新活素课件.ppt

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1、新 活 素( 冻 干 重 组 人 脑 利 钠 肽 ) 制 造 商 : 成 都 诺 迪 康 药 业 国 内 独 家 代 理 : 深 圳 康 哲 药 业 有 限 公 司适 应 症 :急 性 失 代 偿 性 心 力 衰 竭慢 性 心 力 衰 竭 急 性 发 作急 性 冠 脉 综 合 症心 胸 外 科 围 手 术 期国 家 一 类 新 药 康 哲 药 业 销 售 与 推 广 网 络 覆 盖 覆 盖 全 国 的 销 售 网 络 遍 布 240多 个 城 市 的 80多 个 销售 推 广 分 支 机 构 覆 盖 3000多 家 大 中 型 医 院 涵 盖 700多 名 推 广 人 员 获 评 2008年

2、福 布 斯 亚 太 中 小 企 业 200强获 评 2010年 福 布 斯 中 国 潜 力 企 业 康 哲 药 业 东 北 大 区 主 要 业 务u 进 口 药 品 代 理 ( 黛 力 新 、 优 思 弗 、 莎 尔 福 、 亿 活 )u进 口 药 品 代 理 ( 施 图 伦 ) 国 家 一 类 新 药 代 理 ( 新 活 素 )黛 力 新轻 中 度 焦 虑 抑 郁 状 态 优 思 弗 胆 汁 淤 积 性 肝 病 , 胆 固 醇 结 石施 图 伦视 疲 劳 , 眼 底 黄 斑 变 性 莎 尔 福炎 症 性 肠 病 新 活 素急 性 失 代 偿 性 心 衰 亿 活各 类 腹 泻 BNP是 人 体

3、 自 身 分 泌 的 一 种 内 源 性 活 性 因 子 。 BNP 具 有 两 个 天 然 的 作 用 : 天 然 的 神 经 内 分 泌 的 拮 抗 因 子 ; 天 然 的 抗 心 脏 重 塑 因 子 。 各 种 病 理 因 素 导 致 心 脏 功 能 受 损 时 , 肌 体 BNP分 泌 将 增加 , 从 而 起 到 代 偿 性 的 心 脏 保 护 作 用 。BNP作 用 BNP与 NT-proBNP BNP生 成 转 录 水 平 受 心 室 容 量 负 荷 及 室 壁张 力 调 节 , 释 放 也 随 室 壁 张 力 增 加 而 增 多 . BNP半 衰 期 为 20分 钟 , NT-

4、proBNP半 衰 期120分 钟 . Heart Failure Biomarker BNP 浓度(pg/ml) 186 22 791 165 2013 266轻 度(n=27) 中 度 (n=34) 重 度(n=36)05001000150020002500Maisel A et al. J Am Coll Cardiol. 2001;37(2):379-385. BNP水 平 与 CHF严 重 程 度 BNP水 平 与 NYHA 分 级 12.3 95.4 221.5 459.1 1006.3 (pg/mL) 国 内 外 脑 利 钠 肽 的 指 南 收 载 中 国 - 2010年 4月

5、中 国 急 性 心 力 衰 竭 诊 断 和 治 疗 指 南 欧 洲 2008年 8月 欧 洲 ESC急 、 慢 性 心 衰 诊 断 治 疗 指 南 美 国 2004年 2月 美 国 临 床 治 疗 指 导 协 会 (ICSI) 急 性 心 衰 伴 肺 水 肿 诊 断 治 疗 指 南 2004年 5月 美 国 医 师 继 续 教 育 协 会 (CME-TODAY) 心 肺 病 专 业 协 会 推 荐 急 性 心 衰 一 线 治 疗 2004年 5月 美 国 联 邦 健 康 服 务 基 金 会 (UHS) 急 性 心 衰 一 线 治 疗 药 2009年 5月 美 国 ACC/AHA 收 入 成 人

6、 心 衰 指 南 注 : + 具 有 提 示 价 值 , + 中 等 程 度 提 示 价 值 , + 重 要 提 示 价 值 。 支 持 心 力 衰 竭 的 诊 断 依 据 2008年 ESC急 /慢 性 心 衰 诊 断 治 疗 指 南 BNP与 心 衰临 床 检 查 , 心 电 图 , 胸部 X线 , 超 声 心 动 图利 钠 肽慢 性 心 衰 不 可 能 慢 性 心 衰 可 能 不 确 定 2008年 ESC急 /慢 性 心 衰 诊 断 治 疗 指 南 在 HF诊 断 和 慢 性 HF患 者 管 理 中 , 血 浆 中 利 钠 肽 的 浓 度是 有 用 的 生 物 标 志 物 。 有 证

7、据 支 持 利 钠 肽 可 作 为 HF诊 断 , 分 期 , 住 院 /出 院 的 依据 , 并 确 定 患 者 临 床 治 疗 的 风 险 。 未 经 治 疗 的 病 人 具 有 正 常 浓 度 的 利 钠 肽 , 说 明 其 HF的 阴性 可 能 性 较 高 , 并 且 不 可 能 出 现 HF症 状 。 高 浓 度 的 利 钠 肽 暗 示 , 尽 管 采 用 最 佳 治 疗 , 但 是 预 后 较差 。 2008年 ESC急 /慢 性 心 衰 诊 断 治 疗 指 南利 钠 肽 B型 利 钠 肽 ( BNP) 和 N -末 端 BNP前 体 ( NT-proBNP) 浓 度 上升 反 应

8、 了 心 肌 壁 压 力 的 增 加 。 通 常 左 室 收 缩 功 能 完 好 的 患 者 可检 测 到 较 低 水 平 的 利 钠 肽 。 除 了 与 HF有 关 , 利 钠 肽 水 平 还 和 以 下 情 况 有 关 : 左 心 室 肥 厚 ,室 性 心 动 过 速 , 右 心 室 超 负 荷 , 心 肌 缺 血 , 低 氧 血 症 , 肾 功 能不 全 , 老 年 化 , 肝 硬 化 , 败 血 症 和 感 染 。 利 钠 肽 也 可 有 助 于 在 出 院 之 前 评 估 预 后 , 并 且 监 测 HF治 疗 的 有效 性 。 2008年 ESC急 /慢 性 心 衰 诊 断 治 疗

9、 指 南利 钠 肽 基 础 心 脏 病 史 、 心 衰 的 临 床 表 现 、 心 电 图 改 变 、胸 部 X线 检 查 改 变 、 血 气 分 析 异 常 ( 氧 饱 和 度 90%) 、 超 声 心 动 图 考 虑 肺 部 疾 病 或 其他 疾 病初 步 诊 断( 拟 诊 )BNP/NT-proBNP明 确 诊 断 , 并 作 出 心衰 分 级 、 评 估 严 重 程度 、 确 定 病 因初 始 治 疗 有 无正 常异 常进 一 步 治 疗 急 性 左 心 衰 竭 的 诊 断 流 程 2 0 1 0 年 中 国 急 性 心 力 衰 竭 诊 断 和 治 疗 指 南 指 南 推 荐 : BN

10、P/NT-proBNP用 于 心 衰 的 诊 断 和 鉴 别 诊 断 如 BNP100pg/ml或 NT-proBNP400pg/ml或 NT-proBNP1500pg/ml, 心 衰 可能 性 很 大 , 其 阳 性 预 测 值 为 90% 2 0 1 0 年 中 国 急 性 心 力 衰 竭 诊 断 和 治 疗 指 南 心 衰 的 生 物 学 标 志 物 在 急 性 失 代 偿 性 心 力 衰 竭 中 应 用 BNP水 平 和 在 院 死 亡 率 (ADHERE) 77,467 名 住 院 患 者 中 有 48,629 (63%) 人 在 发 病 24小 时内 测 定 BNP 应 用 BNP

11、四 分 位 数 评 估 在 院 死 亡 率 ADHERE (pg/mL)在 初 期 评 估 中 , 77,467例 患 者 中 有 48,629 例 (63%)作 了 BNP评 估 .在 ADHERE项 目 中 仅 3.3%的 患 者 初 始 BNP水 平 100 pg/mLFonarow et al, JACC 2007 in press ADHERE ADHERE 钠 尿 肽 研 究 提 示 医 生 治 疗 心 衰 不 够 积 极 , 出 院 前 的 BNP水 平 可 能 是 是 否 需 要 进 一 步 的 治 疗 的 一 个 有 用 指 标Cleland JCF, Goode K. Na

12、triuretic peptide for heart failure. Fashionable? Useful ? Necessary ? Eur J Heart Fail 2004;6:253-255. 住 院 患 者 的 BNP水 平 05001000150020002500 admission follow-up(pg/mL) n=22 Endpoints:13 deaths 9 re-admissions (30d)n=50 No EndpointsBNP +233 pg /mLBNP -215 pg /mLCheng,Maisel. JACC 2001;37:386-91 问 题

13、: 入 院 及 治 疗 后 的 BNP水 平 、 治 疗 前 后 BNP的 变 化 率 , 是 老 年 心 力 衰 竭 ( HF) 患 者 危 险 分 层 的 最 优 选 择 ? 方 法 : 前 瞻 研 究 157例 ( 年 龄 70岁 , 平 均 年 龄 83岁 ) 因 失 代 偿 性 HF入 院 的 患 者 。 入 院 及 出 院 时 分 别 搜 集 患 者 临 床 、 影 像 学 、 生 化 和 超 声 方 面 资 料 . Am Heart J2008;155:986-991. BNP对 老 年 失 代 偿 性 心 力 衰 竭患 者 出 院 时 危 险 分 层 的 最 优 化 选 择 A

14、m Heart J2008;155:986-991. BNP对 老 年 失 代 偿 性 心 力 衰 竭患 者 出 院 时 危 险 分 层 的 最 优 化 选 择 (Valle et al. J Cardiac Failure2007) 指 南 推 荐 : BNP/NT-proBNP用 于 心 衰 的危 险 分 层 和 预 后 评 估 心 衰 的 危 险 分 层 : 有 心 衰 临 床 表 现 、 BNP/NT-proBNP水 平 又 显 著 增 高 者属 高 危 人 群 评 估 心 衰 的 预 后 : 临 床 过 程 中 这 一 标 志 物 持 续 走 高 , 提 示 预 后 不 良 指 导

15、心 衰 治 疗 : 其 水 平 在 治 疗 后 仍 高 居 不 下 者 , 提 示 预 后 差 , 需 进 一 步加 强 治 疗 ; 治 疗 后 其 水 平 降 低 且 降 幅 30%, 提 示 治 疗 有 效 , 预 后 较 好 2 0 1 0 年 中 国 急 性 心 力 衰 竭 诊 断 和 治 疗 指 南 神 经 激 素 平 衡 调 节 系 统 1. Maisel A. Rev Cardiovasc Med. 2002;3(suppl 4):S10S17. 2. Fonarow GC. Rev Cardiovasc Med. 2002;3(suppl 4):S18S27. 缩 血 管 -抗

16、 利 钠 -促 增 殖 系 统 扩 血 管 -利 尿 钠 抗 增 殖 系 统血 管 紧 张 素 II1醛 固 酮 1,2内 皮 素 1,2加 压 素 BNPDRIMKRG SSSSGLGFC CSSGSGQVM KVLRRHKPS去 甲 肾 上 腺 素 2 过 度 舒 张代 偿血管过度收缩 BNP内 皮 素醛 固 酮血 管 紧 张 素 肾 上 腺 素 心 衰 的 标 志 就 是BNP相 对 不 足 恰 如 糖 尿 病是 一 种 胰 岛 素 绝 对或 相 对 不 足 的 疾 病急 性 失 代 偿 性 心 衰 时 , 利 钠 肽 系 统 被 “ 压 倒 ”这 时 候 , 补 充 外 源 性 的 重

17、 组 人 脑 利 钠 肽 ( rhBNP) 显 得 非 常 重 要过 度 舒 张代 偿血管过度收缩Adapted from Burnett JC. J Hypertens. 1999;17(Suppl 1):S37-S43. 新 活 素 TM( 基 因 重 组 人 脑 利 钠 肽 ,rhBNP)新 活 素 TM是 以 基 因 重 组 技 术 制 成 的 人 脑 利钠 肽 冻 干 粉 针 剂 , 是 由 32个 氨 基 酸 组 成的 肽 链 , 分 子 量 : 3464 Da与 内 源 性 脑 利 钠 肽 具 有 完 全 相 同 的 氨 基酸 排 序 、 空 间 结 构 和 生 物 活 性 ,

18、因 此 具有 完 全 相 同 的 作 用 机 制 DRIMKRG SSSSGLGFC CS SGSGQVM KVLRRHKPS cGMP 新 活 素 中 性 肽 链 内 切 酶GCRA RCcGMP GTP选 择 性 的 扩 张 血 管 、 利 尿 排 钠 、 拮 抗 神 经内 分 泌 、 抗 心 脏 重 塑 、 心 肌 细 胞 保 护PKG-1 GC = 鸟 苷 酸 环 化 酶 ; cGMP = 环 一 磷 酸 鸟 苷 ; GTP 三 磷 酸 鸟 苷 ; PKG-1 = cGMP依 赖 蛋 白 激 酶 ; RA = 特 异 性 A型 利 钠 肽 受 体 ;RC C型 利 钠 肽 受 体资 料

19、 来 源 : Burnett JC Jr. J Hypertens. 1999;17(suppl 1):S37S43. 药 理 作 用新 活 素 作 用 机 制 和 代 谢 失 活 一 、 迅 速 纠 正 血 流 动 力 学 紊 乱随 机 双 盲 对 照 试 验 研 究 * 与 基 线 比 较 P 0.01 与 基 线 比 较 P 0.05HR RAP PCWP SVR CI SVI对 照 组 (n = 4)脑 利 钠 肽 (n = 12)60402002040 60与基线比较的变化 (%) * 16例 患 者 随 机 分 组 , 连 续 静 脉 滴 注 4小 时RAP = 右 房 压 力 ;

20、 PCWP: 肺 毛 细 血 管 楔 压 ; SVR: 体 循 环 阻 力 ; SVI: 心 博 指 数 ; CI: 心 脏 指 数资 料 来 源 : Abraham WT et al. J Cardiac Fail. 1998;4:3744. 药 理 作 用 一 rhBNP对 冠 脉 血 流 动 力 学 作 用 15% P=0.007 35%P=0.007 -23%P=0.036 -8%P=0.043冠 脉 直 径 冠 脉 血 流 量 冠 脉 循 环 阻 力 耗 氧 量-30-20-10010203040资 料 来 源 : Michaels AD et al. J Card Fail. 20

21、02;8(4 suppl 1):059.变化百分比 (%) 尿钠 (mEq/hr)尿量 (mL/hr) 尿钾 (mEq/hr)肌酐清除率 (mL/min) 02550751001250255075100 01234对 照 脑 利 钠 肽P0.05P0.05P0.05 (资 料 来 源 : Burger, MD. Congestive Heart Failure 2005;11(1):30-38)抑 制 集 合 管Na+重 吸 收 抑 制 近 曲 小 管Na+重 吸 收 BNP提 高 肾 小 球 滤 过 率 扩 张 入 球 小 动 脉 , 收 缩 出 球 小 动 脉 肾 小 球 毛 细 血 管

22、压 增 高 , GRF 扩 张 肾 系 膜 细 胞 , 增 加 肾 小 球 有 效 滤 过 面 积抑 制 神 经 激 素 的 水 钠 潴 留 醛 固 酮 加 压 素 药 理 作 用 二BNP利 尿 排 钠 作 用 部 位 速 尿速 尿 +脑 利 钠 肽BL组 : 速 尿 (1mg/kg/h) , IV 90minLow组 : 速 尿 (1mg/kg/h) 脑 利 钠 肽 (2pmol/kg/min), IV 45min时High组 : 速 尿 (1mg/kg/h) 脑 利 钠 肽 (10pmol/kg/min), IV 45min时Rec组 : 上 述 连 续 两 种 剂 量 脑 利 钠 肽

23、给 药 后 (90min)资 料 来 源 : Cataliotti et al. Circulation. 2004;109:1680-1685肾 小 球 滤 过 率 尿 量 尿 钠 排 泄 脑 利 钠 肽 能 增 强 利 尿 药的 利 尿 排 钠 作 用 ,而 不 降低 肾 小 球 滤 过 率 药 理 作 用 二BNP增 加 速 尿 的 利 尿 效 果 15 3,5,8分 泌 器 官 1. Vatta MS et al. Peptides. 1997;18:14831489.2. Brnner-LaRocca HP et al. J Am Coll Cardiol. 2001;37:1221

24、1227.3. Colcci WS et al. N Engl J Med. 2000;343:246253.4. Abraham WT et al. J Card Fail. 1998;4:3744. 5. Yoshimra M et al. Circlation. 1991;84:15811588.6. Akabane S et al. Er J Pharmacol. 1991;198:143148.7. Jensen KT et al. Am J Physiol. 1998;274(1 pt 2):F63F72. 8. Clarkson PB et al. Circlation. 199

25、6;93:20372042. 57 血 浆 NA浓 度 肾 脏 和 心 脏 合 成 肾 上 腺 分 泌 和 再 摄 取 血 浆 肾 素 浓 度 抑 制 肾 脏 释 放 肾 素 血 浆 醛 固 酮 浓 度 = 脑 利 钠 肽 抑 制 作 用三 、 脑 利 钠 肽 对 SNS/RAAS系 统 抑 制 作 用药 理 作 用 三 NppbNppb NppbNppb正 常 小 鼠 BNP基 因 缺 失 小 鼠 Npr+/+ Npr1-/-Npr1-/-Npr1-/- Npr1-/-Npr+/+正 常 小 鼠 A受 体 基 因 缺 失 小 鼠2000年 美 国 自 然 科 学 进 展 的 动 物 研 究

26、报 道 1997年 美 国 自 然 科 学 杂 志 上 药 理 作 用 四敲 掉 小 鼠 染 色 体 上 的 BNP基 因 , 与 正 常 小 鼠 比较 , 观 察 心 脏 的 纤 维 化 增 生 情 况 。 敲 掉 A受 体 基 因 , 切 片 后 看 到 心 脏 肥 厚 、 显 著 间质 胶 原 蛋 白 沉 淀 , 并 有 心 肌 坏 死 。 F为 镜 下 放 大400倍 , 出 现 大 块 心 肌 坏 死 组 织 。四 、 新 活 素 : 天 然 抗 心 脏 重 塑 剂 脑 利 钠 肽 是 重 组 的 B型 人利 尿 钠 肽 , 连 续 的 静 脉滴 注 脑 利 钠 肽 可 以 扩 张动

27、 脉 及 静 脉 , 其 具 有 中度 利 尿 和 排 钠 作 用静 脉 给 药 时 , 可 以 先 推注 负 荷 剂 量 , 也 可 以 不推 注 负 荷 剂 量 , 之 后 采用 0.015-0.03ug/kg/min剂 量 滴 注 。 不 推 荐 和 其他 扩 血 管 药 同 时 静 注 住 院 患 者 静 脉 用 药硝 酸 甘 油 (%) 751(9.1) 840(8.7)脑 利 钠 肽 (%) 418(5.1) 2054(21.4)多 巴 酚 丁 胺 (%) 626(7.6) 350(3.6)多 巴 胺 (%) 545(6.6) 404(4.2)米 力 农 (%) 340(4.1)

28、151(1.6)利 尿 药 (%) 7237(88.0) 8393(87.3) 资 料 来 源 : Temporal trends in clinical characteristics, treatments,and outcomes for heart failure hospitalizations,2002 to 2004: findings from Acute Decompensated Heart Failure National Registry( ADHERE) 最 常 用 的 静 脉 抗 心 衰 药 物 脑 利 钠 肽 是 除 利 尿 药 外 , 最 常 用 的 静 脉 抗

29、 心 衰 药 物2002年 第 一 季 度 2004年 第 四 季 度 ( n=8220) (n=9610) 美 国 脑 利 钠 肽 用 药 现 状 ADHERE报 告 3Q2004 MAT 3Q2004 累 积 (n=8,722) (n=43,860) (n=148,126) 07.01.2004-09.30.2004 10.01.2003-09.30.2004 01.01.2001-09.30.2004单 用 利 尿 剂 (%) 57 59 62利 尿 剂 正 性 肌 力 药 (%) 5 5 7利 尿 剂 脑 利 钠 肽 (%) 14 13 8利 尿 剂 扩 血 管 药 (%) 6 6 6

30、利 尿 剂 扩 血 管 药 正 性 肌 力 药 (%) 1 1 1利 尿 剂 扩 血 管 药 脑 利 钠 肽 (%) 2 1 1脑 利 钠 肽 正 性 肌 力 药 (%) 3 3 3单 用 正 性 肌 力 药 (%) 1 1 1单 用 脑 利 钠 肽 (%) 1 1 1 既 不 用 利 尿 剂 又 不 用 扩 血 管 药 (%) 10 10 10合 计 100 100 100 静 脉 抗 心 衰 药 物 联 合 治 疗 (资 料 来 源 : ADHERE National Benchmark Report 3Q2004) 美 国 脑 利 钠 肽 用 药 现 状 ADHERE报 告 2010年

31、中 国 急 性 心 衰 指 南l 主 要 药 理 作 用 是 扩 张 静 脉 和 动 脉 ( 包 括 冠 状 动 脉 ) , 从 而降 低 前 、 后 负 荷 , 在 无 直 接 正 性 肌 力 作 用 情 况 下 增 加 CO,故 将 其 归 类 为 血 管 扩 张 剂 。 该 药 并 非 单 纯 的 血 管 扩 张 剂 ,而 是 一 种 兼 具 多 重 作 用 的 治 疗 药 物 ; 可 以 促 进 钠 的 排 泄 ,有 一 定 的 利 尿 作 用 ; 还 可 抑 制 RAAS和 交 感 神 经 系 统 , 阻 滞急 性 心 衰 演 变 中 的 恶 性 循 环l 应 用 方 法 : 先 给

32、 予 负 荷 剂 量 1.500 g/kg, 静 脉 缓 慢 推 注, 继 以 0.0075 0.0150 gkg -1min-1静 脉 滴 注 ; 也 可 以不 用 负 荷 剂 量 而 直 接 静 脉 滴 注 。 疗 程 一 般 3 d 7 d 2 0 1 0 年 中 国 急 性 心 力 衰 竭 诊 断 和 治 疗 指 南 适 应 症 : 急 性 失 代 偿 性 心 力 衰 竭 慢 性 心 力 衰 竭 急 性 发 作 急 性 冠 脉 综 合 症 心 胸 外 科 围 手 术 期 新 活 素 的 产 品 特 点1.新 活 素 是 FDA和 SFDA近 二 十 年 来 唯 一 批 准 的 用 于急

33、 性 心 力 衰 竭 急 救 的 一 类 新 药2.具 有 里 程 碑 意 义 的 心 衰 治 疗 药 物3.迅 速 纠 正 血 流 动 力 学 紊 乱 , 缓 解 呼 吸 困 难 ; 维 持心 脏 微 环 境 稳 定 , 有 效 阻 止 心 脏 重 塑4.降 低 患 者 的 再 住 院 率 和 病 死 率 , 提 高 患 者 的 生 存质 量 , 降 低 医 疗 费 用5.该 药 已 经 进 入 了 ESC和 ACC/AHA治 疗 指 南 和 2010年 中 国 急 性 心 衰 治 疗 指 南 HF很 不 可 能 1.5mg/dl,Crcl40mg/dl,考 虑 用 脑 利 钠 肽 对 于

34、BP90的 患 者 的 治 疗 措 施 :对 于 慢 性 肾 病 和 肺 充 血 患 者 , 考 虑 利尿 剂 和 脑 利 钠 肽 ; 对 于 高 血 压 患 者 ,考 虑 增 加 血 管 扩 张 剂 ; 对 于 灌 注 不 良的 患 者 , 考 虑 增 加 强 心 药呼 吸 困 难 患 者体 格 检 查 , 胸 部 X片 ,ECG,BNP水 平BNP100-400pg/mlBNP400pg/ml临 床 怀 疑 是 HF或 HF病 史 HF很 可 能 95%HF可 能 90%治 疗 措 施( 心 脏 的 )考 虑 : ACS Siler MA et al.Congest Heart Fall.2004;10(5 suppl 3):1-30 BNP共 识 指 南 BNP在 心 力 衰 竭 诊 断 的 价 值 逐 渐 得 到 证 实 , 循 证医 学 证 据 也 更 加 坚 实 .BNP/NT-proBNP的 作 用 , 不 仅 仅 用 于 排 除 心 力 衰竭 , 也 可 用 于 确 诊 。BNP/NT-proBNP能 够 预 测 心 源 性 死 亡 及 全 因 死 亡率 .利 钠 肽 也 可 有 助 于 在 出 院 之 前 评 估 预 后 , 并 且 监测 HF治 疗 的 有 效 性 。 谢 谢 !

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