《干细胞基础》PPT课件

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1、 干 细 胞 (stem cell)： 干 细 胞 即 为 起 源 细 胞 。 干 细 胞 是 具 有 增 殖 和 分 化 潜 能 的 细 胞 ， 具 有 自我 更 新 复 制 的 能 力 （ Self-renewing） ， 能 够 产生 高 度 分 化 的 功 能 细 胞 。 2.干 细 胞 分 类(1)胚 胎 干 细 胞 ： 指 胚 胎 早 期 的 干 细 胞 。 这 类干 细 胞 分 化 潜 能 宽 ， 具 有 分 化 为 机 体 任 何 组 织 细胞 的 能 力 。(2)成 体 干 细 胞 ： 指 成 体 各 组 织 器 官 中 的 干 细胞 ， 成 体 干 细 胞 具 有 自 我

2、更 新 能 力 ， 但 分 化 潜 能窄 ， 只 能 分 化 为 相 应 (或 相 邻 )组 织 器 官 组 成 的 细胞 。 如 神 经 干 细 胞 ， 表 皮 干 细 胞 。 干 细 胞 生 物 学 1. 组 织 自 体 稳 定 性 ：特 定 组 织 通 过 使 自 身 细 胞 死 亡 和 增 生 的方 式 保 持 组 织 细 胞 数 量 动 态 平 衡 的 特 征称 组 织 自 稳 定 性 。2. 干 细 胞 是 个 体 发 育 和 组 织 再 生 的 基 础 。 一 、 干 细 胞 的 形 态 和 生 化 特 征 1 干 细 胞 的 形 态 特 征 干 细 胞 形 态 共 性 ： 细

3、胞 呈 圆 形 或 卵 圆形 ， 体 积 小 ， 核 质 比 大 ， 增 殖 力 强 。 干 细 胞 的 固 定 组 织 位 置 ： 有 的 干 细 胞有 固 定 存 在 部 位 与 方 式 。 如 表 皮 干 细 胞与 其 周 围 的 子 细 胞 形 成 增 殖 结 构 单 元 。但 许 多 组 织 的 干 细 胞 没 有 这 种 分 布 特 点 。 2 干 细 胞 的 生 化 特 性 端 粒 酶 活 性 高 ： 如 造 血 干 细 胞 具 癌 细 胞 的 端粒 酶 活 性 ， 增 殖 能 力 强 。 随 着 增 殖 与 分 化 ， 端粒 酶 活 性 下 降 。 蛋 白 标 志 分 子 ：

4、不 同 干 细 胞 有 各 异 的 蛋 白 质标 志 分 子 ， 可 作 为 确 定 干 细 胞 位 置 、 分 离 提 纯干 细 胞 的 标 志 。 如 ： 巢 素 蛋 白 神 经 干 细 胞 ；角 蛋 白 15表 皮 干 细 胞 。 二 、 干 细 胞 的 增 殖 特 征1、 增 殖 缓 慢 性2、 干 细 胞 自 稳 性 （ 一 ） 增 殖 缓 慢 性1 干 细 胞 增 殖 速 度 慢 ： 细 胞 动 力 学 研 究表 明 ， 干 细 胞 的 增 殖 速 度 较 慢 ， 组 织 中快 速 分 裂 的 细 胞 是 过 渡 放 大 细 胞 。如 小 肠 干 细 胞 的 分 裂 速 度 (Tc

5、=11小 时 )比过 渡 放 大 细 胞 (Tc24小 时 )慢 一 倍 。 2 过 渡 放 大 细 胞 ：过 渡 放 大 细 胞 是 介 于 干 细 胞 和 分 化 细 胞之 间 的 过 渡 细 胞 ， 过 渡 放 大 细 胞 经 若 干次 分 裂 产 生 分 化 细 胞 。通 过 这 种 方 式 ， 机 体 可 用 较 少 干 细 胞 获得 较 多 分 化 细 胞 。 3 干 细 胞 增 殖 缓 慢 的 意 义 ：(1)利 于 干 细 胞 对 外 界 信 号 作 出 反 应 ， 以决 定 细 胞 的 发 展 方 向 增 殖 或 分 化 。(2)减 少 基 因 突 变 的 危 险 。 增 殖

6、 缓 慢 使 干细 胞 有 时 间 发 现 并 纠 正 处 于 增 殖 周 期 过程 中 的 错 误 。 （ 二 ） 干 细 胞 的 自 稳 定 性1 自 稳 定 性 ：自 稳 定 性 是 干 细 胞 的 基 本 特 征 之 一 。 指 干 细 胞可 在 个 体 生 命 过 程 中 自 我 更 新 并 维 持 其 自 身 数目 恒 定 。干 细 胞 的 自 稳 定 性 是 区 别 肿 瘤 细 胞 的 本 质 特 征 。干 细 胞 通 过 其 特 有 的 分 裂 方 式 维 持 自 稳 定 性 。 2 干 细 胞 的 分 裂 方 式 干 细 胞 有 对 称 与 不 对 称 两 种 分 裂 方 式

7、 。对 称 分 裂 ： 干 细 胞 分 裂 干 细 胞干 细 胞对 称 分 裂 ： 干 细 胞 分 裂 分 化 细 胞分 化 细 胞不 对 称 分 裂 ： 干 细胞 干 细 胞分 化 细 胞分 裂 不 对 称 分 裂 的 结 果 使 两 个 子 细 胞 一 个 成为 功 能 专 一 的 分 化 细 胞 ； 另 一 个 保 持 干细 胞 的 特 征 。 3. 不 对 称 分 裂 发 生 原 因 ： 系 列 基 因 调 控 。 细 胞 质 物 质 不 均 等 分 配 。 5 哺 乳 动 物 的 种 群 不 对 称 分 裂 。(1)种 群 不 对 称 分 裂 ：哺 乳 动 物 有 几 种 不 同 的

8、 干 细 胞 群 ， 分 裂 后 产 生不 同 细 胞 。干 细 胞 分 化 细 胞干 细 胞 干 细 胞 祖 细 胞 3分 化 细 胞祖 细 胞 1分 化 细 胞祖 细 胞 2分 化 细 胞 (2)哺 乳 动 物 种 群 不 对 称 分 裂 的 意 义 ： 使 机 体 对 干 细 胞 的 调 控 更 灵 活 ， 以 适 应 机 体的 生 理 变 化 。 要 求 机 体 对 干 细 胞 分 裂 的 调 控 更 精 确 ， 以 保持 干 细 胞 数 目 恒 定 。如 ： 正 常 肠 腺 有 250个 细 胞 组 成 ， 如 果 额 外 多 一个 干 细 胞 ， 则 可 能 多 产 生 64128

9、个 子 代 细 胞 。 (3)哺 乳 动 物 种 群 不 对 称 分 裂 的 调 控 。哺 乳 动 物 通 过 多 层 次 多 角 度 调 控 ， 保 持 自 稳 定 性 。正 调 控 ： 促 进 与 细 胞 增 殖 、 生 存 有 关 的 基 因 表 达 。负 调 控 ： 促 进 与 细 胞 凋 亡 有 关 的 基 因 表 达 。如 转 基 因 小 鼠 长 期 造 血 干 细 胞 高 表 达 Bcl-2后 ， 使长 期 造 血 干 细 胞 的 数 目 显 著 增 加 。 说 明 细 胞 凋 亡也 是 干 细 胞 的 调 控 方 式 。 三 、 干 细 胞 的 分 化 特 征 （ 一 ） 干

10、细 胞 的 分 化 潜 能 根 据 其 分 化 潜 能 大 小 ， 干 细 胞 可 分 为 三类 。 全 能 干 细 胞多 能 干 细 胞专 能 干 细 胞 1 全 能 性 干 细 胞 (胚 胎 干 细 胞 )：具 有 形 成 完 整 个 体 的 分 化 潜 能 。如 胚 胎 干 细 胞 (ES)具 有 很 强 的 分 化 能 力 ，可 无 限 增 殖 并 分 化 为 全 身 200多 种 细 胞 类型 ， 及 机 体 的 各 种 组 织 、 器 官 。 2 多 能 性 干 细 胞 ：多 能 干 细 胞 具 有 分 化 出 多 种 细 胞 组 织 的潜 能 ， 但 失 去 了 发 育 成 完

11、整 个 体 的 能 力 。如 骨 髓 多 能 造 血 干 细 胞 ， 它 可 分 化 出 至少 十 二 种 血 细 胞 ， 但 不 能 分 化 出 造 血 系统 以 外 的 其 它 细 胞 。 3 专 能 性 干 细 胞 (成 体 干 细 胞 )：专 能 干 细 胞 (也 称 单 能 、 偏 能 干 细 胞 )，这 类 干 细 胞 只 能 向 一 种 类 型 或 密 切 相 关的 两 种 类 型 的 细 胞 分 化 。如 上 皮 组 织 基 底 层 的 干 细 胞 、 肌 肉 中 的成 肌 细 胞 (卫 星 细 胞 )。 (二 )干 细 胞 的 转 分 化 和 去 分 化 1 干 细 胞 的

12、转 分 化 ：一 种 组 织 类 型 的 干 细 胞 在 适 当 条 件 下 分化 为 另 一 种 组 织 类 型 的 细 胞 的 过 程 称 干细 胞 的 转 分 化 。 2 干 细 胞 去 分 化 ：一 种 干 细 胞 向 其 前 体 细 胞 的 逆 向 转 化 称干 细 胞 去 分 化 。实 验 ：成 体 鼠 造 血 干 细 胞 鼠 卵 泡 的 内 细 胞团 表 达 胎 鼠 的 珠 蛋 白 基 因 参 与 胚 胎 造 血 系 统 的 发 育 。 注 入分 化 状 态 逆 转 3. 干 细 胞 的 可 塑 性(1)干 细 胞 的 横 向 分 化 ：在 干 细 胞 移 植 时 ， 供 体 干

13、 细 胞 在 受 体 中 通常 分 化 为 与 其 组 织 来 源 一 致 的 细 胞 。 但 有时 供 体 干 细 胞 会 分 化 出 与 其 组 织 来 源 不 一致 的 其 它 细 胞 ， 这 种 现 象 称 干 细 胞 横 向 分化 (trans-differentiation)。 干 细 胞 横 向 分 化 表 明 成 体 干 细 胞 被 移 植 入受 体 中 具 有 很 强 的 可 塑 性 。 为 干 细 胞 治 疗提 供 了 可 能 。(2)实 验 ：小 鼠 肌 肉 干 细 胞 体 外 培 养 5天 少 量 骨髓 间 质 细 胞 接 受 致 死 量 辐 射 的 小 鼠 中 各 种

14、 血 细 胞 系 。植 入分 化 (3)横 向 分 化 的 调 控 机 制 ：与 干 细 胞 的 微 环 境 有 关 。干 细 胞 进 入 新 的 微 环 境 后 ， 对 分 化 信 号的 反 应 受 到 周 围 正 在 进 行 分 化 细 胞 的 影响 ， 从 而 对 新 的 微 环 境 中 的 调 节 信 号 做出 反 应 。 四 、 干 细 胞 增 殖 与 分 化 的 微 环 境 干 细 胞 巢 (stem cell nich)： 干 细 胞 在 组 织中 的 居 所 。干 细 胞 生 存 的 微 环 境 ：指 干 细 胞 巢 中 控 制 干 细 胞 增 殖 与 分 化 的 外部 信 号

15、 。 如 ：这 些 物 质 可 以 介 导 干 细 胞 -干 细 胞 的 相 互作 用 ， 以 及 细 胞 与 细 胞 外 基 质 的 作 用 ，影 响 干 细 胞 的 增 殖 和 分 化 。细 胞 分 泌 因 子细 胞 表 面 的 粘 附 分 子细 胞 外 基 质 成 分 （ 一 ） 分 泌 因 子 分 泌 因 子 是 由 细 胞 自 分 泌 或 旁 分 泌 的 生 长因 子 ， 有 的 分 泌 因 子 对 维 持 干 细 胞 的 增 殖 ，分 化 和 存 活 具 有 调 节 作 用 。如 转 化 生 长 因 子 -和 Wnt家 族 的 成 员 ， 在不 同 组 织 甚 至 不 同 种 属

16、中 都 发 挥 重 要 作 用 。 1 转 化 生 长 因 子 TGF(transforming growth factor)是 TGF超家 族 的 成 员 之 一 ， TGF-对 细 胞 的 生 长 、 分化 和 免 疫 功 能 都 有 重 要 的 调 节 作 用 。 一般 对 间 充 质 起 源 的 细 胞 起 刺 激 作 用 ， 而对 上 皮 或 神 经 外 胚 层 来 源 的 细 胞 起 抑 制作 用 2 Wnt家 族 的 分 泌 信 号 分 子Wnt信 号 分 子 ： 是 Wnt基 因 编 码 的 长 度 为 350400个 氨 基 酸的 分 泌 型 糖 蛋 白 。 它 与 细 胞

17、表 面 及 细 胞 外基 质 有 联 系 ， 在 小 范 围 内 (几 个 细 胞 直 径 )起 信 使 的 作 用 。 (3)Wnt信 号 途 径 ：是 由 Wnt参 与 的 将 信 号 由 细 胞 表 面 传 至 细 胞 核内 的 信 号 传 导 途 径 。主 要 包 括 Wnt信 号 蛋 白 ， 跨 膜 受 体 (Frizzled)，辅 受 体 LRP(低 密 度 脂 蛋 白 受 体 有 关 的 跨 膜 蛋白 )、 糖 原 合 成 酶 激 酶 3(GSK3)、 APC、 、 -连环 蛋 白 及 T细 胞 因 子 /淋 巴 结 增 强 因 子 (TCF/LEF)家 族 转 录 调 节 因

18、子 等 。 (4)Wnt信 号 途 径 的 作 用 ：在 生 物 的 正 常 发 育 中 起 重 要 作 用 ， 是 组织 发 育 、 分 化 所 必 需 的 关 键 信 号 通 路 。 (三 ) 胞 间 基 质 和 整 合 素1.胞 间 基 质 ： 即 细 胞 外 基 质 ， 指 分 布 于 细 胞 外空 间 ， 由 细 胞 分 泌 蛋 白 和 多 糖 构 成 的 网 络 结 构 。2.作 用 ： 细 胞 外 基 质 可 以 将 细 胞 粘 连 在 一 起 ，同 时 还 提 供 一 个 细 胞 外 网 架 维 持 组 织 结 构 ， 通过 结 合 与 传 递 信 号 分 子 对 细 胞 存

19、活 、 增 殖 、 分化 、 迁 移 等 具 有 重 要 影 响 。 3.细 胞 外 基 质 的 种 类 ：胶 原氨 基 聚 糖蛋 白 聚 糖层 粘 连 蛋 白 和 纤 粘 连 蛋 白弹 性 蛋 白细 胞 粘 连 分 子 胶 原 是 构 成 基 底 膜 的 主 要 成 分 之 一 ， 并与 细 胞 基 质 中 的 其 它 成 分 一 起 构 成 结 构与 功 能 的 统 一 体 。 为 干 细 胞 生 存 及 生 命活 动 提 供 微 环 境 。 (2) 层 粘 连 蛋 白 (laminin， LN)层 粘 连 蛋 白 是 基 膜 的 主 要 功 能 成 分 。 也 是胚 胎 发 育 中 出

20、现 最 早 的 细 胞 基 质 成 分 。在 成 体 ， 它 存 在 于 上 皮 下 和 内 皮 下 紧 靠 细胞 的 基 底 ， 以 及 肌 细 胞 和 脂 肪 细 胞 周 围 等 。 层 粘 连 蛋 白 的 功 能 ：作 为 基 膜 的 主 要 结 构 成 分 ， 促 进 基 膜 组装 ， 介 导 细 胞 粘 着 胶 原 进 而 铺 展 ， 促 进生 长 增 殖 ；诱 导 细 胞 分 化 ， 是 个 体 发 生 中 出 现 最 早的 细 胞 基 质 。 如 成 肌 细 胞 分 化 为 肌 细 胞 、间 质 细 胞 分 化 为 肾 细 胞 、 上 皮 细 胞 等 。 (3)纤 粘 连 蛋 白

21、 (fibronectin， FN)纤 粘 连 蛋 白 分 血 浆 FN和 细 胞 FN。血 浆 FN存 在 于 血 浆 及 各 种 体 液 中 ；细 胞 FN存 在 于 细 胞 外 基 质 (包 括 某 些 基 膜 )及 细 胞 表 面 。 FN的 功 能 ： 主 要 是 介 导 细 胞 粘 着 ， 以 此调 节 细 胞 形 状 和 细 胞 骨 架 的 组 装 ， 促 进细 胞 铺 展 、 迁 移 ， 并 可 通 过 迁 移 途 径 决定 细 胞 的 分 化 方 向 。 4.整 合 素(1)是 一 种 通 过 识 别 并 结 合 相 邻 细 胞 的 粘附 分 子 和 细 胞 外 基 质 成

22、分 ， 介 导 细 胞 -细胞 以 及 细 胞 -细 胞 外 基 质 间 的 相 互 作 用 的受 体 蛋 白 质 。 属 于 细 胞 粘 连 分 子 。(2)整 合 素 对 干 细 胞 的 作 用 ： 是 促 进 干 细胞 的 非 分 化 增 殖 。 (3) 作 用 机 理 ： 作 为 细 胞 外 基 质 的 受 体 ， 与 配 体 结 合后 ， 启 动 胞 内 信 号 传 递 的 连 锁 反 应 ， 最终 影 响 基 因 表 达 ， 为 促 进 干 细 胞 的 非 分化 增 殖 提 供 微 环 境 。 将 干 细 胞 置 于 组 织 中 的 正 确 位 置 ， 使干 细 胞 维 持 非 分 化 性 增 殖 。 整 合 素 对 细 胞 的 作 用 ：作 用 过 程 为 胞 外 信 号 内 传 ：整 合 素 活 化 后 与 配 体 (如 纤 粘 连 蛋 白 )结 合 细 胞 内 细 胞 发 生 反 应 。活 化 的 整 合 素 又 可 失 活 ， 使 粘 附 的 细 胞 彼 此 脱离 。 即 整 合 素 通 过 与 细 胞 外 基 质 的 弱 结 合 ， 使细 胞 在 不 脱 离 粘 附 的 情 况 下 根 据 微 环 境 ， 通 过可 逆 性 的 结 合 与 解 离 进 行 细 胞 迁 移 。 信 号 传 导 谢 谢