达比加群临床用药建议

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1、达 比 加 群 酯 用 于 非 瓣 膜 病 心 房 颤 动 患 者卒 中 预 防 的 临 床 应 用 建 议 RE-LY研 究达 比 加 群 酯 概 述达 比 加 群 酯 的 临 床 应 用特 殊 人 群 的 临 床 应 用常 见 问 题 的 处 理小 结 利 伐 沙 班阿 哌 沙 班Edoxaban 达 比 加 群 酯 ： 全 新 的 直 接 凝 血 酶 抑 制 剂达 比 加 群 达 比 加 群 酯 为 全 新 的 直 接凝 血 酶 抑 制 剂 （ DTI） ,以 浓度 依 赖 的 方 式 特 异 性 阻 断 凝血 酶 (游 离 型 或 血 栓 结 合 型 )而 发 挥 强 效 抗 血 栓

2、作 用这 是 继 华 法 林 之 后 50年 来上 市 的 首 个 新 型 口 服 抗 凝 血药 物 ， 具 有 里 程 碑 意 义达 比 加 群 酯 口 服 给 药 后 ， 迅 速 在 胃 和 小 肠 被 吸 收 ， 并通 过 非 特 异 性 酶 的 蛋 白 水 解作 用 变 成 活 性 产 物 达 比加 群 而 发 挥 药 理 作 用 达 比 加 群 酯 药 物 特 点 线 性 药 代 动 力 学 ， 药 效 可 预 测 口 服 2小 时 内 起 效 ， 不 依 赖 P450 药 物 浓 度 和 抗 凝 效 果 密 切 相 关 药 物 间 相 互 作 用 少 无 药 物 食 物 相 互 作

3、 用 无 需 进 行 常 规 抗 凝 监 测 PD = 药 效 学 ; PK = 药 代 动 力 学 ; VTE =静 脉 血 栓 栓 塞 RE-LY研 究达 比 加 群 酯 概 述达 比 加 群 酯 的 临 床 应 用特 殊 人 群 的 临 床 应 用常 见 问 题 的 处 理小 结 *存 在 严 重 心 瓣 膜 疾 病 ， 筛 查 前 14天 内 曾 发 生 卒 中 或 6个 月 内 发 生 严 重 卒 中 ， 出 血 风 险 升 高 的 疾 病 ， 肌 酐 清 除 率 30 mL/min, 活 动 性 肝 病 和 妊 娠 ；BID = 一 天 2次 ; INR = 国 际 标 准 化 比

4、 率Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2009;157:80510; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:11395 RE-LY试 验 : 研 究 设 计 主 要 目 标 : 明 确 达 比 加 群 的 疗 效 不 劣 于 华 法 林 中 位 随 访 2年 ： 最 短 1年 ， 最 长 3年伴 1个 危 险 因 子 的 房 颤 患 者不 存 在 禁 忌 症 *R达 比 加 群 酯110 mg BID华 法 林1 mg, 3 mg, 5 mg (INR 2.03.0) 达 比 加 群 酯150 mg BID确 诊 的 房

5、颤 伴 至 少 一 项 ：1.既 往 卒 中 TIA或 全 身 栓 塞2. LVEF40%以 下3.症 状 性 心 衰 NYHA2级4.年 龄 75岁 以 上 5.75岁 以 下 且 以 下 至 少 一 项糖 尿 病 、 高 血 压 、 冠 心 病 卒 中 或 全 身 性 栓 塞 的 发 生 率 BID =一 日 两 次 ; NI =非 劣 ; RR =相 对 风 险 ; RRR =相 对 风 险 的 降 低 ; Sup = 优 势Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:18756 7 RR 0.65 (95% CI: 0.520.81)卒中/全身性栓

6、塞发生率(%/yr) 事件数/患者数: 183/6015 134/6076 202/6022达比加群110 mg BID达比加群150 mg BID华法林0.00.30.60.9 1.21.51.8 1.54 1.11 1.71P0.001 (Sup)P0.001 (NI)RR 0.90 (95% CI: 0.741.10) RRR35% 0.92 0.101.21 0.38 0.000.200.400.600.801.001.201.40 缺 血 性 卒 中 出 血 性 卒 中RRR 24% P=0.03 (Sup) RRR 74% P200 ng/ml 谷 浓 度 *高 于 正 常上 限

7、3倍 谷 浓 度 *高 于 正 常上 限 2倍 *谷 浓 度 ： 在 临 近 服 用 下 次 药 物 前 测 定 的 浓 度INR不 适 合 于 监 测 达 比 加 群 酯 的 抗 凝 活 性 16 停用华法林，待INR2.0，即起始达比加群酯二者合用，待INR达到目标范围停达比加群酯，但应用VKA的最初一月应多次监测INRVKAs 达比加群达比加群 VKAs 达比加群酯末次给药12小时后开始 下一次治疗时间前2小时内服用达比加群酯 （持续静脉肝素）停药时服用达比加群酯达比加群 肠外抗凝肠外抗凝 达比加群与 其 他 抗 凝 药 物 的 替 换 使 用 达 比 加 群 酯 患 者 的 随 访专

8、业 医 护 人 员 应 定 期 对 服 用 达 比 加 群 酯 的 患 者 进 行 随 访 ， 包 括用 药 依 从 性密 切 观 察 和 注 意 提 示 全 身 性 、 脑 部 和 肺 部 栓 塞 的 任 何 征 象任 何 不 良 事 件 尤 其 是 出 血 事 件合 并 用 药 情 况 ， 包 括 处 方 药 和 非 处 方 药定 期 复 查 血 红 蛋 白 、 肝 功 能 和 肾 功 能 RE-LY研 究达 比 加 群 酯 概 述达 比 加 群 酯 的 临 床 应 用特 殊 人 群 的 临 床 应 用常 见 问 题 的 处 理小 结 老 年 和 肾 功 能 不 全 患 者 的 用 药 建

9、 议高 龄 是 房 颤 患 者 出 血 的 高 危 因 素 ； 肾 功 能 不 全 导 致 药 物 清 除 缓 慢 ， 引发 出 血 风 险 。 因 此 老 年 和 肾 功 能 不 全 的 患 者 使 用 抗 凝 治 疗 均 应 谨 慎 。老 年 和 肾 功 能 不 全 患 者 达 比 加 群 酯 的 剂 量 建 议患 者 群 建 议 剂 量年 龄 75岁 110mg bid中 度 肾 功 能 不 全 （ CrCl 30-50 ml/min） 110mg bid重 度 肾 功 能 不 全 （ CrCl 30 ml/min） 禁 忌 RE-LY研 究 ： 年 龄 与 肾 功 能 亚 组 有 效

10、性 终 点 BID = 一 日 两 次 ; CNS = 中 枢 神 经 系 统 ; D = 达 比 加 群 ; 相 互 作 用 P值Connolly SJ et al. New Engl J Med 2009;361:113951; Eikelboom JW et al. Circulation 2011;123:236372 年发生率 (%)D 110 mg BID D 150 mg BID 华法林年龄 (岁 )75 1.32 0.90 1.4375 1.89 1.43 2.14肌酐清除率 (mL/min) 50 30 50 4天 前 2-3天 前 （ 48小 时 ） RE-LY研 究 ：

11、围 手 术 期达 比 加 群 150 mg 或 110 mg 与 华 法 林 的 出 血 事 件 无 差 异 CI = confidence interval; D110 = dabigatran 110 mg twice daily; D150 = dabigatran 150 mg twice daily; RBC = red blood cell; RR = relative riskHealey JS et al. Circulation 2011;124:A12041 % patients D110 vs. warfarin D150 vs. warfarinD110n=1487 D

12、150n=1546 Warfarinn=1558 RR (95% CI) P value RR (95% CI) P value大出血3.8 5.1 4.6 0.83(0.591.17) 0.28 1.09(0.801.49) 0.58致命性出血0.2 0.1 0.1 1.57(0.269.39) 0.62 1.01 (0.147.15) 0.99再次手术 0.6 1.4 1.0 0.59(0.261.33) 0.20 1.39(0.732.63) 0.32输血3.3 3.5 4.0 0.81(0.561.18) 0.27 0.86(0.601.23) 0.42小出血8.1 9.0 7.8 1

13、.03 (0.811.31) 0.81 1.15(0.911.45) 0.24 在 房 颤 复 律 治 疗 中 的 用 药 建 议达 比 加 群 酯 可 作 为 华 法 林 的 替 代 抗 凝 药 物 。在 复 律 前 至 少 3周 和 之 后 4周 使 用 。根 据 患 者 的 卒 中 /出 血 风 险 ， 选 择 150 mg或 110 mg。 RE-LY研 究 ： 心 脏 复 律 亚 组 卒 中 或 全 身 性 栓 塞 BID = twice daily; CI = confidence interval; RR = relative riskNagarakanti R et al. C

14、irculation 2011;123:1316Events/number: 5/647 2/672 4/664Dabigatran110 mg BID Dabigatran150 mg BID卒中/ 全身性栓塞 (%) Warfarin00.30.60.91.21.51.8 0.77 0.30 0.60RR 0.49 (95% CI 0.092.69)RR 1.28 (95% CI 0.354.76)P=0.71 P=0.40 在 合 并 急 性 冠 脉 综 合 征 中 的 用 药 建 议当 房 颤 患 者 合 并 急 性 冠 脉 综 合 征 或 接 受 PCI术 后 ， 常 需 三 联 抗

15、 栓 治 疗 。 此时 需 遵 循 以 下 原 则 ：房 颤 患 者 需 PCI治 疗 时 ， 应 尽 可 能 选 择 金 属 裸 支 架 ， 以 减 少 对 三 联 抗 血 栓 的 需 求房 颤 合 并 ACS或 择 期 PCI术 后 应 进 行 一 定 时 间 的 三 联 抗 栓 治 疗三 联 抗 栓 治 疗 时 ， 达 比 加 群 剂 量 应 为 110 mg bid 置 入 BMS支 架 后 4周 或 置 入 DES后 3-6个 月 内 ， 可 使 用 双 联 抗 血 小 板 治 疗 加 用 达 比 加 群 ； 此 后 可 停 用 一 种 抗 血 小 板 药 物 直 至 满 1年 1年

16、 后 可 停 用 抗 血 小 板 药 物 单 用 达 比 加 群 治 疗 ， 血 栓 栓 塞 高 危 患 者 也 可 合 用 一 种 抗 血 小 板 药 物三 联 抗 栓 治 疗 时 。 可 联 用 质 子 泵 抑 制 剂 或 H2受 体 拮 抗 剂 ， 以 减 少 消 化 道 不 适 或 出 血 出 现 急 性 缺 血 性 卒 中 时 的 应 用 建 议1. 服 用 抗 凝 药 后 出 现 急 性 卒 中 ， 不 推 荐 溶 栓 治 疗2. 如 考 虑 溶 栓 ， 需 综 合 评 估 获 益 /出 血 （ 风 险 加 大 ）3. 如 果 dTT、 ECT或 aPTT不 超 过 正 常 上 限

17、 ， 可 考虑 溶 栓 治 疗 -RE-LY研 究 中 ， 未 入 选 14天 内 的 急 性 卒 中 或 6个 月 内 的 严 重 致 残 性 卒 中 患 者 ，在 此 类 患 者 中 缺 乏 研 究 数 据 的 支 持 。 房 颤 射 频 消 融 围 手 术 期 的 应 用 建 议对 于 栓 塞 高 危 、 术 前 既 抗 凝 的 患 者达 比 加 群 酯 可 作 为 导 管 消 融 围 手 术 期 的 备 选 抗 凝 药 物术 前术 中 （ ACT 350450 s） 术 后 1224小 时 停 用 达 比 加 群 酯 （ 术 前 停 服 12次 ）根 据 ACT值 给 予 肝 素拔 鞘

18、 管 后 次 日 早 晨 恢 复 使 用 ， 部 分 高 危 患 者 当 晚 恢 复消 融 后 应 使 用 达 比 加 群 酯 至 少 2个 月手 术 结 束 后 ， 给 予 达 比 加 群 150 mg (Bassiouny. Circ AE, 2013) 对 14项 射 频 消 融 围 手 术 期 的 对 照 试 验 的 荟 萃 分 析 结 果 ， 共 包 括 4782例 阵 发 性 和 持 续 性 房 颤 患 者 ，其 中 1823例 接 受 达 比 加 群 治 疗 ， 2959例 接 受 华 法 林 治 疗 。Providencia R, et al. Heart. 2013 Jul

19、22. Epub ahead of print卒 中 或 血 栓 栓 塞大 出 血 0.01 0.1 1 10 1000.260.86 P 值达 比 加 群 酯 更 优达 比 加 群 酯（ n=1823） 华 法 林（ n=2959)0.55% 0.17%1.48% 1.35% 华 法 林 更 优 2013;6:460-466; Circ Arrhythm Electrophysiol. RE-LY研 究达 比 加 群 酯 概 述达 比 加 群 酯 的 临 床 应 用特 殊 人 群 的 临 床 应 用常 见 问 题 的 处 理小 结 达 比 加 群 酯 遗 漏 服 药 的 处 理如 果 距 下

20、 次 用 药 不 足 6小 时 ， 直 接 服 用 下 一 次剂 量 。 不 必 为 补 漏 服 剂量 而 服 用 双 倍 剂 量 。 上 次 服 药 时 间 下 次 服 药 时 间补 服漏 服 6小 时 使 用 达 比 加 群 酯 过 量 及 出 血 时 的 应 对 34 服 达 比 加 群 酯 时 出 血轻微出血中 度出血危 及 生 命 的出血 延 迟 或 者 暂 时 停 药 重 新 评 估 合 并 用 药 对 症 治 疗 物 理 压 迫 止 血 外 科 治 疗 补 液 和 血 管 活 性 药 物 血 液 制 品 输 注 口 服 活 性 炭 （ 距 离 服 用 达 比 加 群 2小 时 内

21、 ） 血 液 透 析 考 虑 rF a或 PCC 活 性 炭 滤 过PCC = 凝 血 酶 原 复 合 体 浓 缩 物 (非 激 活 或 激 活 ); rFVIIa = 重 组 活 化 VII因 子 消 化 道 不 良 反 应 的 处 理 研 究 发 现 达 比 加 群 酯 治 疗 组 消 化 不 良 事 件 高 于 华 法 林 组（ 包 括 上 腹 部 疼 痛 、 腹 部 疼 痛 、 腹 部 不 适 和 消 化 不 良 ） 消 化 不 良 症 状 通 常 为 暂 时 性 ， 且 程 度 较 轻 。 预 防 ： 药 物 以 整 杯 水 服 下 、 与 食 物 同 时 服 用 、 治 疗 基 础

22、 消 化 道 疾 病 等 。 临 床 可 对 症 处 理 ， 例 如 用 质 子 泵 或 H 2受 体 拮 抗 剂 治 疗 。 达 比 加 群 与 AMI 药 物 相 互 作 用 37 达 比 加 群 不 通 过 细 胞 色 素 P450代 谢 ， 而 且 对 人 细 胞 色 素 P450酶 无 体 外 作用 ； 作 为 外 流 转 体 P-gp的 底 物 ， 联 用 强 效 P-gp抑 制 剂 、 诱 导 剂 时 会 出 现相 互 作 用显著增加达比加群血药浓度强效P糖蛋白抑制剂如 全身性酮康唑，决奈达隆 预期类似作用： 依曲康唑、他克莫司、环孢菌素 血药浓度增加 胺碘酮，奎尼丁，维拉帕米和

23、克拉霉素血药浓度下降 利福平、卡马西平或苯妥英增加出血风险 非甾体消炎药禁 忌 合 用 需 要 注 意 无 显 著 影 响 地高辛 质子泵抑制剂 H2受体抑制剂 小 结 达 比 加 群 酯 是 华 法 林 之 后 首 个 获 批 用 于 房 颤 卒 中 预 防 的 口 服 抗 凝 药 物 , 在 现 有 NOAC中 ， 150mg 唯 一 较 华 法 林 显 著 减 少 缺 血 性 卒 中 . 达 比 加 群 酯 150 mg 适 用 于 大 部 分 需 要 抗 凝 的 NVAF患 者 ； 110 mg 适 用 于 出 血 风 险 高 的 患 者 ， 如 75岁 以 上 ， 肌 清 除 率 50ml/min以 下 等 。 临 床 应 用 时 ， 应 基 于 患 者 的 血 栓 栓 塞 和 出 血 风 险 个 体 化 选 择 达 比 加 群 酯 的 剂 量 .