肝功能不全病理学教研室

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1、第 十 五 章 肝 功 能 不 全 概 述1 肝 性 脑 病2 肝 肾 综 合 征3 肝 脏 的 大 体 解 剖 图 肝 小 叶 结 构 肝 小 叶 模 式 图小叶间A、V肝板肝窦中央静脉小叶下静脉 肝细胞电镜模式图 肝细胞损伤代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能黄疸、出血、继发性感染、肾功能障碍、肝性脑病 代谢障碍 糖 代 谢 障 碍 ： 低 血 糖 （ 肝 细 胞 死 亡 ， 肝 糖 原 不 能 转 变 成 葡 萄 糖 ， 胰 岛 素 灭 活 减 少 ， 糖 耐 量 降 低 ）蛋 白 质 代 谢 障 碍 ： 白 蛋 白 合 成 减 少 ， 运 载 蛋 白 功 能 障 碍 葡 萄 糖 耐 量 实

2、 验 ： 受 检 者 口 服 一 定 量 的 葡 萄 糖 后 ， 定 时 测定 血 中 葡 萄 糖 含 量 ， 服 后 若 血 糖 略 有 升 高 ， 两 小 时 内 恢 复 服 前浓 度 为 正 常 ； 若 服 后 血 糖 浓 度 急 剧 升 高 ， 2-3小 时 内 不 能 恢 复服 前 浓 度 则 为 异 常 。 临 床 上 常 对 症 状 不 明 显 的 病 人 采 用 该 实 验来 诊 断 有 无 糖 代 谢 异 常 。糖 耐 量 降 低 ： 表 现 为 血 糖 增 高 幅 度 高 于 正 常 人 ， 回 复 到 空 腹 水平 的 时 间 延 长 。 如 ： 糖 尿 病 ， 甲 亢

3、， 严 重 肝 病 和 糖 原 累 积 病 。糖 耐 量 增 高 ： 空 腹 血 糖 值 正 常 或 偏 低 ， 口 服 糖 后 血 糖 浓 度 上 升不 明 显 ， 耐 量 曲 线 平 坦 。 多 见 于 内 分 泌 功 能 低 下 ， 如 甲 状 腺 功能 低 下 、 肾 上 腺 皮 质 功 能 低 下 和 垂 体 功 能 低 下 。 水电解质代谢紊乱 肝 腹 水 ： 门 脉 高 压 ； 血 浆 胶 体 渗 透 压 降 低 ； 淋 巴 循 环 障 碍 ； 钠 、 水 潴 留 （ GFR 降 低 ， 醛 固 酮 增 多 ， ANP减 少 ）电 解 质 代 谢 紊 乱 ： 低 钾 血 症 （

4、醛 固 酮 ） ； 低 钠 血 症 （ ADH ） 肝 硬 变 时 肝 腹 水 的 发 生 机 制 胆汁分泌和排泄障碍 胆 红 素 的 摄 取 、 运 载 、 酯 化 、 排 泄 障 碍 可 导 致 高胆 红 素 血 症 或 黄 疸胆 汁 酸 的 摄 入 、 运 载 或 排 泄 障 碍 可 导 致 肝 内 胆 汁淤 积 凝 血 功 能 障 碍 ： 肝 功 能 严 重 障 碍 可 诱 发 DIC生 物转 化功 能障 碍 药 物 代 谢 障 碍 ， 易 发 生 药 物 中 毒解 毒 功 能 障 碍 ， 毒 物 入 血 增 多激 素 灭 活 功 能 减 弱 （ 胰 岛 素 ， 醛 固酮 ， ADH等

5、 ） （ 二 ） 肝 Kupffer细 胞 与 肠 源 性 内 毒 素 血 症 kupffer细 胞 被 激 活 ， 对 肝 细 胞 产 生 损 害 作 用 kupffer细 胞 功 能 障 碍 可 导 致 肠 源 性 内 毒 素 血 症1.内 毒 素 入 血 增 加 ： 大 量 侧 支 循 环 ； 屏 障 功 能 下 降2.内 毒 素 清 除 减 少1.产 生 活 性 氧2.产 生 多 种 细 胞 因 子 （ TNF- , IL-1, IL-6, IL-10）3.释 放 组 织 因 子 ， 引 起 凝 血 （ 三 ） 肝 星 形 细 胞 与 肝 纤 维 化肝 星 形 细 胞 ： 占 肝 细

6、胞 总 数 5%； 贮 脂 ； 胞 体 收 缩 ， 调 节 肝 窦 血 流 。 失 去 脂 肪 滴 ， 并 增 殖 表 达 平 滑 肌 肌 动 蛋 白 ， 向 肌 成 纤 维 细 胞 转 化 蛋 白 合 成 旺 盛 ， 收 缩 能 力 增 强 合 成 大 量 的 I型 胶 原 纤 维 基 质 金 属 蛋 白 酶 (MMP)表 达 降 低 ； 金 属 蛋 白 酶 组 织 抑 制 物 (TIMP)表 达 增 强星形细胞被活化 （ 四 ） 肝 窦 内 皮 细 胞 与 肝 功 能 障 碍肝 窦 内 皮 细 胞 ： 占 肝 脏 细 胞 总 数 13%； 血 栓 调 节 蛋 白 表 达 低 下 ， 抗 凝

7、 活 性 低 ； 通 过 小 孔 调 节 血液 -肝 细 胞 间 的 物 质 交 换 。介 导 Kupffer细 胞 与 内 皮 细 胞 的 黏 附介 导 肿 瘤 细 胞 与 内 皮 细 胞 的 黏 附 产 生 一 些 生 物 活 性 物 质 和 细 胞 因 子 ， 导 致 肝 细 胞 损 害 （ 五 ） 肝 脏 相 关 淋 巴 细 胞 与 肝 功 能 障 碍肝 脏 相 关 淋 巴 细 胞 （ Pit细 胞 ） ： 占 肝 细 胞 总 数0.5%； 肝 大 颗 粒 淋 巴 细 胞 。 有 致 密 颗 粒 和 杆 状 核心 小 泡 。致 密 颗 粒 含 有 穿 孔 素 、 蛋 白 聚 糖 分 子

8、 等核 心 小 泡 含 有 强 杀 伤 性 物 质黏 附 于 肝 窦 内 皮 细 胞 和 肝 细 胞 ， 产 生 损 伤 作 用 一 、 肝 性 脑 病 的 病 因 与 分 类 物 质 代 谢 障 碍凝 血 功 能 障 碍免 疫 功 能 障 碍黄 疸生 物 转 化 障 碍 早 期 （ 一 期 ） ： 性 格 改 变之 后 （ 二 期 ） ： 行 为 改 变进 而 （ 二 期 ） ： 智 能 改 变随 后 （ 三 期 ） ： 意 识 障 碍最 终 （ 四 期 ） ： 昏 迷 状 态 肝 性 脑 病 的 分 期 急 性 或 慢 性 肝 细 胞 功 能 衰 竭 ， 肝 脏 功 能 失代 偿 ， 毒

9、性 代 谢 产 物 在 血 循 环 中 堆 积 而 致 脑 细胞 的 代 谢 和 功 能 障 碍 。 氨 中 毒 学 说 假 性 神 经 递 质 学 说 血 浆 氨 基 酸 失 衡 学 说 氨 基 丁 酸 学 说 1.生 理 情 况 下 体 内 氨 的 来 源 食 物 蛋 白 质 分 解 成 氨 基 酸 后 产 氨 自 血 液 弥 散 至 肠 腔 的 尿 素 分 解 产 氨 肾 小 管 上 皮 谷 氨 酰 胺 分 解 产 氨 组 织 （ 肝 、 肾 、 脑 、 肌 肉 等 ） 腺 苷 酸 分 解 产 氨2.氨 的 清 除 肝 脏 经 鸟 氨 酸 循 环 合 成 尿 素 由 肾 排 出 体 外

10、肾 小 管 上 皮 产 氨 与 H+ 结 合 成 胺 盐 排 出 NH 3 + H+ NH4+脂 溶 性 水 溶 性 Others鸟AA 循环尿 素尿 素谷氨酰胺谷氨酰胺酶75%25% NH 3 Others 正 常 人 血 氨 的 来 源 与 去 路 肝 脏 鸟 氨 酸 循 环鸟 氨 酸 瓜 氨 酸精 氨 酸尿 素（ 2NH3+CO2 尿 素 +H2O 消 耗 4ATP）NH3NH3ATP 血 氨 增 高 的 原 因pHpH NH 4+NH3 氨 清 除 不 足 代 谢 障 碍 导 致 鸟 氨 酸 循 环 ATP不 足 鸟 氨 酸 循 环 的 酶 活 力 降 低门 体 分 流 不 经 过 肝

11、 脏血 氨 增 高 的 原 因 1 干 扰 脑 的 能 量 代 谢NADH NADNH3 NH3 -酮 戊 二 酸 谷 氨 酸 谷 氨 酰 胺 ATP Na+-K +-ATP酶Na+ Na+K + K +NH 3细 胞 由 于 假 性 神 经 递 质 在 网 状 结构 的 神 经 突 触 部 位 堆 积 ， 使 神 经突 触 部 位 冲 动 的 传 递 发 生 障 碍 ，从 而 引 起 神 经 系 统 功 能 障 碍 而 导致 昏 迷 。 上 行 激 动 系 统 功 能 维 持 大 脑 皮 质 的 兴 奋 性 睡 眠 的 周 期 与 醒 觉网 状 结 构 神 经 递 质 乙 酰 胆 碱 去 甲

12、 肾 上 腺 素 ， 多 巴 胺 ， 5-HT 氨 基 丁 酸 ， 谷 氨 酸 假 性 神 经 递 质 ： 肝 功 能 障 碍 时 体 内 产 生 的一 类 与 正 常 神 经 递 质 结 构 相 似 ， 并 能 与 正 常递 质 受 体 相 结 合 ， 但 几 乎 没 有 生 理 活 性 的 物质 。 如 苯 乙 醇 胺 ， 羟 苯 乙 醇 胺 。 原 因 及 机 制 ： 胰 高 血 糖 素 增 强 组 织 蛋 白 分 解 代 谢 肝 功 能 障 碍 芳 香 族 氨 基 酸 释 放 入 血 芳 香 氨 基 酸 降 解 减 少 胰 岛 素 组 织 摄 取 和 利 用 支 链 氨 基 酸 苯 乙

13、 胺苯 乙 醇 胺脱 羧-羟 化 酪 胺羟 苯 乙 醇 胺脱 羧-羟 化血 脑 屏 障5-羟 色 氨 酸5-羟 色 胺 羟 化脱 羧 多 巴多 巴 胺 去 甲 肾 上 腺 素 苯 丙 aa 酪 aa色 aa 5-羟 色 胺 是 中 枢 神 经 系 统 中 的 一 个 抑 制 性递 质 ， 是 去 甲 肾 上 腺 素 的 拮 抗 物 。 脑 内 5-羟色 胺 增 高 可 引 起 睡 眠 ， 故 认 为 它 可 能 是 引 起肝 性 昏 迷 的 一 个 重 要 原 因 。 （ 四 ） GABA学 说谷 氨 酸 -氨 基 丁 酸（ GABA）谷 氨 酸 脱 羧 酶与 突 触 后 膜 GABA受 体

14、结 合-细 胞 外 氯 离 子 内 流 神 经 原 出 现 超 极 化 抑 制昏 迷肝 清 除 能 力 GABA 抑 制 中 枢 神 经 系 统 功 能血 脑 屏 障 1 硫 醇 、 酚 及 短 链 脂 肪 酸 对 脑 神 经 细 胞 的 毒 性 含 硫 氨 基 酸 -HS-CH3, HS-CH2CH3 酪 氨 酸 /酪 胺 -酚 短 链 脂 肪 酸 -8个 碳 原 子 以 下 抑 制 Na+-K+ATP酶 2 毒 性 物 质 甲 基 吲 哚 与 吲 哚 的 毒 性 作 用 色 氨 酸 -甲 基 吲 哚 、 吲 哚 抑 制 脑 细 胞 呼 吸（ 五 ） 其 他 神 经 毒 质 在 肝 性 脑

15、病 发 病 中 的 作 用 毒 性 的 协 同 作 用氨 、 硫 醇 、 和 短 链 脂 肪 酸 的 协 同 增 强 毒 性氨 与 GABA的 协 同 作 用 氨 抑 制 GABA转 氨 酶 的 活 性 GABA氨 与 氨 基 酸 比 例 失 调 高 血 氨 胰 高 血 糖 素 血 糖 胰 岛 素 BCAA 、 AAA 当 前 观 点肝 性 脑 病 的 发 生 机 制 复 杂 ， 研 究 尚 不 明 确基 本 倾 向 于 上 述 四 个 致 病 机 制各 个 致 病 学 说 相 互 关 联 、 促 进 或 加 重 肝 性 脑 病 ， 特 别 是 高 血 氨 的 致 病 性 非 常 重 要 三

16、、 肝 性 脑 病 的 诱 发 因 素 (一 )去 除 诱 因 严 格 限 制 蛋 白 质 摄 入 量 防 止 食 道 下 端 静 脉 破 裂 出 血 慎 用 镇 静 剂 和 麻 醉 剂 保 持 大 便 通 畅 （ 二 ） 降 低 血 氨 减 少 氨 的 生 成 和 吸 收 禁 食 蛋 白 质 ， 饮 食 以 糖 类 为 主 （ 三 ） 提 供 正 常 神 经 递 质 左 旋 多 巴 （ 四 ） 补 充 支 链 氨 基 酸 复 方 氨 基 酸 溶 液（ 五 ） 肝 移 植 口 服 乳 果 糖 增 加 肠 道 排 氨乳果糖乳酸和醋酸肠道pH氨的吸收 第 三 节 肝 肾 综 合 征肝 肾 综 合 征 ,又 称 肝 性 功 能性 肾 衰 竭 。 肝 性 功 能 性 肾 衰 竭 (多 数 )： 肾 小 管 正常 、 肾 血 流 量 、 GFR肝 性 器 质 性 肾 衰 竭 (少 数 )： 多 见 于 急 性肝 功 能 衰 竭 ， 肾 小 管 急 性 坏 死一 、 病 因 和 类 型 肾 血 管 收 缩肾 血 流 量 少 尿 、内 环 境 紊 乱 腹 水 胃 肠 出 血利 尿 腹 腔 放 液 门 脉 高 压内 脏 血 流 功 能 性 肾 衰 竭 肝 性 功 能 性 肾 衰 竭 的 发 病 机 制 示 意 图