他克莫司-早期缓解(科室会基本幻灯)

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1、保护足细胞功能，早期缓解蛋白尿 内容v他 克 莫 司 简 介v他 克 莫 司 治 疗 不 同 类 型 肾 小 球 疾 病 的 经 典 研 究v他 克 莫 司 在 肾 小 球 疾 病 中 的 用 法 发展简史和现状u FK506 研 究 名u Tacrolimus 英 文 通 用 名u 他 克 莫 司 中 文 通 用 名u Prograf 英 文 商 品 名u 普 乐 可 复 中 文 商 品 名 v 1984年 分 离 出 筑 波 链 霉 菌 。 由 筑 波 链 霉 菌 ，发 酵 ， 纯 化 及 分 离 出 他 克 莫 司 。 他克莫司：新一代的免疫抑制剂v 属 于 新 一 代 的 钙 调 神

2、经 磷 酸 酶 抑 制 剂v 作 用 强 度 是 环 孢 素 A的 10 100倍v 口 服 后 经 胃 肠 道 吸 收 ， 血 药 浓 度 平 均达 峰 时 间 1 2小 时v 主 要 经 CYP3A4同 工 酶 代 谢v 生 物 利 用 度 个 体 差 异 大v 药 物 清 除 半 衰 期 12 19小 时v 清 除 途 径 ： 胆 道 和 粪 便 Scott LJ, et al. ADIS DRUG EVALUATION, 2003; 63 (12)： 1247-97FKBP12： FK506结 合 蛋 白 ；Calcineurin： 钙 调 磷 酸 酶 ；Calmodulin： 钙 调

3、 蛋 白NFAT： 活 化 T细 胞 核 因 子 ； nuclear factor of activated T cellsIL-2 promotor： IL-2启 动 子 2009年他克莫司被KDIGO推荐作为肾移植术后优于环孢素的一线基础用药。 2009年 5月 29日FDA正 式 批 准 他 克 莫 司 MMF为 肾 移 植 术 后 标 准 用 药 方 案 早 期 动 物 实 验 显 示 他 克 莫 司 可 以 有 效 治 疗 免 疫 性 肾 病文 献 作 者 与 年 份 动 物 模 型 主 要 结 果 （ 与 对 照 组 比 较 ）Kobayashi M, et al. 19981 膜

4、 性 肾 病 大 鼠 模 型 (2w) 尿 蛋 白 及 血 胆 固 醇 水 平 显 著 下 降Nakahama H, et al. 19992 膜 性 肾 病 大 鼠 模 型 ( 2w) 尿 蛋 白 显 著 下 降 ; 肾 脏 组 织 学 改 善Hamar P, et al. 20013 肾 小 球 硬 化 大 鼠 模 型( 20w) 血 清 IL-2及 TGF-水 平 显 著 下 降蛋 白 尿 及 肾 脏 组 织 学 显 著 改 善Entani C, et l. 1993 4 狼 疮 性 肾 炎 小 鼠 模 型(20W) 抗 ds-DNA抗 体 及 补 体 C3显 著 改 善尿 蛋 白 ,肾

5、 功 能 以 及 组 织 学 显 著 改 善Sugi yama M, et l. 20045 狼 疮 性 肾 炎 小 鼠 模 型 (8周 ) 抗 ds-DNA抗 体 滴 度 显 著 下 降蛋 白 尿 及 组 织 学 显 著 改 善存 活 率 显 著 上 升1.Kobayashi M, Muro K, Yoh K, et al. Nephrol Dial Transplant. 1998 Oct;13(10):2501-8. 2.Nakahama H, Obata K, Sugita M, et al. Nephron. 1999;81(4):421-7. 3.Hamar P, Peti-Pet

6、erdi J, Szab A, et al. Exp Nephrol. 2001 Mar-Apr;9(2):133-41. 4.Entani C, Izumino K, Iida H, et al. Nephron. 1993;64(3):471-5. 5.Sugiyama M, Funauchi M, Yamagata T, et al. Scand J Rheumatol. 2004;33(2):108-14. 近期的机制研究显示：他克莫司可以通过非免疫途径早期控制蛋白尿 NATURE MEDICINE VOLUME 14 NUMBER 9 SEPTEMBER 2008 2010 ASN

7、Abstract F-PO1188Zhi Hong Liu, et al. Nanjing University, China他 克 莫 司 显 著 抑 制 膜 性 肾 病 患 者 足 细 胞钙 调 磷 酸 酶 的 表 达 ， 并 增 加 足 细 胞 骨 架蛋 白 synaptopodin的 表 达他 克 莫 司 治 疗 后 的 IgA肾 病 患 者 ， 钙 调 磷酸 酶 的 表 达 下 降 ， 而 synaptopodin的 表达 增 加 2010 Abstract PUB619 Qingxian Zhang, et al. Peking University. China 内容v他 克 莫

8、 司 简 介v他 克 莫 司 治 疗 不 同 类 型 肾 小 球 疾 病 的 经 典 研 究 他克莫司与CTx的对照研究 他 克 莫 司 与 环 孢 素 的 对 照 研 究 他 克 莫 司 治 疗 难 治 性 肾 小 球 疾 病 他 克 莫 司 单 药 治 疗 的 疗 效 和 安 全 性v他 克 莫 司 在 肾 小 球 疾 病 中 的 用 法 他克莫司与CTx对照治疗原发性膜性肾病的多中心研究73例 活 检 证 实 的 膜 性 肾 病 患 者 随 机 分 组 ： 他 克 莫 司 组 （ 39例 ): 起 始 剂 量 0.1mg/kg/d， 5-10ng/ml 治 疗 6M， 2-5ng/ml治

9、 疗 3M 环 磷 酰 胺 组 （ 34例 ） ： 口 服 100 mg/d 治 疗 4个 月两 组 均 联 合 强 的 松 1mg/kg/d 治 疗 4周 ， 然 后 逐 渐 减 量 至 第 8个 月 停 药 v 8例 患 者 1年 后 重 复 肾 活 检 ， 结 果 未 显 示 有 肾 毒 性 改 变The American Journal of the Medical Sciences Volume 339, Number 3, March 2010 他克莫司与CTx的对照研究-膜性肾病 他 克 莫 司 组 蛋 白 尿 改 善明 显 优 于 CTX组 P0.016个 月 的 缓 解 率

10、他 克 莫 司组 显 著 高 于 CTX组 ：85% vs. 65%, P0.05 他克莫司与CTx对照治疗激素依赖的成人微小病变肾病前 瞻 性 、 开 放 性 队 列 研 究 ： 26例 活 检 证 实 的 MCD（ 成 人 ）他 克 莫 司 组 （ n=14） ： 起 始 剂 量 0.05mg/kg/d， 目 标 谷 浓 度 4-8ng/mL环 磷 酰 胺 组 （ n=12） ： IV 750mg/m2 BS， 每 4周 给 药 一 次两 组 治 疗 24周 时 若 达 到 部 分 缓 解 则 继 续 治 疗 12周 ； 24周 治 疗 无 反 应 则 停 药治 疗 6-8周 内 激 素

11、逐 渐 减 量 并 撤 药 Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen, et al. Nephrol Dial Transplant 2008, 23:1919-1925累积完全缓解率（） 59.9 31.5 到达完全缓解的平均时间（天） 环 磷 酰 胺 组 他 克 莫 司 组P=0.031 他克莫司与CTx的对照研究-微小病变肾病 他克莫司联合激素治疗型狼疮性肾炎(HK)回 顾 性 对 照 研 究 ： 型 狼 疮 性 肾 炎治 疗 6个 月 ， 随 访 12个 月他 克 莫 司 组 (18例 ):Pred TAC治 疗 6个 月 转 为 AZA 起 始 剂 量 : 0

12、.1-0.2mg/kg/d 谷 浓 度 :3-8ng/mL对 照 组 (19例 )： Pred CTX或 者 AZA Szeto CC, Kwan BC, Lai FM, et al. Rheumatology (Oxford). 2008 Nov; 47(11):1678-8127.8 50.0他 克 莫 司 组 对 照 组缓解率（） CR PR15.8 47.412周 缓 解 率 第 12周他克莫司与CTx的对照研究-V型狼疮肾炎 他克莫司与CTx对照诱导治疗活动性狼疮性肾炎l 多 中 心 ， 随 机 ， 对 照 研 究 ： 81例 活 动 性 狼 疮 性 肾 炎 患 者u他 克 莫 司

13、组 (n=42): 0.05mg/kg/d; 5-10ng/mlu静 脉 环 磷 酰 胺 组 （ n=39） ： 750 mg/m2 BSA他克莫司与CTx的对照研究-活动性狼疮肾炎 他 克 莫 司 组 第 一 个 月 尿 蛋 白 改 善 显著 优 于 CTx组 Log统 计 P=0.02 平 均 达 到 完 全 缓 解 的 时 间 在 他 克 莫司 组 少 于 环 磷 酰 胺 组Wei Chen, Xueqing Yu et al. Am J Kidney Dis. 2011;57(2):235-244. 总结：他克莫司与环磷酰胺比较的优势 更 有 效 的 在 早 期 控 制 蛋 白 尿 ！

14、 更 多 的 患 者 在 早 期 得 到 完 全 缓 解 ！ 内容v他 克 莫 司 简 介v他 克 莫 司 治 疗 不 同 类 型 肾 小 球 疾 病 的 经 典 研 究 他 克 莫 司 与 CTx的 对 照 研 究 他 克 莫 司 与 环 孢 素 的 对 照 研 究 他 克 莫 司 治 疗 难 治 性 的 肾 小 球 疾 病 他 克 莫 司 单 药 治 疗 的 疗 效 和 安 全 性v他 克 莫 司 在 肾 小 球 疾 病 中 的 用 法 他克莫司与环孢素A在激素抵抗的儿童肾病综合征患者中疗效和安全性的比较前 瞻 性 、 随 机 、 对 照 研 究 ： 41 例 活 检 证 实 的 儿 童

15、肾 病 综 合 征 患 者他 克 莫 司 组 （ n=21） :起 始 剂 量 0.1-0.2mg/kg/d， 目 标 谷 浓 度 5-8ng/mL环 孢 素 A组 （ n=20） :起 始 剂 量 5-6mg/kg/d， 目 标 谷 浓 度 100-150ng/mL疗 程 1年 。 两 组 治 疗 均 联 合 激 素 治 疗 Choudhry S, Bagga A, Hari P, et al. Am J Kidney Dis. 2009, 53:760-769.治疗无反应的可能性 Kaplan-Meier分 析 50% 11.1缓解后复发的患者比例（） 环 孢 素 A组 他 克 莫 司 组

16、P=0.01复 发PR or CR : TAC 是 CsA的 1.23倍P=0.05 与环孢素A组比较，他克莫司治疗组血胆固醇下降更明显，多毛、牙龈增生的比例更低 Choudhry S, Bagga A, Hari P, et al. Am J Kidney Dis. 2009, 53:760-769.187.9 142.7 治疗12 个月时的血清胆固醇水平*（mg/dL ） 环 孢 素 A组 他 克 莫 司 组P=0.001 *基 线 时 两 组 间 血 清 胆 固 醇 水 平 无 显 著 性 差 异 95患者比例（） 多 毛 牙 龈 增 生P=0.0010 60 4.7P=0.001 环

17、孢 素 A组他 克 莫 司 组他 克 莫 司 与 环 孢 素 A在 激 素 抵 抗 的 儿 童 肾 病 综 合 征 患 者 中 疗 效 和 安 全 性 的 比 较 总结：他克莫司与环孢素比较的优势 更 高 的 缓 解 率 更 好 的 控 制 血 脂 水 平 显 著 减 少 多 毛 和 齿 龈 增 生 的 副 作 用 内容v他 克 莫 司 简 介v他 克 莫 司 治 疗 不 同 类 型 肾 小 球 疾 病 的 经 典 研 究 他 克 莫 司 与 CTx的 对 照 研 究 他 克 莫 司 与 环 孢 素 的 对 照 研 究 他 克 莫 司 治 疗 难 治 性 的 肾 小 球 疾 病 他 克 莫 司

18、 单 药 治 疗 的 疗 效 和 安 全 性v他 克 莫 司 在 肾 小 球 疾 病 中 的 用 法 25例 环 孢 素 依 赖 /抵 抗 的 FSGS患 者 ， 平 均 Scr:1.24mg/dL， 平 均 尿 蛋 白 :10.2g/24h他 克 莫 司 ： 起 始 剂 量 0.15mg/kg/d， 谷 浓 度 : 510ng/mL 疗 程 : 不 超 过 6个 月强 的 松 ： 起 始 剂 量 1mg/kg/d， 4周 后 改 为 1mg/kg/d隔 天 服 至 第 8周 ， 逐 渐 减 量 至 24周 停 药他 克 莫 司 联 合 激 素 治 疗 环 孢 素 依 赖 或 抵 抗 的 原

19、发 性 FSGS (UK ) Segarra A, Vila J, Pou L, et al. Nephrol Dial Transplant. 2002 Apr;17(4):655-62. 缓 解 率 （ 6个 月 ） 完 全 缓 解 部 分 缓 解 尿 蛋 白 3g/d 总 有 效 率环 孢 素 依 赖 组 ( n = 5 ) 100% 100%环 孢 素 继 发 抵 抗 (n=7) 42.8% 28.5% 28.5% 100%环 孢 素 原 发 抵 抗 (n=13) 15.3% 23% 38.4%v 平 均 达 到 缓 解 的 时 间 : 112天 ； 随 访 2年 后 ， 48 的 患

20、 者 维 持 缓 解v 他 克 莫 司 应 用 前 后 ， 肌 酐 清 除 率 的 下 降 速 度 分 别 为 : -6.6 2.4ml/min/年 和 -2.6 1.6ml/min/年 他克莫司治疗儿童激素抵抗的FSGS (SA)单 中 心 前 瞻 性 研 究 ： 20例激 素 抵 抗 的 FSGS儿 童 患 者 （ 平 均 11.1岁 ， 平 均 病 程 4.7年 ）他 克 莫 司 ： 0.2-0.4mg/kg/d; 7-15ng/mL. 治 疗 12个 月 ， 停 药 后 平 均 随 访 27.5个 月强 的 松 3-5mg/kg/ 隔 天 ， 完 全 缓 解 后 减 量 ， 未 完 全

21、 缓 解 者 ： 治 疗 3个 月 减 至 1mg/kg /隔 天 Bhimma R, Adhikari M et al. Am J Nephrol. 2006;26(6):544-51. 15.9 28.9 P0.001平均血清白蛋白（g/L ） 治 疗 前 治 疗 结 束时 缓 解 率u14例 患 者 6M治 疗 后 进 行 肾 脏 重 复 活 检 ： 没 有 发 现 肾 脏 小 管 CNI毒 性 改 变平 均 缓 解 时 间 ： 21W 多靶点成功治疗V+IV型狼疮性肾炎(China)前 瞻 性 、 开 放 性 、 随 机 对 照 研 究40例 活 检 证 实 的 + 型 狼 疮 性 肾

22、 炎多 靶 点 治 疗 组 （ n=20） ：他 克 莫 司 : 起 始 剂 量 4mg/d, 全 血 谷 浓 度 维 持 在 5-7ng/mL；MMF: 1g/d， 分 两 次 给 药 ；激 素 : 甲 强 龙 0.5g/d连 冲 3天 然 后 改 强 的 松 口 服环 磷 酰 胺 （ CTX） 治 疗 组 （ n=20） ：CTX: 每 月 冲 击 一 次 ， 首 剂 0.75g/m 2BSA， （ 0.5-1.0g/m2 BSA）激 素 : 给 药 方 案 同 多 靶 点 组诱 导 期 初 定 6个 月 ， 若 未 完 全 缓 解 则 延 长 至 9个 月主 要 疗 效 指 标 ： 诱

23、导 期 的 完 全 缓 解 率Bao H, Liu ZH, Xie HL, lei-shi Li et al. J Am Soc Nephrol. 2008 Oct;19(10):2001-10 *6个 月 时 ： 两 组 间 完 全 缓 解 率 比 较 ， p=0.001； 总 缓 解 率 比 较 ， p=0.002*9个 月 时 ： 两 组 间 完 全 缓 解 率 比 较 ， p=0.001； 总 缓 解 率 比 较 ， p=0.003 两 组 缓 解 率 的 比 较 Bao H, Liu ZH, Xie HL, lei-shi Li et al. J Am Soc Nephrol. 20

24、08 Oct;19(10):2001-10 研究结果 24小 时 蛋 白 尿 的 改 变*与 基 线 比 较 ， p0.05 总结：他克莫司治疗难治性肾脏疾病 可 以 大 部 分 患 者 得 到 控 制 安 全 性 良 好 他 克 莫 司 的 基 础 上 联 合 MMF是 值 得 考 虑 的 方 案 内容v他 克 莫 司 简 介v他 克 莫 司 治 疗 不 同 类 型 肾 小 球 疾 病 的 经 典 研 究 他 克 莫 司 与 CTx的 对 照 研 究 他 克 莫 司 与 环 孢 素 的 对 照 研 究 他 克 莫 司 治 疗 难 治 性 肾 小 球 疾 病 他 克 莫 司 单 药 治 疗 的

25、 疗 效 和 安 全 性v他 克 莫 司 在 肾 小 球 疾 病 中 的 用 法 他克莫司单药治疗可以有效缓解原发性膜性肾病 (Spain)多 中 心 、 前 瞻 性 、 随 机 对 照 研 究 ： 48例 活 检 证 实 膜 性 肾 病 Praga M, Barrio V, Jurez GF, et al.kidney Int. 2007 May;71(9):924-30. 对 照 组 （ n=23)： 保 持 原 有 ACEI or ARB等 治 疗他 克 莫 司 组 （ n=25)； 起 始 剂 量 :0.05mg/kg/d， 3-5ng/mL 2M未 缓 解 ： 5-8ng/mL ,1

26、2M减 量 ， 18M停 用26 4SCr 上升50 的患者比例（） 对 照 组 他 克 莫 司 组 P50岁 的 患 者 ： TAC治 疗 缓 解 率 为 66%,而 对 照 组 为 0%TAC C显 著 提 高 膜 性 肾 病 患 者 的 缓 解 可 能 建议他克莫司治疗剂量和浓度v原 发 性 肾 小 球 疾 病 ： 起 始 剂 量 ： 0.05mg/kg/d 血 药 浓 度 ： 4-8ng/ml 肾 功 能 受 损 的 患 者 ： 3-6ng/mlv狼 疮 性 肾 炎 ： 起 始 剂 量 ： 0.05-0.1mg/kg/d 血 药 浓 度 ： 5-10ng/ml KDIGO指南对于他克莫

27、司的评价 膜 性 肾 病激素/烷化剂不能耐受或有治疗禁忌者，推荐使用他克莫司或者CsA至少6个月(1C)若CNI类药物治疗6个月未获得缓解，建议终止其治疗(2C)获得CR或PR后，建议在4-8周内逐渐降低CNI类药物剂量至初始剂量的50%并维持至少12个月(2C)初始治疗中若出现难以解释的肌酐升高(20%)现象，建议对CNI血药浓度进行监测(未分级) KDIGO指南对于他克莫司的评价 微 小 病 变 肾 病对于反复复发/激素依赖的微小病变肾病： n 建议口服CTX 2.0-2.5mg/kg/d，8-12周 (2C)n 对于使用CTX后复发患者和育龄期患者，建议使用CNI类药物：他克莫司剂量为0.05-0.1mg/kg/d ；CsA剂量为3-5mg/kg/d (2C)n 建议不能耐受激素、CTX和CNI类药物者使用MMF 0.75-1.0mg bid (2D) 他克莫司优点：来自RCT数据v单 药 可 以 发 挥 作 用 （ 可 以 避 免 使 用 激 素 ）v缓 解 率 高 ， 无 论 单 药 或 是 合 并 激 素v缓 解 率 好 于 或 不 差 于 环 磷 酰 胺v肾 功 能 差 的 病 人 ？v长 期 肾 功 能 保 护 作 用 ？ 缺 乏 证 据v早 期 停 药 复 发 率 高 45%-50%