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1、性反转(SRY基因突变或易位)Y染色体连锁的基因突变或染色体异常原则性逆转发育调节基因X和Y染色体的拟常染色体区异常重组不完全外显育性位点主要表型特征发病年龄:妊娠期不育第二性征的减少明确的生殖器 案例三十七岁的经理R女士怀上了她的第一个孩子。她的高龄导致胎儿有染色体异常的风险，所以她选择做了羊膜穿刺术来检测胎儿的核型，核型分析结果为正常的46，XX。但妊娠18周时，超声扫描却显示胎儿为正常男性！随后再次进行的详细扫描确认了这一惊人的事实。R女士在怀孕前和怀孕期间身体一直很健康,也没有在妊娠期间感染或接触毒品。并且，她与伴侣都没有外阴性别不明、不孕不育、先天畸形等家族病史。重新进行的染色体分析
2、确认了胎儿的核型为正常的46，XX，但是荧光原位杂交却在X染色体上检测到了一个Y染色体性别决定区基因信号，即SRY。妊娠38周后，R女士经顺产生下了一个表型正常的男婴。背景疾病病因及发病率性反转是多基因遗传疾病。在患者中，性腺发育不全、基因的点突变、缺失，或SRY基因的易位是性逆转的最常见的原因（见第6章）。约80性腺发育不全的46，XX男性的SRY基因易位到X染色体，而20至30完全性腺发育不全的46，XY女性的SRY基因突变或缺失。46，XX男性和46，XY女性的发病率约为两万分之一。发病机制SRY蛋白是一种通过折叠DNA来改变染色质结构的DNA结合蛋白。与DNA结合和折叠DNA的性质表明
3、SRY可以调控基因表达。在正常人类发育过程中，SRY决定了男性生殖器的形成，而SRY的缺失则决定了女性生殖器的形成。尽管已经有一些观察报告显示SRY抑制了睾丸发育的负调因子，但SRY影响男性生殖器发育的确切机制尚未可知。在性染色体为XY的女性中发现的SRY突变导致了SRY功能缺失。这种女性中10%15%有SRY的缺失，还有10%15%存在SRY中的点突变。SRY点突变削弱了其与DNA结合和折叠DNA的作用。在XX男性中发现的SRY变异是由于SRY基因发生了从Yp到Xp的易位（SRY阳性男性；Fig.C-36)。在男性减数分裂的过程中，Xp和Yp染色体的伪体染色体区必须发生交叉，该交叉保证了染色
4、体适当的隔离并且维持X和Y拟常染色体区的序列一致性。然而，有时拟常染色体区着丝粒发生重组，从而导致了Yp特定序列的转换，其中包括SRY转换为Xp（见第六章）。除了SRY基因，Y染色体包含至少3个正常精子发育需要的位点（无精症因子位点AZFa、AZFb和AZFc）。没有这些位点至少部分解释了有SRY的 XX男性的不孕。 X染色体也包含卵巢的维持和女性生育能力所需的几个位点。卵母细胞的发育需要一个X染色体,但维持这些卵母细胞需要两个X染色体。与这些观察结果一致的是，XY女性胎儿会发育出卵母细胞,但他们的卵巢内的卵泡出生或之后不久就退化了。因此缺少第二个X染色体解释了XY女性的不孕(见第6章)。表型
5、和自然病程SRY+ XX的男性有很多Klinefelter综合症(47，XXY)的特点，包括性腺功能低下、无精子症、精曲小管呈玻璃样变性，男性乳房发育。尽管睾酮产量低下，大多数患者会自发地进入青春期，但是他们可能需要补充睾酮来达到完全男性化。与Klinefelter综合症患者相反的是，绝大多数46，XX的男性患者有矮小到正常的身高，骨骼比例正常，智力正常，并且较少出现社会心理问题。一条X染色体上有较大部分的Y染色体短臂的患者与Klinefelter综合症患者更相近。SRYXY女性患者有完全的性腺发育不全，通常比正常女性的平均身高要高。这些病人只有在SRY缺失伴随着广泛的Y染色体短臂的缺失时候，
6、才会表现出Turner综合症的身体特征。因为这些病人只有条索状卵巢，她们不会自发地进入青春期。SRY基因易位或缺失为完全外显，表现度相对一致，与之相比，SRY基因点突变则为不完全外显，表现度也有差异。SRY基因点突变的患者通常有完全的性腺发育不全，比正常女性平均身高要高并且不会自发地发育第二性征。然而，某些SRY基因点突变在同一个家族中可表现为不可生育的女性（完全的性腺发育不全）和可生育的男性。 治疗措施 性腺发育不完全的患者，性逆转的诊断通常是根据胎儿的超声波扫描和胎儿染色体核型之间的不一致或者是第二性征发育不完整或缺失以及不孕。要确认性逆转是SRY基因异常表达引起的，需要证明有SRY基因发
7、生了改变。 对于SRY+ XX男性，补充雄激素对于使其男性化通常是有效的，但目前还无法治疗无精症。补充雄激素是无法阻止男性乳房发育的。如果男性患者乳房发育变得严重或者到达了令他烦恼的地步，那么患者需要接受手术治疗。 SRY- XY女性和SRY基因发生点突变的XY女性通常在14至15岁开始接受雌激素治疗，从而促进第二性征的发育。在月经初潮时或者在接受雌激素治疗的第二年，孕激素治疗也被加入到治疗方案中以诱导月经。此外，考虑到性腺母细胞瘤生长的风险，建议一旦骨骼生长完成就将不利人体的性腺除去。 由于生殖器模糊或遗传性别和表型性别不符带来的混乱，患者及其家属的心理治疗和咨询至关重要。许多患者及家属难以
8、理解医学知识并难以实行适当的心理调整。遗传风险从头异常重组是导致SRY+ XX男性和SRY- XY女性最普遍的原因；因此，已有一个受影响孩子的夫妇，他们将来孩子的性反转的再发风险是比较低的。然而，少见的是，由于遗传了父亲X和Y染色体短臂平衡易位后的一条SRY基因缺失或易位的染色体，导致了SRY+ XX男性和SRY- XY女性的增加。即如果父亲是一位易位携带者，所有的孩子将或者是SRY+ XX男孩或者是SRY- XY女孩。由于SRY+ XX男性和SRY- XY女性总是不育的，所以没有遗传这个紊乱的风险。大多数在SRY上有点突变的XY男性有着从头突变。因此，通常已有了一个受影响孩子的夫妇，他们将来
9、孩子的性反转的复发风险是比较低的；然而，因为一些SRY突变不完全外显，正常的可育父亲有时候会携带能致使他的XY型的孩子发生性反转的SRY突变。小组讨论问题1. 其他基因如WT1, SOX9, DAX1的突变也会导致性反转。试比较这些基因变异的表型和SRY基因变异显型的区别。2. 在同一家系中，无生育能力女性和有生育能力男性的显型与SRY点突变的关联，说明的是SRY蛋白活性降低而引发的随机突变，还是另一种可与SRY相作用的基因座的分离？为什么？这一点如何确定？3. 影响类固醇激素反应和合成的突变通常和外阴性别不明有关，然而，SRY基因突变却在绝大多数情况下和反转但明确的外生殖器有关。讨论这其中的
10、原因。4. 讨论遗传的、生殖的、表型的以及心理上的性别，并分别指出它们对于遗传咨询的重要性。图C-36用荧光标记的专一基因座探针与SRY+XX男性细胞进行原位杂交，在细胞分裂中期的染色体上发现t（X,Y）（p22.3，p11.2）易位。用DAPI对染色体复染色。SRY探针是几个基因座专一序列的混合体（红色部位）。X染色体的着丝粒用可与-随体DNA（绿色部位）的序列探针标记。在正常细胞中，只有Y染色体上有红色信号。含有t（X,Y）（p22.3，p11.2）易位的细胞中，红色信号出现在非正常的X染色体上，并且两条X染色体都含有绿色信号。（蒙来自休斯顿贝勒医学院的B.Bejjani 和 L.Shaffer提供） 第一小组 2013年12月10日附小组成员：韩玥（组长）、施晴、王豪雨、姚俊吉、薛锦慧、刘彦君、蔡美洪、朱琳、孙思、钱悦、袁兆琪、吴钰、姚筱舟（ 共13人）
医学遗传与胚胎发育：第一组：性反转
