型β受体阻滞剂在心血管治疗方面的应用

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1、新 型 受 体 阻 滞 剂 卡 维 地 洛 在心 血 管 治 疗 方 面 的 应 用 60年 代 非 选 择 性 的 受 体 阻 滞 剂 普 萘 洛 尔 问 世70年 代 选 择 性 的 1受 体 阻 滞 剂 美 托 洛 尔 应 用 于 临 床90年 代 兼 有 1、 受 体 阻 滞 剂 卡 维 地 洛 问 世 ， 使 该类 药 物 的 应 用 ， 进 入 了 崭 新 阶 段受 体 阻 滞 剂 的 发 现 与 临 床 应 用 是 现 代 药 理 学 的重 大 进 展 ， 广 泛 地 用 于 心 血 管 疾 病 的 治 疗 三 重 保 护 作 用 三 大 适 应 症 非 选 择 性 阻 滞 受

2、体 受 体 阻 滞 作 用抗 自 由 基 抗 氧 化 损 伤 作 用 美 国 FDA批 准高 血 压 、 冠 心 病 、 心 力 衰 竭三 项 适 应 症 的 唯 一 受 体 阻 滞 剂 卡 维 地 洛 正 式 品 名 卡 维 地 洛 片药 品 资 料 O-CH2-CH-CH2-NH-CH2-CH2OCH3ON抗 氧 化 作 用 受 体 阻 滞 作 用OH受 体 阻 滞 作 用药 效 关 系卡 维 地 洛 常 用 受 体 阻 滞 剂 药 理 作 用 比 较 药 理 作 用1、 受 体 阻 滞 作 用 实 验 表 明 卡 维 地 洛 可 竞争 性 地 抑 制 肾 上 腺 素 诱 发 的 心 率

3、加 快 和 心 肌 收 缩力 的 加 强 ,作 用 持 续 15-16小 时 ,在 缺 氧 和 心 肌 梗 塞动 物 模 型 中 静 注 卡 维 地 洛 可 减 少 梗 塞 面 积 47%-89%，提 高 生 存 率 。 健 康 人 服 卡 维 地 洛 在 降 低 静 息 血 压时 ， 不 伴 随 反 射 性 心 率 加 快 。 药 理 作 用 2、 1受 体 阻 滞 作 用 本 品 阻 滞 突 后 膜 1受 体 ，扩 张 血 管 ， 降 低 外 周 血 管 阻 力 。 3、 钙 拮 抗 作 用 卡 维 地 洛 可 抑 制 钙 向 细 胞 内流 ， 减 慢 房 室 传 导 ， 延 长 有 效

4、不 应 期 ， 降 低 心 肌收 缩 力 ， 减 少 心 脏 作 功 卡 维 地 洛 药 理 作 用4、 抗 自 由 基 和 抗 氧 化 损 伤 作 用 卡 维 地 洛 可 消 除 体 内产 生 过 量 氧 自 由 基 ， 抑 制 氧 自 由 基 诱 发 的 脂 质 过 氧 化 ， 保 护细 胞 免 受 损 伤 ， 对 心 、 脑 、 神 经 元 、 内 皮 细 胞 有 保 护 作 用 。5、 抑 制 平 滑 肌 细 胞 增 殖 作 用 卡 维 地 洛 （ 0.1-10mol/L）可 抑 制 平 滑 肌 细 胞 增 殖 因 子 （ 血 管 紧 张 素 II、 凝 血 酶 、 内 皮生 长 因

5、子 血 小 板 源 生 长 因 子 等 ） 引 起 的 血 管 平 滑 肌 细 胞 增 殖 。卡 维 地 洛 药 代 动 力 学1、 本 品 口 服 后 迅 速 吸 收 ， 血 药 浓 度 在 1-2小 时 达 峰 值 ， 剂量 和 血 药 浓 度 呈 线 形 关 系 。2、 进 入 血 液 后 95%和 血 浆 蛋 白 结 合 。3、 血 浆 半 衰 期 7-9小 时4、 主 要 在 肝 代 谢 ， 69%代 谢 产 物 经 胆 道 从 大 便 排 除 。 低 于2%由 肾 排 除 。 有 肾 功 能 不 全 者 一 般 不 须 调 整 剂 量 。卡 维 地 洛 卡 维 地 洛 与 高 血

6、压 联 和 使 用 、 受 体 阻 滞 剂 治 疗 高 血 压 外 周 血 管 阻 力 ： 降 低 心 输 出 量 ： 不 变 或 增 加 脂 质 ： 无 作 用 /阳 性 胰 岛 素 敏 感 性 ： 无 作 用 /阳 性 肾 血 流 和 肾 小 球 滤 过 率 ： 不 变 或 升 高 卡 维 地 洛 和 美 托 洛 尔 对 高 血 压 患 者心 输 出 量 急 性 和 慢 性 作 用 比 较 后6.29 6.61 6.27 4.89 6.21 5.47 6.30 4.93 肾 上 腺 素 阻 滞 和 左 心 室 重 构 :卡 维 地 洛 的 作 用 卡 维 地 洛 对 血 脂 异 常 患 者

7、 的 脂 质 代 谢 影 响 0.93 1.03 7.4 6.3 5.0 4.0 2.9 2.5 有 关 心 衰 理 论 和 实 践 的 进 展第 一 阶 段 （ 解 剖 学 阶 段 ） ： 20世 纪 70年 代 以 前 认 识 形 成 心 衰 的 疾 病 心 衰 是 心 肌 收 缩 功 能 不 足 所 致 治 疗 ： 强 心 药 （ 洋 地 黄 ） 和 利 尿第 二 阶 段 （ 血 流 动 力 学 阶 段 ） ： 20世 纪 70年 代 至 90年 代 认 识 心 衰 的 血 流 动 力 学 机 制 心 衰 中 前 后 负 荷 的 作 用 治 疗 ： 血 管 扩 张 剂 和 非 洋 地 黄

8、 正 性 肌 力 药 物 有 关 心 衰 理 论 和 实 践 的 进 展第 三 阶 段 （ 神 经 体 液 阶 段 ） ： 20世 纪 90年 代 以 后 认 识 交 感 、 副 交 感 系 统 在 心 衰 中 的 作 用 认 识 RAS系 统 在 心 衰 中 的 作 用 认 识 许 多 新 的 内 分 泌 因 子 认 识 到 心 衰 的 代 偿 因 素 的 持 续 存 在 会 走 向 反 面 ， 成为 预 后 的 不 利 因 素 治 疗 ： 对 ACEI治 疗 心 衰 的 重 新 认 识 ， -阻 滞 剂 的临 床 应 用第 四 阶 段 （ 分 子 生 物 学 阶 段 ？ ） ： 基 因 在

9、 心 衰 中 的 改 变 基 因 治 疗 ？ 有 关 心 衰 理 论 和 实 践 的 进 展有 关 心 衰 的 研 究 向 两 个 方 面 发 展 ：微 观 方 面 ： 心 衰 发 病 的 分 子 生 物 学 机 制 及 基 因治 疗宏 观 方 面 ： 大 规 模 临 床 试 验 新 药 的 临 床 评 价 老 药 的 重 新 评 价 观 察 重 点 为 预 后 指 标 ： 总 死 亡 率 、 心 脏 病死 亡 率 、 心 衰 加 重 、 心 衰 住 院 、 猝 死 、 生 活 质量 等 -阻 滞 剂 治 疗 心 衰 的 机 制心 衰 时 ， 交 感 张 力 增 高 ， -受 体 密 度 下

10、调 ，心 肌 内 源 儿 茶 酚 胺 合 成 减 少 。 -阻 滞 剂可 逆 转 这 一 过 程 -阻 滞 剂 治 疗 心 衰 的 机 制 -阻 滞 剂 可 减 慢 心 率 ， 保 证 充 盈 -阻 滞 剂 可 降 低 心 肌 氧 耗 量 ， 使 缺 血 改 善 -阻 滞 剂 有 降 压 作 用 ， 可 用 于 高 血 压 合 并心 衰 -阻 滞 剂 有 一 定 抗 心 律 失 常 作 用 -阻 滞 剂 治 疗 心 衰 的 机 制 心 衰 时 ， 交 感 张 力 增 高 ， 可 激 活 RAS系 统 ，产 生 不 利 作 用 。 -阻 滞 剂 可 逆 转 这 一 过 程 - 阻 滞 剂 可 改

11、 善 舒 张 功 能 心 衰 时 不 同 药 物 的 治 疗 作 用 受 体 阻 滞 剂 的 作 用 时 间 0临床 有益临床 恶化 12 34 56 78 910 1112 月 心 衰 时 的 某 些 病 理 生 理 改 变 不 同 -阻 滞 剂 的 作 用 机 制 单 纯 -阻 滞 的 不 利 之 处 具 有 -阻 滞 作 用 的 -阻 滞 剂 的 优 点 比 第 二 代 受 体 阻 滞 的 保 护 作 用 更 全 面 、 更 完 善卡 维 地 洛 能 全 面 阻 滞 1、 1 、 2三 种 受 体 ， 降 低 心 脏 肾上 腺 素 能 活 性 ， 保 护 心 肌 ， 而 美 托 洛 尔

12、仅 能 阻 滞 1受 体卡 维 地 洛 具 有 血 管 扩 张 活 性 ， 不 会 产 生 心 肌 过 度 抑 制 ，还 可 代 偿 心 肌 功 能卡 维 地 洛 独 具 抗 氧 化 作 用 、 逆 转 左 室 肥 厚 和 血 管 重 构作 用 卡 维 地 洛 （ 金 络 ） -受 体 阻 滞 剂 在 心 衰 中 的 应 用 情 况Waagstein于 1975年 第 一 次 报 告 在 7例 病 人中 普 萘 洛 尔 静 注 改 善 心 衰 的 症 状Ikram于 1981年 第 一 次 进 行 了 双 盲 交 叉 试验 ,观 察 扩 张 性 心 肌 病 中 -阻 滞 剂 治 疗 的经 验

13、80年 代 初 ， 在 B-HAT试 验 中 ， 首 次 观 察到 急 性 心 肌 梗 死 伴 心 衰 的 患 者 中 普 萘 洛尔 可 减 少 死 亡 率 和 猝 死 率 - 受 体 阻 滞 剂 在 心 衰 中 的 应 用 情 况BHAT试 验 （ 一 ）目 的 ： 急 性 心 肌 梗 塞 后 常 规 服 用 普 奈 洛 尔 是 否 可 明 显 降 低 死 亡 率方 法 ： 3837例 心 肌 梗 塞 后 5-21天 随 机 分 为 普 萘 洛 尔 组 和 安 慰 剂 组 随 访 27个 月 普 萘 洛 尔 剂 量 ： 180-240mg/日 -受 体 阻 滞 剂 在 心 衰 中 的 应 用

14、 情 况 BHAT试 验 （ 二 ） 总 死 亡 率 (%) 冠 心 病 死 亡 率 (%) 猝 死 发 生 率 (%) 心 衰 组 总 死 亡 率 (%) 无 心 衰 组 总 死 亡 率 (%) 心 衰 组 猝 死 率 (%) 普 奈 洛 尔 7.2 6.2 3.3 13.3 5.9 5.5 安 慰 剂 9.8 8.5 4.6 18.4 7.8 10.4 结 论 ： 新 近 心 肌 梗 塞 病 人 无 -阻 滞 禁 忌 者 推 荐 使 用 普 萘 洛 尔 至 少 三 年 -受 体 阻 滞 剂 在 心 衰 中 的 应 用 情 况Waagstein于 1993年 第 一 次 报 告 随 机 双

15、盲安 慰 剂 对 照 多 中 心 试 验 美 托 洛 尔 扩张 性 心 肌 病 试 验 （ MDC） 。 证 实 美 托 洛尔 可 被 很 好 耐 受 ， 用 药 组 生 活 质 量 改 善 ，左 室 射 血 分 数 增 加 但 未 能 减 少 死 亡 率 -受 体 阻 滞 剂 在 心 衰 中 的 应 用 情 况先 后 有 美 托 洛 尔 、 比 索 洛 尔 、 卡 维 地洛 、 布 新 洛 尔 等 进 行 过 临 床 试 验对 死 亡 率 的 影 响 不 一大 多 数 试 验 证 实 -阻 滞 剂 可 减 少 心 衰病 人 猝 死 心 衰 病 人 应 用 -受 体 阻 滞 剂多 中 心 临

16、床 试 验 中 死 亡 率 结 果 药 物 试 验 N(%)安 慰 剂 N(%) -阻 滞 剂 p RR美 多 心 安 MDC 21/189（ 11.1） 23/194（ 11.8） 0.69 NA MERIT-HF 217/2001(10.8) 145/1990(7.3) 0.0062 0.66(0.53-0.81)比 索 洛 尔 CIBIS-I 67/321(20.9) 53/320(16.5) 0.22 NA CIBIS-II 228/1320(17.3) 156/1327(11.7) 0.0001 0.66(0.54-0.81)卡 维 地 洛 ANZ 26/207(12.5) 20/2

17、08(9.7) NS 0.76(0.42-1.36) US 卡 维 地 洛 31/398(7.8) 22/696(3.2) 0.001 0.35(0.20-0.61)合 计 590/4436(13.3) 419/4735(8.8) 0.0001 0.67(0.57-0.76) -受 体 阻 滞 剂多 中 心 临 床 试 验 中 猝 死 的 发 生 率 药 物 试 验 N(%)安 慰 剂 N(%) -阻 滞 剂 p RR美 多 心 安 MDC 12/189（ 6.3） 18/194（ 9.3） 0.36 NA MERIT-HF 132/2001（ 6.6） 79/1990（ 3.9） 0.000

18、2 0.59（ 0.45-0.78）比 索 洛 尔 CIBIS-I 17/321（ 5.3） 15/320（ 4.9） NS NA CIBIS-II 83/1320（ 6.3） 48/1327（ 3.6） 0.0011 0.56（ 0.39-0.80）卡 维 地 洛 ANZ 11/207（ 5.3） 10/208（ 4.8） NS 0.90（ 0.38-2.11） US 卡 维 地 洛 15/398（ 3.8） 12/696（ 1.7） 0.05 0.48（ 0.0-0.98）合 计 271/4436（ 6.1） 181/4735（ 3.8） 0.001 0.62（ 0.47-0.77） 在

19、扩 张 性 心 肌 病 中 短 期 和 长 期 使 用 卡 维 地 洛 对 休息 和 运 动 时 血 流 动 力 学 、 运 动 能 力 的 作 用Metra M， et al Am Coll Cardiol 1994 Dec;24(7):1678-87观 察 疾 病 ： 扩 张 性 心 肌 病目 的 ： 观 察 卡 维 地 洛 短 期 和 长 期 的 作 用设 计 ： 随 机 ， 双 盲 ， 安 慰 剂 对 照病 人 ： 40例 扩 张 性 心 肌 病 ， 已 用 洋 地 黄 、 利 尿剂 ACEI随 访 ： 4个 月治 疗 ： 卡 维 地 洛 6.25mg bid开 始 ， 逐 渐 加 量

20、 至25mg bid或 安 慰 剂 在 扩 张 性 心 肌 病 中 短 期 和 长 期 使 用 卡 维 地 洛 对 休息 和 运 动 时 血 流 动 力 学 、 运 动 能 力 的 作 用结 果 ： 卡 组 用 药 8小 时 后 心 率 、 肺 动 脉 压 、 肺 楔 压 下 降 卡 组 用 药 4个 月 后 ， 休 息 和 运 动 CI、 SI、 SWI增 加 ，右 房 压 、 肺 动 脉 压 、 肺 楔 压 进 一 步 下 降 长 期 用 药 后 左 室 EF由 20 7%至 30 12% 长 期 用 药 后 次 极 量 运 动 试 验 、 生 活 质 量 和 NYHA分 级均 有 所 改

21、 善结 论 ： 卡 维 地 洛 在 扩 张 性 心 肌 病 中 短 期 可 降 低 心 率 、 肺动 脉 压 和 肺 楔 压 ， 长 期 可 增 加 休 息 和 运 动 收 缩 功 能 ，改 善 生 活 质 量 ， 增 加 运 动 耐 受 性 1995年 以 来 ， 已 有 5个 大 系 列 随 机 、 安 慰 剂 对 照 研 究 ， 有 4个 在 美 国 ， 1个 在 澳 大 利 亚 -新 西 兰 ， 评 价 了 卡 维 地 洛 对 1500名 心 衰 患 者 治 疗 618个 月 的 疗 效 。 大 多 数 患 者 在 接 受 了 利 尿 剂 、 ACEI和 地 高 辛 的 基 础 上 使

22、 用 卡 维 地 洛 ， 均 取 得 显 著 疗 效卡 维 地 洛 治 疗 心 衰 的 临 床 试 验 卡 维 地 洛 心 衰 试 验Packer,M, et al N Eng J Med 1996;334:1349-1355观 察 疾 病 ： 充 血 性 心 力 衰 竭目 的 ： 评 价 卡 维 地 洛 在 慢 性 心 衰 病 人 中 对 生 存和 住 院 的 影 响设 计 ： 随 机 ， 双 盲 ， 安 慰 剂 对 照 ， 多 中 心 试 验病 人 ： 1094例 ， 应 用 利 尿 剂 、 ACEI2月 ， 心 衰症 状 持 续 3月 ， LVEF0.35随 访 ： 6个 月治 疗 ：

23、卡 维 地 洛 6.25mg bid开 始 ， 12.5 50mg bid或 安 慰 剂 卡 维 地 洛 心 衰 试 验结 果 ： 开 放 期 5.6%因 副 作 用 退 出 总 死 亡 率 安 慰 剂 组 7.8%， 卡 组 3.2%， 降 低 65%（ p0.001） 心 衰 死 亡 安 慰 剂 组 3.3%， 卡 组 0.7% 猝 死 安 慰 剂 组 3.8%， 卡 组 1.7% 住 院 安 慰 剂 组 19.6%， 卡 组 14.1%， 减 少 27%（ p=0.036） 死 亡 +住 院 安 慰 剂 组 24.6%， 卡 组 15.8%， 降 低 38%（ p 0.001）结 论 ：

24、 在 接 受 地 高 辛 、 利 尿 剂 和 ACEI的 心 衰 病 人 中 ， 卡 维 地 洛 减 少 死 亡 的 危 险 和 因 心 血 管 原 因 的 住 院 卡 维 地 洛 抑 制 轻 症 心 衰 临 床 进 展 的 试 验（ 美 国 卡 维 地 洛 心 衰 试 验 ）Colucci WS, et alCirculation 1996;94:2800-2806观 察 疾 病 ： 充 血 性 心 力 衰 竭目 的 ： 评 价 卡 维 地 洛 在 轻 症 心 衰 中 的 作 用设 计 ： 随 机 ， 双 盲 ， 安 慰 剂 对 照 ， 多 中 心 试 验病 人 ： 366例 用 利 尿 剂

25、 、 ACEI仍 为 慢 性 稳 定 心衰 的 病 人 ， LVEF 0.35， 可 耐 受 卡 维 地 洛6.25mg bid 2周随 访 ： 12个 月治 疗 ： 2 1随 机 ， 根 据 体 重 卡 维 地 洛 12.5mg50mg bid（ 232例 ） 或 安 慰 剂 （ 134例 ） 卡 维 地 洛 抑 制 轻 症 心 衰 临 床 进 展 的 试 验（ 美 国 卡 维 地 洛 心 衰 试 验 ）结 果 ： 心 衰 进 展 （ 指 心 衰 致 死 、 住 院 、 增 加 药 物 ） 安 慰 剂 组21%， 卡 组 11%， RR=0.52（ p=0.008） 死 亡 安 慰 剂 组

26、4.0%， 卡 组 0.9%， RR=0.231（ p=0.048） 心 功 能 改 善 安 慰 剂 组 9%， 卡 组 12%， 恶 化 安 慰 剂 组15%， 卡 组 4%（ p=0.003） 病 人 主 诉 改 善 和 医 生 评 分 卡 组 均 好 于 安 慰 剂 组 LVEF卡 组 上 升 0.10， 安 慰 剂 组 0.03（ p 0.001） 生 活 质 量 ， 运 动 能 力 二 组 无 差 异结 论 ： 在 轻 症 稳 定 心 衰 和 能 耐 受 卡 维 地 洛 的 病 人 中 ， 卡维 地 洛 减 缓 心 衰 的 进 展 ， 降 低 死 亡 新 近 的 受 体 阻 滞 剂

27、评 价 生 存 试 验 （ BEST） 并 未 观 察 到受 体 阻 滞 剂 布 新 洛 尔 对 严 重 心 力 衰 竭 患 者 降 低 死 亡 率 有 效 ，可 能 与 布 新 洛 尔 （ 和 美 托 洛 尔 及 卡 维 地 洛 不 同 ） 有 内 在 拟交 感 活 性 作 用 有 关 在 MERIT HF研 究 中 ， NYHA IV级 心 衰 患 者 的 病 死 率 虽 然在 美 托 洛 尔 组 显 著 低 于 安 慰 剂 组 （ 15.9 对 21.1 ） ， 但 死 亡和 住 院 率 的 综 合 终 点 在 美 托 洛 尔 组 却 比 安 慰 剂 组 更 高 （ 47.8对 43.4

28、 ） 受 体 阻 滞 剂 治 疗 严 重 心 衰 的 疗 效 尚 不 肯 定 - 阻 滞 剂 治 疗 严 重 心 衰 COPERNICUS观 察 疾 病 ： 严 重 心 力 衰 竭目 的 ： 观 察 卡 维 地 洛 在 严 重 心 衰 病 人 中 的 作 用设 计 ： 随 机 ， 双 盲 ， 安 慰 剂 对 照 ， 多 中 心 试 验病 人 ： 缺 血 和 非 缺 血 性 严 重 心 力 衰 竭 （ NYHA IV级 ，LVEF 0.25） 患 者 2289例 ， 随 机 分 成 卡 维 地 洛 组（ n=1156） 和 安 慰 剂 组 （ n=1133）随 访 ： 29个 月治 疗 ： 卡

29、维 地 洛 起 始 剂 量 为 3.125mg Bid， 每 两 周 剂 量加 倍 至 6.25mg Bid,12.5mg Bid,或 若 能 耐 受 直 至 目 的 剂量 25mg Bid COPERNICUS结 果 ： 死 亡 率 ： 安 慰 剂 组 病 死 率 为 18.5 ， 卡 维 地 洛 组 为11.4 ， 降 低 35 （ P 0.0002） 1000例 严 重 心 衰 患 者 接 受 卡 维 地 洛 治 疗 3年 ， 可 挽 救200例 患 者 的 生 命 亚 组 分 析 结 果 一 致 ， 特 别 是 对 一 极 高 危 亚 组 （ LVEF 0.15， 多 次 住 院 ）

30、患 者 ， 卡 维 地 洛 也 同 样 有 效 独 立 的 资 料 安 全 监 测 委 员 会 建 议 该 研 究 于 2000年 3月提 前 结 束结 论 ： 卡 维 地 洛 可 明 显 降 低 严 重 心 衰 病 人 的 死 亡 率 。 建议 所 有 心 衰 病 人 都 应 试 用 -阻 滞 剂 ， 且 剂 量 应 达 到 本试 验 的 目 标 受 体 阻 滞 剂 治 疗 心 衰 的 疗 效 和 安 全 性 是 否 有 差 异 ？ 受 体 阻 滞 剂 对 心 力 衰 竭 患 者 的 不 同 影 响将 150例 心 力 衰 竭 患 者 （ 左 心 室 射 血 分 数 0.35） ， 在 心

31、力 衰 竭 常 规 治 疗 的 基 础 上 ， 随 机 、 双 盲 地 分 为 美 托 洛 尔 组 与 卡 维 地 洛 组 ， 观 察 1315个 月卡 维 地 洛 组 （ 4918mg） 能 更 明 显 地 增 加 静 息 左 心 室 射 血 分 数 （ 10.9 1.0与 7.2 7.7， P=0.038） 、 运 动 时 的左 心 室 每 搏 输 出 量 和 每 搏 作 功 （ P均 0.05）卡 维 地 洛 对 休 息 及 运 动 时 平 均 肺 动 脉 压 和 PCWP的 降 低 优 于 美 托 洛 尔 （ P均 0.05） 。 相 反 ， 美 托 洛 尔 较卡 维 地 洛 能 够 更 明 显 地 增 加 最 大 运 动 耐 量 -受 体 阻 滞 剂 治 疗 心 衰 的 适 应 症 8085% 心 衰 患 者 应 该 接 受 受 体 阻 滞 剂 治 疗 -受 体 阻 滞 剂 在 实 践 中 的 应 用 使 用 受 体 阻 滞 剂 治 疗 心 衰 前 的 检 查 项NYHA分 级 IIIII级 症 状 正 服 用 利 尿 剂 + ACE抑 制 剂 无 用 药 禁 忌 无 急 性 内 科 疾 病无 严 重 钠 水 潴 留 的 体 征