维持性透析病人血管钙化的防治策略课件

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1、维持性透析病人血管钙化的防治维持性透析病人血管钙化的防治 ESRD病人的血管钙化病人的血管钙化*中层钙化起自内弹力板，没有脂质负荷的巨噬中层钙化起自内弹力板，没有脂质负荷的巨噬细胞和内膜增生细胞和内膜增生*血管中层厚度增加，动脉僵硬，顺应性降低血管中层厚度增加，动脉僵硬，顺应性降低*收缩压升高，舒张压降低，脉压增大，脉波速收缩压升高，舒张压降低，脉压增大，脉波速度增快度增快*动脉扩张受损，后负荷加重，左心室肥厚，影动脉扩张受损，后负荷加重，左心室肥厚，影响冠状动脉灌注，但不导致冠状动脉狭窄响冠状动脉灌注，但不导致冠状动脉狭窄*ESRD病人主要是血管中层钙化病人主要是血管中层钙化血管中层钙化（血

2、管中层钙化（Mncheberg sclerosis）血管内膜钙化血管内膜钙化*发生于大血管和冠状动脉，伴有脂质负荷的巨发生于大血管和冠状动脉，伴有脂质负荷的巨噬细胞和内膜增生，均有动脉粥样硬化，是动噬细胞和内膜增生，均有动脉粥样硬化，是动脉粥样硬化的标志脉粥样硬化的标志*冠状动脉钙化（冠状动脉钙化（CAC）是有组织的主动调节过）是有组织的主动调节过程，与骨形成相似。钙化的程，与骨形成相似。钙化的VSMC有成骨细胞有成骨细胞基因表达（骨钙素、基因表达（骨钙素、MGP、骨桥蛋白）、骨桥蛋白）ESRD病人血管钙化和病人血管钙化和CVD死亡率死亡率*CKD病人进入终末期以前，血管疾病已发展至极点，病人

3、进入终末期以前，血管疾病已发展至极点，常因血管疾病死亡常因血管疾病死亡*透析透析20年和年和50岁以上透析病人，岁以上透析病人，100有血管钙化有血管钙化*年轻透析病人比正常人早几十年发生血管钙化，年轻透析病人比正常人早几十年发生血管钙化，2030岁透析病人岁透析病人14/16有血管钙化，同龄正常人为有血管钙化，同龄正常人为3/60（EBCT）（NEJM，2000，342：1478）*血管钙化是血管钙化是CVD死亡率的强预示标志死亡率的强预示标志*ESRD病人病人50以上死于以上死于CVD，是一般人群，是一般人群CVD死亡死亡率的率的2030倍倍39例儿童与年轻透析病人的血管钙化积分例儿童与年

4、轻透析病人的血管钙化积分（EBCT）*EBCT不能区分血管中层钙化与血管内膜不能区分血管中层钙化与血管内膜钙化钙化*EBCT钙化积分与冠状动脉狭窄无相关，钙化积分与冠状动脉狭窄无相关，但与冠状动脉受累的数目相关但与冠状动脉受累的数目相关*EBCT钙化积分高者预后不良钙化积分高者预后不良透析时间与钙化的比例透析时间与钙化的比例图图 尿毒症与非尿毒症病人冠状动脉的钙化斑块尿毒症与非尿毒症病人冠状动脉的钙化斑块A、C 60岁病人动脉粥样硬化斑块开始钙化岁病人动脉粥样硬化斑块开始钙化B、D 59岁透析病人内膜与中层明显钙化岁透析病人内膜与中层明显钙化KI 2005,67(s94):s120体内和体外试

5、验促进或抑制骨外钙化的因素体内和体外试验促进或抑制骨外钙化的因素促进因素促进因素年龄年龄透析时间透析时间无机磷和无机磷和CaP乘积乘积钙负荷钙负荷 口服钙、含钙的磷结合剂口服钙、含钙的磷结合剂维生素维生素D3糖尿病、糖尿病、AGE血清纤维蛋白原、血清纤维蛋白原、CRP增高、白蛋白降低增高、白蛋白降低炎症细胞因子炎症细胞因子 TNF修饰的修饰的LDL高同型半胱氨酸血症高同型半胱氨酸血症雌激素雌激素地塞米松地塞米松瘦素瘦素遗传遗传抑制因素抑制因素镁离子镁离子HDLPTH相关蛋白（相关蛋白（PTHrP）骨桥蛋白骨桥蛋白骨形成蛋白骨形成蛋白7（BMP7）基质基质Gla蛋白（蛋白（MGP）FetuinA

6、OPG/RANK/RANKL 系统（系统（Osteoprotegerin/receptor activitor of NF-B-Ligand）无机焦磷酸盐无机焦磷酸盐磷、钙促进血管平滑肌细胞磷、钙促进血管平滑肌细胞(VSMC)矿化矿化*血磷增高直接刺激钠依赖的磷共转运体血磷增高直接刺激钠依赖的磷共转运体Pit1，促进细胞摄，促进细胞摄取磷。磷转运抑制剂甲代膦酸（取磷。磷转运抑制剂甲代膦酸（phosphonoformic acid）抑）抑制制pit1活性活性*细胞内磷升高改变细胞内磷升高改变VSMC结构与功能结构与功能 体外培养体外培养VSMC，基质中加磷相当于高磷血症水平，基质中加磷相当于高磷

7、血症水平（2.4mM），细胞外基质磷灰石沉积），细胞外基质磷灰石沉积 VSMC表型改变，转化为成骨细胞样细胞。细胞特异的基表型改变，转化为成骨细胞样细胞。细胞特异的基因表达丧失，骨发育基因（骨钙素、骨桥蛋白、因表达丧失，骨发育基因（骨钙素、骨桥蛋白、Runx 2）上调，生成有矿化活性的细胞外基质上调，生成有矿化活性的细胞外基质*细胞外基质矿化。增加基质囊泡细胞外基质矿化。增加基质囊泡Pit1活性促进细胞外基质活性促进细胞外基质内磷负荷，晶体形成晶核内磷负荷，晶体形成晶核*CaP乘积加大促进基质生成磷灰石结晶乘积加大促进基质生成磷灰石结晶血血 磷磷血磷增高增加相对死亡危险性血磷增高增加相对死亡危

8、险性1.001.1-4.51.08*1.021.501.001.251.004.6-5.55.6-6.56.6-7.87.9-16.91.39*Relative Mortality Risk(RR)Serum Phosphorus Quintile(mg/dl)*p=0.03 *p2.6mM),促进细胞表型转化与矿化促进细胞表型转化与矿化*血钙升高刺激血钙升高刺激VSMC释放有矿化活性的基质囊释放有矿化活性的基质囊泡泡,刺激基质矿化的敏感性刺激基质矿化的敏感性*血钙升高调节血钙升高调节VSMC对磷的敏感性对磷的敏感性NaPPit-1PVSMC表型调节表型调节Runx2AKP骨钙素骨钙素基质囊泡

9、基质囊泡 磷负荷磷负荷 P基质矿化基质矿化矿化活性的细胞外基质矿化活性的细胞外基质 Pit-1 mRNA CaCa P基因基因钙磷升高对钙磷升高对VSMCVSMC基质矿化的作用基质矿化的作用1,25(OH2)D3与与1(OH)D3的危险性的危险性*增加肠道钙磷吸收提高血钙和血磷，美国应用增加肠道钙磷吸收提高血钙和血磷，美国应用Vit D者者34有高磷有高磷血症血症*过度抑制过度抑制PTH，导致无动力骨病或软组织钙化，导致无动力骨病或软组织钙化*1,25(OH2)D3直接影响血管平滑肌钙调节系统。通过抑制血管平滑直接影响血管平滑肌钙调节系统。通过抑制血管平滑肌生成和释放的内源性肌生成和释放的内源

10、性PTH相关蛋白（相关蛋白（PTHrP）导致钙在血管壁）导致钙在血管壁沉积沉积*药理剂量的维生素药理剂量的维生素D可抑制动脉壁弹力组织生成（可抑制动脉壁弹力组织生成（elastogenesis）和炎症和炎症*降低降低FetuinA水平水平NDT 2006，21：23Circulation 1998，98：1302PTH水平降低水平降低*血管钙化是骨形成的另一种形式。是异位的骨血管钙化是骨形成的另一种形式。是异位的骨形成。增加骨形成的因素促进血管钙化，促进形成。增加骨形成的因素促进血管钙化，促进骨吸收的因素防止甚至逆转血管钙化骨吸收的因素防止甚至逆转血管钙化*PTH有吸收血管壁骨质的作用，维生素

11、有吸收血管壁骨质的作用，维生素D水平水平过高抑制过高抑制PTH释放，加重血管钙化释放，加重血管钙化OPG/RANK/RANKL 系统系统*Osteoprotegerin(OPG)是分泌蛋白，是是分泌蛋白，是OPG/RANKL系统的引诱受体，是调节骨外骨转换和钙化的另一因系统的引诱受体，是调节骨外骨转换和钙化的另一因素素*RANKL(receptor activitor of NF-B-Ligand)通过通过RANK 活化后直接使破骨细胞分化成熟活化后直接使破骨细胞分化成熟*转基因动物转基因动物RANKL过多导致严重骨质疏松，过多导致严重骨质疏松，OPG过多过多骨转换停止，发生骨硬化骨转换停止，

12、发生骨硬化*OPG基因敲除小鼠发生明显主动脉和肾动脉钙化基因敲除小鼠发生明显主动脉和肾动脉钙化*透析病人研究透析病人研究OPG/RANKL的资料很少。有报告的资料很少。有报告OPG上调，可能是通过主动的自我防御机制上调，可能是通过主动的自我防御机制抑制钙磷在软组织沉积的调节系统抑制钙磷在软组织沉积的调节系统基质基质Gla蛋白（蛋白（MGP）*MGP是是10KD的的r羧基化矿物结合细胞外基质蛋白，羧基化矿物结合细胞外基质蛋白，在软骨血管平滑肌细胞表达在软骨血管平滑肌细胞表达*MGP基因敲除小鼠发生严重的血管中层特别是弹力板基因敲除小鼠发生严重的血管中层特别是弹力板钙化，主动脉钙化伴血管壁软骨化生

13、，钙化，主动脉钙化伴血管壁软骨化生，6-8周时主动脉周时主动脉破裂破裂*大鼠用华法令抑制大鼠用华法令抑制MGP 羧基化后，促进动脉钙化。羧基化后，促进动脉钙化。尿毒症病人应用华法令后钙化防御发生率高，大、小尿毒症病人应用华法令后钙化防御发生率高，大、小血管钙化，皮肤溃疡血管钙化，皮肤溃疡FetuinA*FetuinA，亦称，亦称2 HeremansSchmid糖蛋白，糖蛋白，由肝脏合成，细胞外液中浓度为由肝脏合成，细胞外液中浓度为0.51.0g/L*FetuinA与钙、磷、微量与钙、磷、微量MGP和分泌型磷蛋白和分泌型磷蛋白24形成复合物抑制钙磷沉积，承担抑制钙磷沉积作形成复合物抑制钙磷沉积，

14、承担抑制钙磷沉积作用的用的50*FetuinA是抗炎症蛋白，刺激吞噬细胞凋亡物质，是抗炎症蛋白，刺激吞噬细胞凋亡物质，抑制羟磷灰石生成抑制羟磷灰石生成*小鼠敲除小鼠敲除FetuinA基因后软组织严重钙化基因后软组织严重钙化FetuinA抑制钙磷沉积抑制钙磷沉积*体外实验尿毒症血清抑制钙磷结晶形成和钙磷体外实验尿毒症血清抑制钙磷结晶形成和钙磷沉积的能力明显低于正常，加入沉积的能力明显低于正常，加入FetuinA后后逆转逆转*大鼠血清大鼠血清FetuinA水平与动脉钙化相关。服水平与动脉钙化相关。服维生素维生素D后后FetuinA水平降低，血管钙化加重水平降低，血管钙化加重（Price J Bio

15、l Chem 2004，279：1594）骨形态形成蛋白骨形态形成蛋白-7（BMP-7）*BMP-7是是转转化化生生成成因因子子-超超家家族族中中的的一一员员，在在肾肾脏脏与与骨骨骼骼的的发发育育中中具具有有关关键键作作用用，被被成成为为肾肾脏脏的的第第四四大大激激素素（肾肾素素、促促红细胞生成素、活性维生素红细胞生成素、活性维生素D3）*慢慢性性肾肾衰衰竭竭早早期期BMP-7表表达达即即降降低低。BMP-7维维持持VSMC分分化化，防防止止其其转转分分化化成成成成骨骨细细胞胞表表型型。BMP-7缺缺乏乏时时，有有利利于于血血管管钙化，特别是在动脉粥样硬化部位钙化，特别是在动脉粥样硬化部位*B

16、MP-7的的作作用用高高度度依依赖赖靶靶细细胞胞的的类类型型，表表达达的的受受体体，分分化化与与成成熟熟的的状状态态。将将VSMC转转分分化化成成成成骨骨细细胞胞表表型型是是血血管管钙钙化化关关键键性性的的第第一一步步。BMP-7在在维维持持VSMC分分化化和和防防止止VSMC转转分分化化成成成成骨骨细细胞胞表表型型中中具具有有正正面面影影响响。Davies首首次次在在鼠鼠CRF和和动脉粥样硬化形成模型用动脉粥样硬化形成模型用BMP-7治疗血管钙化获得成功治疗血管钙化获得成功 图图 冠状动脉用抗冠状动脉用抗Fetuin-A抗体抗体免疫组化染色免疫组化染色A 冠状动脉内膜与中层粥样硬冠状动脉内膜

17、与中层粥样硬化斑块周围明显的抗化斑块周围明显的抗Fetuin-A 染色染色B 肾功能不全病人冠状动脉肾功能不全病人冠状动脉 Fetuin-A淡染淡染KI 2005,67(s94):s120血管钙化的预防与治疗血管钙化的预防与治疗（Floege KI 2004，65：2447）*减轻钙负荷减轻钙负荷 总钙摄入量总钙摄入量2000mg/d（K/DOQI）*无钙的磷结合剂无钙的磷结合剂Renagel减轻冠状动脉和大动脉钙化减轻冠状动脉和大动脉钙化 机制机制：结合磷。降血脂（：结合磷。降血脂（KI，2002，62：245）*维生素维生素D类似物，类似物，Paricalcitol，降低，降低PTH分泌，

18、不增加肠道钙吸分泌，不增加肠道钙吸收（收（NEJM 2003，349：496）*钙模拟剂钙模拟剂Cinacalcet，提高甲状旁腺钙感知受体敏感性，降低，提高甲状旁腺钙感知受体敏感性，降低PTH分泌分泌*更改透析方式更改透析方式 每日透析或每日夜间透析每日透析或每日夜间透析*无致热原透析液。抗炎症，提高无致热原透析液。抗炎症，提高Fetuin-A水平水平*降低血脂降低血脂*二膦酸盐二膦酸盐 福善美福善美 降低降低CaP乘积乘积（Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001，21：817）争争 论论1.动脉钙化既然是有组织的调节过程，是动脉钙化既然是有组织的调节过程，是稳

19、定因素，那么血管钙化是否会增加心稳定因素，那么血管钙化是否会增加心血管病致残率和死亡率？血管病致残率和死亡率？2.补钙和服维生素补钙和服维生素D治疗甲旁亢是否会造治疗甲旁亢是否会造成心血管疾病成心血管疾病“流行流行”？动脉粥样硬化斑块的自然病程动脉粥样硬化斑块的自然病程动脉钙化是斑块形成的标志动脉钙化是斑块形成的标志*用用EBCT检查检查46例例CKD病人（病人（HD 16，CAPD4，移植，移植18例）冠状动脉钙化积分和冠脉造影之间的关系例）冠状动脉钙化积分和冠脉造影之间的关系*冠脉造影异常者（冠脉造影异常者（n35）积分为）积分为2869.6417.9，冠脉，冠脉造影正常者（造影正常者（n

20、11）积分为）积分为559.4255.1，(P0.001)*总积分与病变血管的数目（总积分与病变血管的数目（P0.0001）和血管粥样硬）和血管粥样硬化的严重程度（化的严重程度（P0.0001）相关）相关*结论结论CKD病人冠脉钙化积分与动脉粥样硬化相关，可病人冠脉钙化积分与动脉粥样硬化相关，可能预示预后不良能预示预后不良Haydar NDT 2004，19：2307目前的看法目前的看法*动脉钙化提示有动脉粥样硬化。动脉粥样硬化动脉钙化提示有动脉粥样硬化。动脉粥样硬化是发生心血管事件的必要条件。斑块破裂、富是发生心血管事件的必要条件。斑块破裂、富含脂质的核心与血液接触，血栓形成，血管阻含脂质的核心与血液接触，血栓形成，血管阻塞，血小板塞，血小板凝血酶复合物导致远端栓塞是发凝血酶复合物导致远端栓塞是发生急性冠脉综合征的一系列事件生急性冠脉综合征的一系列事件*钙化斑块不完全代表脂质斑块，但可粗略估计钙化斑块不完全代表脂质斑块，但可粗略估计斑块的总量斑块的总量*大钙化斑块可导致管腔狭窄，但钙化是斑块的大钙化斑块可导致管腔狭窄，但钙化是斑块的稳定因素，防止斑块破裂稳定因素，防止斑块破裂谢 谢