帕金森氏病的药物治疗.ppt

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1、帕 金 森 氏 病 的 药 物 治 疗 概 念 帕 金 森 病 是 一 种 以 震 颤 、 强 直 、 运 动 减 少 、 特 殊 姿 势 为 特 征 的 经 系 统 退 变 性 疾 病 。 1817年James Pakinss 首 次 报 道 。 老 年 人 多 发 。 目 前 的 研 究 显 示 患 病 率 有 地 区 、种 族 差 异 ， 白 种 人 最 高 、 黄 种 人 次 之 、 黑 种 人最 低 。 10万 人 中 患 病 率 西 方 为 106307 ,亚 洲 为4482。 患 病 后 的 平 均 寿 命 为 9.3年 。 病 因 是 由 于 黑 质 多 巴 胺 神 经 原 的

2、 退 变 和 破 坏 ，而 致 多 巴 胺 能 不 足 （ 耗 竭 ） 。 几 个 概 念 之 区 别 PD： 原 发 性 帕 金 森 病 PDS： 帕 金 森 综 合 征 PDP： 帕 金 森 叠 加 综 合 征 发 病 原 因 ： 环 境 因 素 遗 传 易 感 性 年 龄 老 化 药 物 治 疗抗 胆 碱 能 药 物金 刚 烷 胺左 旋 多 巴 及 其 脱 羧 酶 抑 制 剂多 巴 胺 受 体 激 动 剂单 胺 氧 化 酶 B（ MAO-B） 抑 制 剂儿 茶 酚 -氧 位 -甲 基 转 移 酶 （ COMT） 抑 制 剂 (一 )抗 胆 碱 能 药 物 的 应 用 抗 胆 碱 能 药

3、物 治 疗 PD已 有 100余 年历 史 ， 其 中 颠 茄 为 最 古 老 的 天 然 药 物 。以 后 出 现 合 成 的 抗 胆 碱 能 药 物 。 60年代 以 前 ， 治 疗 PD的 最 主 要 药 物 为 盐 酸苯 海 索 （ Artane， 安 坦 ） 适 用 于 早 期 轻型 病 例 ， 对 震 颤 及 强 直 有 改 善 作 用 。约 20% 25%的 患 者 可 获 得 满 意 疗 效 。 副 作 用 有 口 干 、 尿 潴 留 、 头 晕 、 视 物模 糊 、 眼 压 增 高 、 认 知 功 能 ， 尤 其 是 记忆 力 下 降 ， 故 老 年 患 者 应 慎 用 ；

4、合 并 有前 列 腺 肥 大 及 青 光 眼 者 ， 应 禁 用 。 常 用量 每 次 2mg， 每 日 2 3次 ， 口 服 。 （ 二 ） 金 刚 烷 胺 其 作 用 机 理 可 能 是 促 进 突 触 前 DA的 释 放 ； 同时 也 有 一 定 的 抗 胆 碱 能 作 用 。 主 要 用 于 轻 型 或 早期 患 者 ， 可 使 60% 70%的 病 例 症 状 得 到 改 善 。但 单 独 应 用 ， 其 作 用 很 难 维 持 一 年 以 上 。 常 用 量每 次 100mg， 每 日 2 3次 ， 口 服 。 不 良 反 应 有 嗜睡 、 眩 晕 、 食 欲 减 退 、 下 肢

5、网 状 青 斑 、 踝 部 水 肿 、体 位 性 低 血 压 等 。 剂 量 过 大 （ 300mg/日 ） 可 有失 眠 、 焦 虑 、 精 神 症 状 、 运 动 失 调 等 。 肾 功 能 不全 、 癫 痫 患 者 及 哺 乳 期 妇 女 禁 用 ； 心 脏 及 肝 病 患者 禁 用 。 常 用 量 每 次 0.1， 每 日 1 3次 ； 最 大 量400mg/日 ， 老 年 人 不 超 过 300mg/日 。 (三 )左 旋 多 巴 及 其 脱 羧 酶 抑 制 剂1左 旋 多 巴 （ L-dopa） 1960年 Ehringer和 Hornykiewicz指 出 ，PD患 者 纹 状

6、体 中 DA耗 竭 ， 并 指 出 对 PD患者 进 行 DA替 代 疗 法 的 可 行 性 。 但 由 于 DA不 能 透 过 血 脑 屏 障 ， 故 不 能 直 接 用 于 DA进 行 治 疗 。 L-dopa为 DA的 前 体 ， 可 以 透过 血 脑 屏 障 ， 进 入 中 枢 神 经 系 统 ， 然 后 经脱 羧 作 用 ， 转 化 为 DA而 达 到 治 疗 目 的 。 1961年 Birkmayer在 维 也 纳 7及 同 年Barbeau在 加 拿 大 8首 次 报 告 了 L-dopa治疗 PD获 得 满 意 疗 效 。 从 此 以 后 ， PD的 治疗 开 始 了 L-do

7、pa替 代 疗 法 的 新 纪 元 。 但 由于 L-dopa大 部 分 在 进 入 中 枢 神 经 系 统 前 ，在 外 周 血 液 中 经 脱 羧 作 用 转 化 为 DA， 故只 有 大 量 服 用 L-dopa， 才 能 达 到 治 疗 目 的。 L-dopa长 期 大 量 服 用 会 产 生 较 严 重 的 副作 用 ， 如 恶 心 、 多 动 、 烦 躁 不 安 、 幻 觉、 低 血 压 、 心 律 不 齐 等 ， 而 使 其 临 床 应用 受 到 限 制 。 2 左 旋 多 巴 及 其 脑 外 脱 羧 酶 抑 制 剂 (复 合 多 巴 ） 复 合 多 巴 的 问 世 ， 大 大

8、降 低 了 L-dopa的 用 量 ， 减少 了 副 作 用 ， 大 大 提 高 了 疗 效 ， 被 誉 为 PD治 疗史 上 的 杰 出 贡 献 ， 至 今 仍 成 为 治 疗 PD的 主 要 药物 。 常 用 的 有 两 种 复 合 剂 型 ： 美 多 巴 （ Madopar） ： 每 片 250mg， 其 中 含 有 L-dopa200mg， 苄 丝肼 50mg。 心 宁 美 （ 信 尼 麦 ， Sinemet） ： 一 种 为每 片 125mg， 其 中 含 L-dopa100mgmg， 卡 比 多 巴25mg； 另 一 种 为 每 片 275mg， 其 中 含 L-dopa250mg

9、， 卡 比 多 巴 25mg。 经 验 认 为 L-dopa与脱 羧 酶 抑 制 剂 之 比 以 4： 1为 宜 。 L-dopa制 剂 的 应 用 原 则 ：1） 应 从 小 剂 量 开 始 ， 逐 渐 加 量 ， 有 人 称之 为 “ 滴 定 法 ” ， 用 于 形 容 加 药 速 度 之缓 慢 。2） 达 到 一 定 疗 效 后 ， 应 给 予 维 持 量 ， 不要 急 于 再 加 量 ， 即 不 求 全 效 。 即 使 不 继续 加 量 ， 隔 一 段 时 间 后 ， 疗 效 尚 可 得 到进 一 步 的 改 善 。 且 由 于 PD的 药 物 治 疗 为替 代 治 疗 ， 故 应 给

10、 患 者 留 有 一 定 治 疗 空间 的 余 地 3） Sinemet和 Madopar的 给 药 次 数 以 每 日4次 为 宜 。 理 论 上 讲 ， 每 6 8小 时 给 1次最 为 理 想 ， 但 实 际 上 不 易 做 到 ， 故 可 采用 每 日 3 4次 的 给 药 方 法 。4)L-dopa制 剂 不 宜 与 牛 奶 、 鸡 蛋 、 豆 浆等 蛋 白 质 食 物 同 食 。 因 为 蛋 白 中 的 氨 基酸 可 抑 制 其 吸 收 和 利 用 。小 量 开 始 、 缓 慢 加 量 、 不 求 全 效 、 留 有余 地 L-dopa制 剂 的 不 良 反 应 ： 外 周 性 不

11、 良 反 应 ： 胃 肠 道 反 应 ， 常 见有 恶 心 、 呕 吐 、 胃 部 不 适 、 纳 差 等 ； 心血 管 系 统 不 良 反 应 有 体 位 性 低 血 压 、心 律 不 齐 。 中 枢 性 不 良 反 应 ： 有 睡 眠 障 碍 、 精 神症 状 、 不 自 主 运 动 ， 以 口 、 舌 、 唇 部 多见 （ 异 动 症 ） 。 L-dopa复 合 剂 长 期 应 用 ， 疗 效 下 降 并产 生 运 动 波 动 （ flactration ） 。 一 般 来 讲， PD患 者 对 L-dopa制 剂 的 反 应 可 分 为 如下 3个 阶 段 ：反 应 良 好 阶 段反

12、应 下 降 阶 段反 应 衰 退 阶 段 反 应 良 好 阶 段 为 用 药 的 最 初 阶 段 ， 每 6 8小 时或 更 长 时 间 服 药 1次 ， 可 以 使 全 部 症状 得 到 平 稳 的 缓 解 或 改 善 。 反 应 下 降 阶 段 用 药 一 阶 段 后 （ 一 般 35年 后 ） ，每 次 服 药 仅 可 引 起 短 时 间 的 症 状 改 善 ，每 一 个 剂 量 的 后 期 与 下 一 个 剂 量 前 ，有 一 个 药 物 无 作 用 期 ， 称 之 为 “ 剂 量终 末 现 象 ” （ end of dose） 或 “ 耗 损 现象 ” （ wearing off现

13、象 ） 。 对 药 物 的反 应 期 越 来 越 缩 短 ， 每 次 投 药 后 发 挥作 用 的 时 间 可 缩 短 至 仅 维 持 60 90分钟 。 一 般 来 讲 ， 剂 量 终 末 现 象 、 夜 僵 、 晨僵 等 现 象 发 生 与 血 浆 中 的 L-dopa浓 度 变化 有 关 ； 而 无 规 律 性 的 波 动 ， 如 开 关 （on-off） 现 象 则 与 血 浆 浓 度 变 化 无 直 接 关系 。 总 的 来 讲 ， 反 应 下 降 阶 段 药 物 疗 效下 降 是 与 黑 质 DA能 神 经 元 逐 渐 衰 退 ，DA的 合 成 、 储 存 进 一 步 下 降 有

14、关 ， 同 时也 与 DA受 体 反 应 能 力 下 降 有 关 。 反 应 衰 退 阶 段 为 PD的 后 期 ， 对 L-dopa制 剂 反 应 明显 下 降 或 根 本 不 起 反 应 。 运 动 困 难 与致 残 程 度 更 为 严 重 ； 同 时 一 些 治 疗 中的 副 作 用 ， 如 精 神 症 状 、 低 血 压 等 表现 明 显 。 3复 合 多 巴 制 剂 的 控 释 剂 ： 药 物 生 产 中 采 用 特 殊 工 艺 ， 达 到 控 制 药物 在 血 中 缓 慢 释 放 ， 从 而 使 血 药 浓 度 趋 于 平稳 的 目 的 ， 称 之 为 控 释 剂 （ C o n

15、t r o l Releasing） 。 控 释 剂 的 应 用 ， 使 L-dopa的 血浓 度 缓 慢 达 到 高 峰 ， 血 中 有 效 治 疗 浓 度 维 持时 间 更 长 ， 从 而 使 症 状 波 动 得 以 缓 解 。 能 缩短 或 维 持 一 定 的 用 药 次 数 ， 减 轻 开 关 现 象 ，但 首 次 剂 量 发 挥 作 用 慢 。 目 前 用 于 临 床 的 控释 剂 剂 型 有 2种 ： 美 多 巴 HBS及 息 宁 控 释 片（ Sinemet CR） 。 （ 四 ） 多 巴 胺 能 受 体 激 动 剂 能 模 拟 内 源 性 DA， 直 接 激 活 多 巴胺 能

16、突 触 后 受 体 。 可 单 独 应 用 ， 也 可与 左 旋 多 巴 制 剂 联 合 应 用 ， 可 减 少 L-dopa的 用 量 ， 提 高 其 疗 效 ， 延 缓 运 动波 动 的 发 生 ， 减 少 其 副 作 用 。 根 据 多巴 胺 能 受 体 激 动 剂 的 化 学 性 质 可 将 其分 为 两 类 ： 麦 角 硷 类 和 非 麦 角 硷 类 。 麦 角 硷 类 ： 溴 隐 亭 （ Bromocriptine） ： 为 突 触 后 D2受 体的 直 接 激 动 剂 ， 常 用 量 每 日 30 150mg。 协 良 行 （ Pergolde， Celance） ： 对 突 触

17、 后 D1、D2受 体 均 有 作 用 由 于 心 脏 的 不 良 反 应 ， 目 前 已 经 停 止 使 用 。 07年 3月 29日 美 国 FDA宣 布 该 药 停 止 生 产 ， 全部 退 出 美 国 市 场 。 非 麦 角 硷 类 ： 目 前 临 床 常 用 者 有 吡 贝 地 尔 缓 释 片 （ 泰 舒 达 ） :50mg/片 ，50150mg/日 。 普 拉 克 索 （ 森 福 罗 ） ： 为 一 种 新 型 的 非 麦 角 类多 巴 胺 受 体 激 动 剂 ， 选 择 性 作 用 于 D2和 D3 受体 。 可 以 改 善 PD患 者 的 临 床 症 状 ， 同 时 有 抗抑

18、郁 作 用 ， 心 脏 不 良 反 应 不 明 显 。 单 用 或 与 左旋 多 巴 联 合 应 用 均 可 。 应 用 时 从 小 剂 量 开 始 : 0.125mg tid,递 增 至 0. 5mg tid DA受 体 激 动 剂 副 作 用 有 胃 肠 道 反应 、 体 位 性 或 非 体 位 性 低 血 压 、 心 房纤 颤 ， 精 神 症 状 ， 如 幻 觉 、 精 神 错 乱等 。 （ 五 ） 单 胺 氧 化 酶 B抑 制 剂 MAO有 两 种 类 型 ： A型 主 要 位 于 肠 道 细胞 ， B型 主 要 位 于 脑 内 。 在 MAO-B的 介 导 下 ， DA氧 化 代 谢

19、 过 程中 ， 毒 性 自 由 基 生 成 ； 在 MAO-B的 介 导 下， 环 境 神 经 毒 素 MPTP转 化 为 MPP+。 在 此过 程 中 ， 也 生 成 毒 性 自 由 基 。 MAO-B抑 制剂 可 以 抑 制 DA的 转 化 ， 增 强 其 疗 效 ； 同 时阻 断 了 MPTP的 毒 性 作 用 ， 而 且 可 以 阻 断 或减 少 自 由 基 的 生 成 ， 对 神 经 元 ， 尤 其 是 黑质 神 经 元 起 到 保 护 作 用 。 常 用 的 MAO-B抑 制 剂 为 左 旋 丙 炔 苯 丙 胺（ Eldepryl， Seligiline， 咪 哆 吡 、 司 吉

20、宁 、司 来 吉 兰 ） 。 通 过 肝 细 胞 色 素 P450氧 化 代谢 ， 其 代 谢 产 物 也 有 MAO-B抑 制 剂 的 作 用。 可 单 独 应 用 ， 也 可 与 L-dopa制 剂 联 合 应用 ， 联 合 应 用 可 起 到 如 下 作 用 ：增 强 DA疗 效 ， 减 少 L-dopa用 量 ， 从 而 减少 其 副 作 用 。减 少 运 动 波 动 。延 缓 PD病 人 的 病 情 进 展 ， 据 统 计 可 使 约40% 83%的 患 者 病 情 进 展 得 到 延 缓 。 每 片 5mg， 常 用 量 每 日 晨 5mg， 必 要时 可 加 至 10mg。副 作

21、 用 ： 与 L-dopa制 剂 合 用 ， 常 见 的副 作 用 有 胃 肠 道 反 应 、 眩 晕 、 低 血 压、 幻 觉 、 运 动 不 能 等 。 主 要 为 L-dopa引 起 ， 如 减 少 L-dopa用 量 ， 副 作 用 可减 少 或 消 失 。 儿 茶 酚 -氧 位 -甲 基 转 移 酶 （ COMT） 的 作 用：1 使 外 周 血 中 L-dopa降 解 为 无 活 性 的 3-OMD， 降 低 药 物 疗 效 ， 加 重 运 动 波 动 。2 使 脑 内 L-dopa降 解 为 3-OMD， 阻 止 其 进 一步 脑 内 转 化 为 DA， 降 低 脑 内 DA含

22、量 。3使 脑 内 DA降 解 为 无 活 性 的 物 质 （ HVA）， 降 低 脑 内 纹 状 体 部 位 的 DA含 量 。 COMTI的 作 用 机 理 1、 减 少 外 周 血 液 中 L-dopa的 降 解 ， 提 高 其 药 效 。 2、 可 透 过 BBB， 减 少 脑 内 L-dopa的 降 解 ， 增 强 脑 内L-dopa转 化 为 DA。 3、 减 少 脑 内 纹 状 体 部 位 DA的 降 解 ， 增 加 纹 状 体 部位 DA的 浓 度 。 总 之 ， CO MT抑 制 剂 可 以 显 著 延 长 血 浆 L-dopa的半 衰 期 ， 增 强 脑 内 纹 状 体 D

23、A的 浓 度 ， 对 于 长 期 服 用L-dopa制 剂 进 行 治 疗 的 患 者 ， 用 CO MTI作 为 辅 助 治疗 时 ， 可 以 改 善 症 状 ， 提 高 生 活 质 量 ， 减 少 副 作 用 。 Tolcapane（ 托 卡 朋 ） ： 由 于 严 重 的 肝 脏 毒 害作 用 ， 上 市 后 不 久 （ 1999年 ） 在 欧 洲 被 停 止 使用 。 Antacapone (恩 他 卡 朋 ) （ 商 品 名 ： 珂 丹 )： 为一 种 特 异 性 外 周 COMT抑 制 剂 ， 美 国 FDA 1999年 批 准 上 市 。 与 左 旋 多 巴 联 合 应 用 可 有 效地 改 善 患 者 的 临 床 症 状 、 提 高 生 活 质 量 。200mg/d（ 1片 ） 。 常 用 量 28片 /日 ， 与 左 旋多 巴 类 药 物 同 时 服 用 。