有机合成设计路线

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1、 1 有 机 合 成 设 计 原 理 2 反 向 合 成 法 基 本 概 念 3 反 向 合 成 法 切 断 技 巧 4 几 类 重 要 化 合 物 的 合 成 路 线 设 计 5 碳 环 切 断 与 合 成 路 线 设 计有 机 合 成 设 计 原 料 新 的 有 机 物反 应 ,方 法 和 技 术 目 标 分 子 (TM)单 质 、简 单 无 机 物 、简 单 有 机 物 有 机 合 成 面 临 的 挑 战特 定 的 构 型 和 构 造 的 分采 用 最 恰 当 的 方 法 制 定 出 合 理 可 行 的 合 成 路 线 利 用 原 料 和 中 间 体 的 合 成利 用 新 反 应特 定

2、目 标 分 子 的 合 成有 机 合 成 的 三 个 出 发 点 : 1 有 机 合 成 设 计 原 理学 习 有 机 反 应 : 原 料 ,中 间 体 ,目 标 分 子TM反 合 成 法 (retrosysthesis)利 用 TM这 仅 有 的 信 息 ,分 析 TM的 结 构 ,反 向 推 出TM所 需 的 中 间 体 ,直 到 起 始 原 料 为 止 ,从 而 设 计出 合 理 路 线 的 一 种 思 维 方 法目 标 分 子 中 间 体 原 料 目 标 分 子 的 结 构 剖 析(Targic molecular)考察TM的结构特性 分 子 大 小 -判 明 是 否 有 对 称 性

3、,减 少 反 应 步 骤官 能 团 分 析骨 架 的 构 造-结 构 剖 析 的 核 心立 体 化 学 特 征 种 类 和 性 质形 成 方 法 和 引 入的 先 后 次 序 敏 感 基 团 后 引 入若 敏感 基团 先引 入 官 能 团 保 护等 价 基 团替 代开 链 骨 架 的 分 枝或 拐 弯 处环 的 种 类 、 大 小 、 连 接 方 式 2 反 向 合 成 法 基 本 概 念(1) 合 成 元 (合 成 子 )与 合 成 等 效 剂(2) 切 断 、 连 接 、 重 排(3) 官 能 团 的 转 化 (互 变 /添 加 /消 除 )(4) 反 合 成 子(5) 合 成 树 是 有

4、 机 合 成 反 应 中 的 基 本 单 位 ,是反 合 成 分 析 中 转 化 所 得 的 结 构 单 元类 型 : 具 有 亲 电 性 或 能 接 受 电 子具 有 亲 核 性 或 能 给 电 子自 由 基中 性 分 子合 成 等 效 剂 :与 合 成 子 相 对 应 的具 有 等 同 功 效 的 稳 定 化 合 物 TM 合 成 子systhon 合 成 等 效剂 转 化 依 据Grignard与 作用Diels-AldenOH OH + CO COCOOC 2H5COOC2H5OOH*OOH 偶 姻 反 应 OOO OOO OOO (2)切 断 (dis)、 连 接 (con)、 重

5、排 (rearr)disconnection connection rearrangement CN CN+dis CHOCHO con CO NH N OHrearr (3)官 能 团 的 转 化官 能 团 的 互 变(functional group interconversion ) 官 能 团 的 添 加 functional group addition官 能 团 的 消 除 functional group removal O OHFGI O OFGA 在 不 改 变 TM骨 架 的 前 提 下 ,变 换 官 能 团(种 类 /位 置 )以 简 化 官 能 团 O OH OFGR

6、官 能 团 转 化 的 目 的TM 更 易 合 成 的 前 体 化 合 物 或 易得 的 原 料为 作 dis,con,rearr等 反 合 成 分 析 所 必 须添 加 导 向 基 (活 化 基 、 钝 化 基 、 阻 断 基 、 保 护 基 ),以 提 高 化 学 选 择 性 、 区 域 选 择 性 、 立 体 选择 性 反 合 成 分 析 ,就 是 通 过 (4)反 合 成 子 (retron)为 区 别 合 成 子 /合 成 中 间 体 ,引 入 反 合 成 子 概 念反 合 成 子 : 反 合 成 分 析 中 进 行 某 一 转 化所 必 须 的 结 构 单 元 转 化 所 必 须的

7、 结 构 单 元转 化 将 要 得 到 的结 构 单 元 O Diels-Alden环 加 成 反 应Robinson成 环 反 应 (5)合 成 树 A(TM)B C D ECF G H I J K L M N O P Q前 体 的 前 体 TM的 前 体合成路线的构成 合成路线的筛选 合 成 路 线 长 短反 应 条 件 是 否 温 和产 率 高 低原 料 和 试 剂 是 否 易 得分 离 程 序 是 否 简 便立 体 化 学 问 题 (1) 优 先 考 虑 碳 骨 架 的 形 成(2) 优 先 在 杂 原 子 处 切 断(3) 添 加 辅 助 官 能 团 后 再 切 断(4) 将 TM推

8、 到 适 当 阶 段 再 切 断(5) 利 用 分 子 的 对 称 性3 反 向 合 成 法 切 断 技 巧 (1)优 先 考 虑 碳 骨 架 的 形 成设 计 合 成 路 线 基 本 过 程C-C键 形 成 的 位 置就 在 官 能 团 所 在 的或 受 影 响 的 部 位 上 . 要 形 成 C-C键 ,前 体 分子 必 须 要 有 成 键 反 应 所要 求 的 官 能 团 OH CHO CHO2 (2)优 先 在 杂 原 子 (O,N,S)处 切 断O Br ONa+ O O Br+- OO Br OH HOOCCOOC2H5COOC2H5Br + - dis FGI+ FGI dis合

9、 成 ： 略 (3)添 加 辅 助 官 能 团 后 再 切 断使 用 情 况 :直 接 切 断 有 困 难 ,可 先 在 某 一 部 位 添 加 某 种 官 能 团 条 件 :辅 助 官 能 团 易 被 除 去 NH PhPh NH PhPh O Ph OCl PhONH2 Ph+ dis FGA分析例 合 成 ： 略 (4)将 TM推 到 适 当 阶 段 再 切 断 O OHOH OFGI dis 2 有 些 TM找 不 到 直 接 切 断 的 合 理 方 法 ,可FGI,rearr等 回 推 到 替 代 TM后 再 进 行 切 断例分析合 成 ： 略 (5)利 用 分 子 的 对 称 性有

10、 些 TM包 含 或 隐 含 OH MgCl CH 3COOC2H5dis +2 分析 合 成 ： 略例 几 类 重 要 化 合 物 的 合 成路 线 设 计(1)单 官 能 团 化 合 物(2)双 官 能 团 化 合 物 (1)单 官 能 团 化 合 物 例 试 设 计 的 合 成 路 线 OHPhPh OHPhPh COOC2H5 PhMgCl+ 2 分 析合 成 ： 略 RNH2的 合 成 路 线 RNH2的 合 成 较 为 独 特 , 不 同 于 类 似 的 其 他 化 合 物 . R-CNR-NO2 RCH2NH2 RCOCI/RCHO H 20/3O胺R-X NH3 RNH2+ (

11、缺 点 ) NH例 试 设 计 的 合 成 路 线 合 成 ： 略 TM FGI O NHOFGA O C l NH2 N NH2dis dis + +分 析 RCOOH的 合 成 路 线 Ph FGICOOH AB CH2(COOC2H5)2 PhCH2CI BrPh MgBrCO2 Ph OHPh HOMgXFGI Ph Br dis dis + + Ph COOH例合 成 ： 略分 析 (2) 双 官 能 团 化 合 物 1,2-双 官 能 团 化 合 物 1,3-双 官 能 团 化 合 物 1,5-双 官 能 团 化 合 物 1,4-双 官 能 团 化 合 物 1,6-双 官 能 团

12、化 合 物 1,2-双 官 能 团 化 合 物转 化 依 据 : a.通 常 由 烯 烃 氧 化 b.对 称 ,TM利 用 两 分 子 酮 的 还 原 偶 合 直 接 得 到 .偶 合 剂 是 Mg-Hg,TiCl 4 OHPhOH例 试 设 计 的 合 成 路 线 PhTM OCH2Cl Ph3P PPh3 BuLiOsO 4 PhTM FGI dis O CH2Cl+分析合成 例 试 设 计 的 合 成 路 线 OTM disrearr OH OH O2 OOH OHO H2SO4Na-HgTiCI 42 分析 合成 a- 羟 基 酮转 化 依 据 : a. b. TM利 用 双 分 子

13、酯 的 偶 姻 反 应 (酮醇 缩 合 ) 得 到 . TMO R C CNa AN+ 水 合 FGI disOOH HC CNaOH O + (CH2)nCOOC2H5 COOC2H5 NaOH2 OH(CH2)n O 二甲 苯 例 试 设 计 的 合 成 路 线 O OTM FGI dis NaC CNaOOHOH O FGI OH OH+2分析 1,3-双 官 能 团 化 合 物 disR Y OR, O O R OC2H5 YOR,+ Y=H,OR,RCOY=CN酰 基 化试 剂 OOH OFGI 例 试 设 计 的 合 成 路 线 OHO TM dis O2 TM Ph O COOC

14、2H5 COOC2H5Ph+ COOC2H5Ph PhO例 试 设 计 的 合 成 路 线 1,5-双 官 能 团 化 合 物 O R1 R2O 羰 基 化 合 物 ， 具 活 性 亚 甲 基 结 构 O R2R1 O OOR1 R2 - 例 试 设 计 的 合 成 路 线 O COOCH3 O COOCH3disdis disO O OMe O H C HO+ O CH 2(COOC2H5)2+ 分 析 Mannich碱烯 胺O NHHCHO H+ NOO COOCH 3COOCH3 O COOH TMCH2(COOC2H5)2 + + O NH N O OMeNO OMe H+ OH2 T

15、M 合 成 1合 成 2 1,4-双 官 能 团 化 合 物 OO OOH （ 亲 核 ） 亲 电 卤 代 酮 （ 酸 ， 酯 ）含 H的 醛 酮OOR1 R2 OR1 O R2 O R2X 例 试 设 计 的 合 成 路 线 OO OEt 增 加 活 性+ -+ O O OEt O C NO O OEtCH2Br TM - +O OEt O BrC O OEt O OEtCH2 TM O O OH OH O O OX + -X=COOEt,CN+二 例 试 设 计 的 合 成 路 线 O C2H5OH + CH2(COOC2H5)2O C2H5OH O 1,6-双 官 能 团 化 合 物 +

16、OOR H con RdisR1,6- ROHFGI O RMgX+ Diels-Alder +TM OOH dis O OHFGI1.6con FGI OH Odis FGI分 析例 试 设 计 的 合 成 路 线 O +O O 1.6con dis OHOHO 分 析例 试 设 计 的 合 成 路 线 OO CH3CH3 5 碳 环 切 断 与 合 成 路 线 设 计 三 元 环 (插 入 反 应 ) 四 元 环 五 元 环 六 元 环 中 环 和 大 环 活 性 亚 甲 基 两 次 烷 基 化电 环 化 2+2环 加 成分 子 内 羟 醛 缩 合酮 酯 缩 合Diels-ArdenRob

17、insonFrider-Crafts 三 元 环 分 子 内 烷 基 化RCOOOH O CH2I2Cu-Zn 例 试 设 计 的 合 成 路 线 O O OCl COOEt N2CH-COOEt dis FGI dis + 分 析 四 元 环 COOH例 试 设 计 的 合 成 路 线 五 元 环例 试 设 计 的 合 成 路 线 O +1， 4二 官 能 团 化 合 物 -TM OOH O HOO CHO Br NR2 + 分 析 合 成 ： 略 例 试 设 计 的 合 成 路 线 O O CHOO con分 析 六 元 环 例 试 设 计 的 合 成 路 线 O O+ 分 析合 成 ： 略 中 环 和 大 环， 二 元 酸 酯 酮 醇 缩 合 （ 还 原 ） 大 环 酮 醇主 要 用 于 制 备 8 13元 碳 环 化 合 物 COOEtCOOEt Na OHOH OOH甲苯 COOEtCOOEtTM dis分 析合 成 例 试 设 计 的 合 成 路 线 OOH