 跃 分 裂 的 细 胞 组 成 (也 称 “ P” 细 胞 ） n 所 有 细 胞 都 将 通 过 细 胞 周 期n 可 用 细 胞 标 记 技 术 进 行 辨 认n 该 层 次 细 胞 在 整 个 肿 瘤 细 胞 群 体 中 所 占 的 比 例 成 为 生 长 比 例（ growth fraction, GF) 电 离 辐 射 对 肿 瘤 组 织 的 作 用n 肿 瘤 的 增 殖 动 力 学n第二层次 由静止（G0)

24、细胞组成n 非 增 殖 细 胞 的 层 次 (Q细 胞 或 静 止 细 胞 ）n G0细 胞 可 再 进 入 细 胞 周 期n 有 些 G0细 胞 是 克 隆 源 细 胞 （ 可 再 群 体 化 出 一 个 肿 瘤）n第三层次由分化的终末细胞组成 n 不 再 具 有 分 裂 能 力n 第 四 层 次 由 死 亡 和 正 在 死 亡 的 细 胞 组 成n 细 胞 从 一 个 层 次 向 另 一 个 层 次 的 转 化 是 连 续 发 生 的n Q层 次 向 P层 次 的 移 动 成 为 再 补 充 （ recruitment) 电 离 辐 射 对 肿 瘤 组 织 的 作 用n 肿 瘤 的 生 长

25、 速 度n 描 述 肿 瘤 生 长 速 度 的 3个 参 数 ：n 1.肿 瘤 的 体 积 倍 增 时 间n （ tumor volume doubling time,Td )n 由 3个 主 要 因 素 决 定 ：n 细 胞 周 期 时 间 （ the cell cycle time)n 生 长 比 例 (the growth fraction) n 细 胞 丢 失 速 率 （ the rate of cell lose) 电 离 辐 射 对 肿 瘤 组 织 的 作 用n 肿 瘤 的 生 长 速 度n 2.潜 在 倍 增 时 间 （ potential doubling time,Tpot)

26、n 指 假 设 在 没 有 细 胞 丢 失 情 况 下 肿 瘤 细 胞群 体 增 加 一 倍 所 需 的 时 间 （ Steel ,1977)。n Ts n Tpot = _ n LI n Ts： s期 持 续 时 间 ， LI： 标 记 指 数 ， ： 校 正 系 数（ 0.7-1.0） 电 离 辐 射 对 肿 瘤 组 织 的 作 用n 肿 瘤 的 生 长 速 度n 3.细 胞 丢 失 因 子 （ cell loss factor) Tpot 细 胞 丢 失 因 子 = 1 - Td许 多 人 肿 瘤 生 长 较 慢 ， 主 要 是 因 为 细 胞 丢 失 率 高 。细 胞 丢 失 的 主

27、要 机 制 ： 坏 死 分 化 肿 瘤 生 长 速 度n n 人 肿 瘤 典 型 的 动 力 学 参 数n -n 细 胞 周 期 时 间 （ -2天 ）n 生 长 比 例 （ -40%） 潜 在 倍 增 时 间 （ -5天 ）n 细 胞 丢 失 （ -90%） n 体 积 倍 增 时 间 （ -60天 ）n - 电 离 辐 射 对 肿 瘤 组 织 的 作 用n 放 射 治 疗 中 的 剂 量 -效 应 关 系n 剂 量 -效 应 关 系 的 概 念n 指 即 定 物 理 吸 收 剂 量 与 放 射 生 物 效 应 结 果 及 影响 因 素 之 间 的 关 系 。n 我 们 在 临 床 上 所

28、看 到 的 是 一 个 广 泛 的 剂 量 范 围 ，在 这 个 范 围 特 定 类 型 放 射 反 应 的 风 险 随 照 射 剂量 的 增 加 从 0%-100%， 电 离 辐 射 对 肿 瘤 组 织 的 作 用n 放 射 治 疗 中 的 剂 量 -效 应 关 系n 剂 量 -效 应 曲 线 的 形 状n 电 离 辐 射 的 剂 量 -效 应 曲 线 呈 “ S” 形n 随 剂 量 趋 于 “ 0” ， 辐 射 效 应 的 发 生 率 也趋 于 “ 0”n 在 高 剂 量 时 辐 射 效 应 趋 于 “ 100%” 剂 量 -效 应 曲 线 的 形 状 电 离 辐 射 对 肿 瘤 组 织

29、的 作 用n 放 射 治 疗 中 的 剂 量 -效 应 关 系n 描 述 剂 量 -效 应 曲 线 的 3个 标 准 模 式n 有 许 多 数 学 公 式 被 设 计 用 于 描 述 电 离 辐 射 剂 量 效 应 关系 的 这 种 特 性 ， 但 只 有 3个 标 准 模 式 作 为 TCP和 NTCP公式 的 基 础 被 使 用 着 。n 泊 松 剂 量 -效 应 模 式 （ The poisson dose-response model) n 逻 辑 剂 量 -效 应 模 式 (The logostic dese-response model)n 概 率 剂 量 -效 应 模 式 (Th

30、e probit dose-response model) 五 .从 在 体 实 验 肿 瘤 的 放 射 生 物 学 研 究 中 得出 的 一 些 结 论n 肿 瘤 的 体 积 效 应n 大 肿 瘤 比 小 肿 瘤 难 治 （ 主 要 是 需 要 杀 灭 的 克 隆源 细 胞 数 多 ） 。n 疗 程 结 束 克 隆 源 细 胞 的 存 活 比 约 10-9时 可 以 治愈 n 在 大 肿 瘤 中 的 克 隆 源 细 胞 对 治 疗 的 敏 感 性 更 小 从 在 体 实 验 肿 瘤 的 放 射 生 物 学 研 究 中 得 出的 一 些 结 论n 再 群 体 化 加 速n 1969年 ， He

31、rmens 和 Barendsen即 已 指 出 ：n 那 些 在 照 射 中 存 活 下 来 的 克 隆 源 细 胞 可 以 使 肿瘤 很 快 再 群 体 化 。 n加速再群体化。 大鼠横纹肌肉瘤的生长曲线，A.曲线1是未照射的对照组的生长曲线；曲线2是照射后即刻的肿瘤生长曲线；B. 照射以后不同时间克隆源细胞的比例变化。单 次 20Gy X射 线 照 射 后 大 鼠 移 植 瘤 肿 瘤 消 退 和 再 生 长 的 总 生 长 曲线 。 值 得 重 视 的 是 ， 在 这 段 时 间 里 肿 瘤 还 在 明 显 皱 缩 和 消 退 着 ，而 存 活 克 隆 源 细 胞 的 分 裂 数 目 比

32、 以 前 更 多 更 快 。 从 在 体 实 验 肿 瘤 的 放 射 生 物 学 研 究 中 得 出的 一 些 结 论n 瘤 床 效 应n 治 疗 后 复 发 的 实 验 肿 瘤 生 长 速 度 比 原 发 的 慢 ， 称 之 为瘤 床 效 应n 把 肿 瘤 接 种 到 受 过 照 射 的 皮 下 组 织 部 位 ， 肿 瘤 生n 长 速 度 减 慢 n 瘤 床 效 应 由 照 射 对 间 质 组 织 的 损 伤 所 致 从 在 体 实 验 肿 瘤 的 放 射 生 物 学 研 究 中 得 出的 一 些 结 论n 乏 氧 和 再 氧 合n 研 究 表 明 ， 大 多 数 肿 瘤 存 在 乏 氧 细 胞 。 乏 氧细 胞 对 放 射 线 及 许 多 化 疗 药 耐 受 。n 常 规 照 射 是 通 过 分 次 照 射 诱 导 的 乏 氧 细 胞 再氧 合 来 克 服 肿 瘤 乏 氧 的 。n “ 乏 氧 细 胞 的 显 像 ” 研 究 及 “ 生 物 适 形 ” 研究 是 目 前 研 究 的 热 点。