新药设计与发

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1、第十三章 新药设计与开发Drug Design and Discovery 第一节第一节 药物的化学结构与生物活性的关系药物的化学结构与生物活性的关系1第二节先导化合物的发现第二节先导化合物的发现2第三节第三节 先导化合物的优化先导化合物的优化3第四节第四节 定量构效关系定量构效关系4主要内容主要内容第五节第五节 计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计5新新药设计与开与开发的关的关键是是发现新新药，也就是要，也就是要发现结构构新新颖的、有自主知的、有自主知识产权保保护的的新化学新化学实体（体（new chemical entities，NCE）。）。NCE是指在以前的文献中没有是指在以前的文献中

2、没有报道道过，并能以安全、有，并能以安全、有效的方式治效的方式治疗疾病的新化合物。疾病的新化合物。一个新药从发现到上市主要经过两个阶段，即新药一个新药从发现到上市主要经过两个阶段，即新药发现发现阶段阶段和和开发阶段开发阶段。新药发现（新药发现（drug discovery）通常分为四个阶段）通常分为四个阶段靶靶分子的确定和选择、靶分子的优化、先导化合物的发现分子的确定和选择、靶分子的优化、先导化合物的发现和先导化合物的优化。和先导化合物的优化。药物化学研究的重点是后两个阶药物化学研究的重点是后两个阶段。段。新新药开开发（drug development）是在得到）是在得到NCE后，通后，通过各

3、种各种评价使其成价使其成为可上市的可上市的药物。物。第一节药物的化学结构与生物活性的关系第一节药物的化学结构与生物活性的关系structurestructurestructurestructure activity relationships of drugsactivity relationships of drugsactivity relationships of drugsactivity relationships of drugs药物化学研究的中心内容之一是物化学研究的中心内容之一是药物的化学物的化学结构如构如何影响生物活性。何影响生物活性。药物的化学物的化学结构决定了它的构决定了

4、它的理化理化性性质（physicochemical properties），并直接影），并直接影响响药物分子在体内的吸收（物分子在体内的吸收（absorption）、分布）、分布（distribution）、代）、代谢（metabolism）和排泄）和排泄（excretion）。）。第一节第一节 药物的化学结构与生物活性的关系药物的化学结构与生物活性的关系 structurestructureactivity relationships of drugsactivity relationships of drugs 一、理化性质与生物活性一、理化性质与生物活性（physicochemical

5、properties of drugs and their biological activity）药物在物在转运运过程中，必程中，必须通通过各种生物膜，才能到达作各种生物膜，才能到达作用部位或受体部位。用部位或受体部位。药物分布到作用部位并且在作用部物分布到作用部位并且在作用部位达到有效位达到有效浓度，是度，是药物与受体物与受体结合的基本条件。合的基本条件。设计新新药时必必须考考虑到化合物的理化性到化合物的理化性质。理化性质理化性质是指一个分子所包含的官能团对其酸碱性、是指一个分子所包含的官能团对其酸碱性、水溶性、分配系数、晶体结构和立体化学等的影响。水溶性、分配系数、晶体结构和立体化学等的

6、影响。1脂水分配系数与生物活性脂水分配系数与生物活性 脂水分配系数脂水分配系数（lipid-water partition coefficient）P是是药物在正辛醇（物在正辛醇（1-octanol）中和水中分配达到平衡）中和水中分配达到平衡时浓度度之比之比值，即，即PCO/CW，常用，常用logP表示，表示，logP log（CO/CW）。）。logP是构成整个分子的所有官能是构成整个分子的所有官能团的的亲水性和疏水性的水性和疏水性的总和，分子中的每一个取代基和，分子中的每一个取代基对分子整体的分子整体的亲水性和疏水性和疏水性都有影响，即水性都有影响，即logP（fragments）。）。P

7、值越大，越大，则药物的物的亲脂性越高。脂性越高。对于作用于不于作用于不同系同系统的的药物，物，对亲脂性的要求不同。一般来脂性的要求不同。一般来说，脂水分配系数脂水分配系数应有一个适当的范有一个适当的范围，才能，才能显示最示最好的好的药效。例如，中枢神效。例如，中枢神经系系统的的药物需要穿物需要穿过血血脑屏障，适当增加屏障，适当增加药物物亲脂性可增脂性可增强活性，降活性，降低低亲脂性可使活性降低。易于穿脂性可使活性降低。易于穿过血血脑屏障的适屏障的适宜的分配系数宜的分配系数logP在在2左右。左右。2酸碱性与生物活性酸碱性与生物活性 人体人体70%75%是由水是由水组成的，人服用成的，人服用药物

8、后可按照稀物后可按照稀溶液理溶液理论解解释和和预测药物的酸碱性。物的酸碱性。多数多数药物物为弱酸或弱碱，其解离度由化合物的解离常数弱酸或弱碱，其解离度由化合物的解离常数pKa和溶液介和溶液介质的的pH决定。决定。药物解离后以部分离子型和部分分子型两种形式存在，物解离后以部分离子型和部分分子型两种形式存在，以乙酸和甲胺以乙酸和甲胺为例，例，pKa的的计算方法算方法为:弱酸或弱碱弱酸或弱碱类药物在体液中解离后，离子型与非离子型物在体液中解离后，离子型与非离子型（分子型）分子的比率由解离指数（分子型）分子的比率由解离指数pKa和介和介质的的pH决定。决定。如果知道分子中的官能如果知道分子中的官能团是

9、酸性是酸性还是碱性，便可是碱性，便可预测该分子在分子在给定定pH下是否可以被离子化。如果知道下是否可以被离子化。如果知道该分子中分子中官能官能团的的pKa和分子周和分子周围环境的境的pH，可定量，可定量预测分子的分子的离子化程度。离子化程度。例如，巴比妥酸（例如，巴比妥酸（barbital acid）的）的pKa为4.12，在，在pH 7.4时，99%以上解离，以离子状以上解离，以离子状态存在，不能透存在，不能透过细胞膜和胞膜和血血脑屏障，故无屏障，故无镇静作用。静作用。异戊巴比妥（异戊巴比妥（amobarbital）的的pKa 为8.0，在，在pH为7.4时未解离（酸形式）占未解离（酸形式）

10、占79.9%，离子化（共离子化（共轭碱）占碱）占20.1%。酸酸 共轭碱共轭碱 8.07.4+log酸酸/碱碱 0.6log酸酸/碱碱 100.6酸酸/碱碱3.16/1酸形式百分比（酸形式百分比（3.16/4.16）10079.9%一个分子中可能含有多种官能团，而具有酸碱两性。一个分子中可能含有多种官能团，而具有酸碱两性。例如，喹诺酮类抗菌药例如，喹诺酮类抗菌药环丙沙星（环丙沙星（ciprofloxacin）含有一个烷基仲含有一个烷基仲胺和一个羧酸基，根据溶液的胺和一个羧酸基，根据溶液的pH，这个分子既可以接受一个质子，这个分子既可以接受一个质子，也可以给出一个质子，或同时发生，因此它既是一个

11、酸，又是一个也可以给出一个质子，或同时发生，因此它既是一个酸，又是一个碱，是一个两性化合物。在胃肠不同阶段，有不同的酸碱性，因此碱，是一个两性化合物。在胃肠不同阶段，有不同的酸碱性，因此环丙沙星有不同的解离形式，在环丙沙星有不同的解离形式，在pH 4.0时，烷氨基和羧基均被离子时，烷氨基和羧基均被离子化；在化；在pH 1.03.5时，只有烷氨基团离子化。时，只有烷氨基团离子化。二、药物二、药物-受体相互作用受体相互作用（drug-receptor interaction）根据根据药物在体内的作用方式，把物在体内的作用方式，把药物分物分为：结构特异性构特异性药物（物（structurally s

12、pecific drugs）结构非特异性构非特异性药物（物（structurally nonspecific drugs）。）。大多数大多数药物通物通过与受体或与受体或酶的相互作用而的相互作用而发挥药理作用，理作用，药物物结构上构上细微的改微的改变将会影响将会影响药效，效，这种种药物称物称为结构特异性构特异性药物。物。结构上微小的改构上微小的改变不改不改变生物活性的生物活性的药物称物称为结构非特构非特异性异性药物物。例如吸入型麻醉例如吸入型麻醉药，其，其药理活性主要与理活性主要与药物在周物在周围空气空气中的局部蒸气中的局部蒸气压与与药物本身的蒸气物本身的蒸气压比率有关。典型的比率有关。典型的结

13、构非特异性构非特异性药物只有在高物只有在高浓度度时才有活性，而才有活性，而结构特构特异性异性药物即使在很低的物即使在很低的浓度度时也能也能产生生物效生生物效应，其原，其原因之一是因之一是该类药物能利用某些效能物能利用某些效能扩增机制，例如它增机制，例如它们能激活受体，能激活受体，产生第二信使，从而在生第二信使，从而在细胞内胞内发挥作用。作用。结构特异性构特异性药物的活性主要取决于物的活性主要取决于药物与受体的物与受体的相互作用，相互作用，药物与受体形成复合物后才能物与受体形成复合物后才能产生生药理作用，理作用，许多因素都能影响多因素都能影响药物和受体物和受体间的相互的相互作用，如作用，如药物物

14、-受体的受体的结合方式、合方式、药物的各官能物的各官能团、药物的物的电荷分布及立体因素等。荷分布及立体因素等。1化学化学键的作用的作用 结构特异性构特异性药物与特定的物与特定的靶点，通常是生物大分子（例如受体或靶点，通常是生物大分子（例如受体或酶）发生生相互作用形成相互作用形成药物物-受体复合物，才能受体复合物，才能产生生药理理作用，各种各作用，各种各样的化学的化学键能使能使这种种药物物-受体复受体复合物合物稳定。定。这些化学些化学键可分可分为可逆和不可逆两可逆和不可逆两类。药物与受体以共价物与受体以共价键结合是不可逆的，但在大多合是不可逆的，但在大多数情况下，数情况下，药物与受体物与受体结合

15、是可逆的。合是可逆的。药物药物-受体相互作用的化学键类型受体相互作用的化学键类型键型键型键能（键能（kcal/mol）实例实例共价键共价键 40140离子键离子键5氢键氢键110偶极偶极-偶极键偶极键1疏水键疏水键 1范德华力范德华力0.512立体化学的作用立体化学的作用 蛋白蛋白质和其他生物大分子是非和其他生物大分子是非对称的，称的，药物与受物与受体分子的体分子的识别和和结合合过程是在三程是在三维空空间中中发生的，生的，立体互立体互补性是性是实现该过程的重要因素。程的重要因素。药物要与物要与受体受体结合形成复合物，在立体合形成复合物，在立体结构上必构上必须互相适互相适应，即在立体，即在立体结

16、构上有互构上有互补性。性。立体化学的作用主要包括立体化学的作用主要包括 几何异构几何异构 光学异构光学异构 构象异构构象异构 （1）几何异构：当）几何异构：当药物分子中含有双物分子中含有双键，或有，或有刚性或半性或半刚性的性的环状状结构构时，可，可产生几何异构体。几何异构体的生几何异构体。几何异构体的理化性理化性质和生物活性都有和生物活性都有较大的差异，如大的差异，如顺、反式己、反式己烯雌酚的例子。雌酚的例子。在雌激素的构效关系研究中，在雌激素的构效关系研究中，发现两个含氧官能两个含氧官能团及氧原子及氧原子间的距的距离离对生理作用是主要影响因素。人工合成的反式己生理作用是主要影响因素。人工合成

17、的反式己烯雌酚中，两个雌酚中，两个羟基的距离是基的距离是1.45nm，这与雌二醇两个与雌二醇两个羟基的距离近似，表基的距离近似，表现出出较强的生理活性。的生理活性。顺式己式己烯雌酚雌酚羟基基间距离距离为0.72nm，作用大大，作用大大减弱。减弱。Z Z-己烯雌酚己烯雌酚 E E-己烯雌酚己烯雌酚 雌二醇雌二醇 （2）光学异构：光学异构分子中存在手性中心，两个）光学异构：光学异构分子中存在手性中心，两个对映体互映体互为实物和物和镜像，又称像，又称为对映异构体。映异构体。在有些在有些药物中，光学异构体的物中，光学异构体的药理作用相同，例如左旋理作用相同，例如左旋和右旋和右旋氯喹具有相同的抗具有相同

18、的抗疟活性。活性。但在很多但在很多药物中，左旋体和右旋体的生物活性并不相同，物中，左旋体和右旋体的生物活性并不相同，例如例如D-（）（）-异丙基异丙基肾上腺素作上腺素作为支气管舒支气管舒张剂，作用，作用比比L-（+）-异丙基异丙基肾上腺素上腺素强800倍；倍；D-（）（）-去甲去甲肾上腺素的支气管舒上腺素的支气管舒张作用比作用比L-（+）-去甲去甲肾上腺素上腺素强70倍；倍；D-（）（）-肾上腺素的血管收上腺素的血管收缩作用比作用比L-（+）-肾上上腺素腺素强1220倍；倍；L-（+）-乙乙酰基基-b b-甲基胆碱甲基胆碱对痛痛风的的作用比作用比D-（）（）-异构体异构体约高高200倍。倍。药

19、物中光学异构体生理活性的差异反映了物中光学异构体生理活性的差异反映了药物与受体物与受体结合合时的的较高的立体要求。一般高的立体要求。一般认为，这类药物需要通物需要通过三点与受体三点与受体结合，如合，如图13-6中中D-（）（）-肾上腺素通上腺素通过下列三个基下列三个基团与受体在三点与受体在三点结合：合：氨基；氨基；苯苯环及其及其两个酚两个酚羟基；基；侧链上的醇上的醇羟基。而基。而L-异构体只能有两异构体只能有两点点结合。合。有一些有一些药物，左旋体和右旋体的生物活性物，左旋体和右旋体的生物活性类型都不一型都不一样，如扎考必利（如扎考必利（zacopride）是通）是通过拮抗拮抗5-HT3受体而

20、起作受体而起作用，用，为一一类新型的止吐新型的止吐药。深入的研究。深入的研究证明，明，R-异构体异构体为5-HT3受体的拮抗受体的拮抗剂，而，而S-异构体异构体则为5-HT3受体的激受体的激动剂;又如（）又如（）-依托依托唑啉（啉（etozoline）具有利尿作用，）具有利尿作用，（）（）-依托依托唑啉啉则有抗利尿作用。有抗利尿作用。R R-(+)-(+)-扎考必利扎考必利 R R-(+)-zacopride-(+)-zacopride S-(S-()-)-依托唑啉依托唑啉S-(S-()-etozoline)-etozoline（3）药物构象：由于碳碳物构象：由于碳碳单键的旋的旋转或扭曲（或扭

21、曲（键不断不断开）而引起的分子中原子或基开）而引起的分子中原子或基团在空在空间的不同排列形式的不同排列形式称称为构象（构象（conformation）。）。这种因种因单键的旋的旋转或扭曲而或扭曲而产生的异构体称生的异构体称为构象异构构象异构体。由于旋体。由于旋转所需能量所需能量较小，一般低于小，一般低于5kcal/mol，理，理论上一个分子可以有无数构象式同上一个分子可以有无数构象式同时存在，但由于分子存在，但由于分子中中较大基因（或原子）的立体障碍，一些构象需要克服大基因（或原子）的立体障碍，一些构象需要克服的立体能的立体能垒大而存在的可能性大而存在的可能性较小，而以分子小，而以分子势能最低

22、能最低的构象存在的可能性最大。我的构象存在的可能性最大。我们称分子称分子势能最低的构象能最低的构象为优势构象（构象（preferential conformation），），一般由一般由X-射射线结晶学晶学测定的构象定的构象为优势构象。构象。因因为相互作用能量的影响，相互作用能量的影响，药物和受体物和受体结合合时，药物本物本身不一定采取它的身不一定采取它的优势构象。构象。这是由于是由于药物分子与受体物分子与受体间作用力的影响，可使作用力的影响，可使药物与受体相互适物与受体相互适应达到互达到互补，即分子即分子识别过程的构象重程的构象重组，因此我，因此我们把把药物与受体作物与受体作用用时所采取的所

23、采取的实际构象构象为药效构象（效构象（pharmacophoric conformation）。）。药效构象不一定是效构象不一定是药物的物的优势构象，构象，药物与受体物与受体间作用作用力可以力可以补偿由由优势构象构象转为药效构象效构象时分子内能的增加分子内能的增加所需的能量，即所需的能量，即维持持药效构象所需的能量。效构象所需的能量。药物分子的基本物分子的基本结构不同，但可能会以相同的作构不同，但可能会以相同的作用机制引起相同的用机制引起相同的药理或毒理效理或毒理效应，这是由于它是由于它们具有共同的具有共同的药效构象，即效构象，即构象等效性构象等效性（conformational equiva

24、lence），），从而以相从而以相同的作用方式与受体部位相互作用。同的作用方式与受体部位相互作用。构象等效性不构象等效性不仅存在于同系化合物或（和）同型存在于同系化合物或（和）同型化合物，而且在化合物，而且在结构差异很大或化学构差异很大或化学类型不同的型不同的化合物之化合物之间，也可能有相同的，也可能有相同的药效构象。效构象。第二节先导化合物的发现第二节先导化合物的发现lead discoverylead discovery先先导化合物（化合物（lead compound）简称先称先导物，又称原型物，是通物，又称原型物，是通过各种途径得到的各种途径得到的具有一定生物活性的化合物。具有一定生物活

25、性的化合物。一般而言，先一般而言，先导化合物的化合物的发现是新是新药研究研究的起始点。先的起始点。先导化合物的化合物的发现有多种途径有多种途径和方法。和方法。第二节先导化合物的发现第二节先导化合物的发现lead discovery 从天然产物得到先导化合物从天然产物得到先导化合物1以现有药物作为先导化合物以现有药物作为先导化合物2用活性内源性物质作先导化合物用活性内源性物质作先导化合物3利用组合化学和高通量筛选得到利用组合化学和高通量筛选得到4先导化合物发现的途径和方法先导化合物发现的途径和方法利用计算机进行靶向筛选得到利用计算机进行靶向筛选得到5一、从天然产物得到先导化合物一、从天然产物得到

26、先导化合物（from natural product sources）青蒿素（青蒿素（artemisinin）是从中药青蒿中分离出的抗疟有效成分，是从中药青蒿中分离出的抗疟有效成分，为新型结构的倍半萜过氧化物。实验证明其对耐氯喹的疟原虫有极为新型结构的倍半萜过氧化物。实验证明其对耐氯喹的疟原虫有极高的杀灭作用。后采用结构修饰的方法合成了抗疟效果更好的蒿甲高的杀灭作用。后采用结构修饰的方法合成了抗疟效果更好的蒿甲醚（醚（artemether）和青蒿素琥珀酯（）和青蒿素琥珀酯（artesunat），疗效比青蒿素），疗效比青蒿素高高5倍，且毒性比青蒿素低。倍，且毒性比青蒿素低。二、以现有药物作为先导

27、化合物二、以现有药物作为先导化合物（from approved drugs）1.由药物副作用发现先导物由药物副作用发现先导物 药物对机体常有多种药理作用，用于药物对机体常有多种药理作用，用于治疗的称治疗作用，其他的作用通常称为副作用。治疗的称治疗作用，其他的作用通常称为副作用。在药物研究中，常可以从已知药物的副作用出发找到新药，或将副在药物研究中，常可以从已知药物的副作用出发找到新药，或将副作用与治疗作用分开而获得新药。作用与治疗作用分开而获得新药。例如吩噻嗪类抗精神失常药氯丙嗪（例如吩噻嗪类抗精神失常药氯丙嗪（chlorpromazine）及其类似）及其类似物，是由结构类似的抗组胺药异丙嗪（

28、物，是由结构类似的抗组胺药异丙嗪（promethazine）的镇静副）的镇静副作用发展而来的。作用发展而来的。磺酰脲类降血糖药甲苯磺丁脲（磺酰脲类降血糖药甲苯磺丁脲（tolbutamide）是根据磺胺类药物降）是根据磺胺类药物降血糖的副作用经结构改造而发现的。抗菌药氨磺丁脲血糖的副作用经结构改造而发现的。抗菌药氨磺丁脲（carbutamide）具有降低血糖的副作用，但不能用作降糖药，因为）具有降低血糖的副作用，但不能用作降糖药，因为其抗菌作用会导致细菌的耐药性增强。将氨磺丁脲的氨基用甲基取其抗菌作用会导致细菌的耐药性增强。将氨磺丁脲的氨基用甲基取代，得到甲苯磺丁脲（代，得到甲苯磺丁脲（tolb

29、utamide），消除了抗菌作用，成为第一），消除了抗菌作用，成为第一代磺酰脲类降血糖药。而在发现了磺胺利尿的副作用系抑制碳酸酐代磺酰脲类降血糖药。而在发现了磺胺利尿的副作用系抑制碳酸酐酶的结果之后，先后合成了许多磺酰胺类利尿药，如酶的结果之后，先后合成了许多磺酰胺类利尿药，如呋塞米呋塞米（furosemide）及吡咯他尼（）及吡咯他尼（piretanide）等都有很强的利尿作用。等都有很强的利尿作用。深入的研究还发现深入的研究还发现furosemide、piretanide的利尿作用主要不是抑制的利尿作用主要不是抑制碳酸酐酶。碳酸酐酶。2通通过药物的代物的代谢研究研究发现先先导化合物化合物药

30、物代物代谢是指在是指在酶的作用下将的作用下将药物物(通常是非极性分通常是非极性分子子)转变成极性分子，再通成极性分子，再通过人体的正常系人体的正常系统排出体排出体外。外。药物通物通过代代谢过程，可能被活化，也可能被失活，程，可能被活化，也可能被失活，甚至甚至转化化为有毒的化合物。有毒的化合物。可可选择其活性形式，或考其活性形式，或考虑可以避免代可以避免代谢失活或失活或毒化的毒化的结构来作构来作为药物研究的先物研究的先导物。物。地西泮地西泮 奥沙西泮奥沙西泮保泰松保泰松 羟布宗布宗 3.以以现有突破性有突破性药物作物作为先先导化合物化合物原型原型药物物(Prototype drug)“me-to

31、o”药物物避开避开“专利利”药物的物的产权保保护，以，以现有的有的药物物为先先导物物进行研究，其行研究，其药效和同效和同类的突破性的的突破性的药物物相当，具有自己的知相当，具有自己的知识产权。西咪替丁西咪替丁 雷尼替丁雷尼替丁奥美拉奥美拉唑 兰索拉索拉唑“me-too”药物的研究物的研究对于我国的新于我国的新药研究有特研究有特别重要的意重要的意义。三、用活性内源性物质作先导化合物三、用活性内源性物质作先导化合物（from endogenous active substances）正常状正常状态下，体内受体与内源性物下，体内受体与内源性物质如激素或神如激素或神经递质等等发生作用，当内源性物生作用

32、，当内源性物质过多或多或过少少时，造成病理状造成病理状态。受体激受体激动剂、拮抗、拮抗剂和和酶抑制抑制剂。当受体和当受体和酶的化学的化学结构不清楚构不清楚时，内源性的神，内源性的神经递质或或内源性的受体激内源性的受体激动剂成成为药物研究的先物研究的先导化合物。化合物。根据对生理病理的了解来研究新药，通常是针对与该生根据对生理病理的了解来研究新药，通常是针对与该生理活动有关的酶或受体来设计药物，被称作合理药物设理活动有关的酶或受体来设计药物，被称作合理药物设计（计（rational drug design）。内源性的神经递质、受体）。内源性的神经递质、受体或酶的底物就是初始的先导化合物。例如，避

33、孕药炔诺或酶的底物就是初始的先导化合物。例如，避孕药炔诺孕酮（孕酮（norgesterone）和）和17-炔雌醇炔雌醇（ethynylestradiol）的先导化合物是甾体激素黄体酮）的先导化合物是甾体激素黄体酮（progesterone）和）和17-雌二醇（雌二醇（estradiol）。以炎）。以炎症介质症介质5-羟色胺（羟色胺（serotonin，5-hydroxytryptamine）为先导化合物研发了抗炎药为先导化合物研发了抗炎药 吲哚美辛吲哚美辛（indomethacin）四、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物四、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物（by combinatio

34、nal chemistry and high throughput screening）几天之内几天之内测试几千个几千个样品品 药物学家物学家尝试新的合成方法：新的合成方法：小量平行合成小量平行合成化合物的混合物的合成化合物的混合物的合成组合化学（合化学（Combinational Chemistry）从多系列的构建从多系列的构建单元制元制备多系列化合物的多系列化合物的组合合过程：程：固相合成固相合成液相合成液相合成组合化学的化合物库组合化学的化合物库将一些基本小分子，通将一些基本小分子，通过化学或生物合成的化学或生物合成的手段装配成不同的手段装配成不同的组合，合，如氨基酸、核苷酸、如氨基酸、

35、核苷酸、单糖等。糖等。得到大量具有得到大量具有结构多构多样性的特征分子。性的特征分子。被称被称“非合理非合理药物物设计”。（Irrational Drug Design）其研究策略完全不同于合理其研究策略完全不同于合理药物物设计。高通量筛选高通量筛选High Throughput Screen(HTS)酶、受体、离子通道等，可、受体、离子通道等，可纯化化鉴定。定。作作为药物作用的靶物作用的靶标。建立分子、建立分子、细胞水平的高特异性的体外胞水平的高特异性的体外筛选模型；模型；灵敏度高、特异性灵敏度高、特异性强、需用、需用药量少、快速量少、快速筛选；自自动化操作系化操作系统；可以可以实现大数量、

36、快速、微大数量、快速、微剂量的量的筛选；组合化学能否合化学能否实施的一个关施的一个关键。组合化学组合化学+高通量筛选高通量筛选构建大量不同构建大量不同结构的化合物构的化合物库；不不进行混合物的分离；行混合物的分离；通通过高通量高通量筛选，找出其中具有生物活性的化合，找出其中具有生物活性的化合物；物；再确定活性化合物的再确定活性化合物的结构；构；对无活性的化合物不做分离、无活性的化合物不做分离、结构确构确证；节约大量的人力物力。大量的人力物力。五、利用计算机进行靶向筛选得到先导化合物五、利用计算机进行靶向筛选得到先导化合物（by screening compound databases）以生物靶

37、点以生物靶点为基基础，利用，利用计算机算机软件件对化合物化合物进行靶向合理行靶向合理筛选和从和从头设计已成已成为发现先先导化合化合物的一个重要手段物的一个重要手段.第三节第三节 先导化合物的优化先导化合物的优化lead optimizationlead optimization先导化合物的优化方法先导化合物的优化方法采用采用生物生物电子等排体子等排体进行替行替换前前药设计软药设计第三节第三节 先导化合物的优化先导化合物的优化lead optimization1.采用生物电子等排体进行替换采用生物电子等排体进行替换电子等排体子等排体元素周期表中同族元素最外元素周期表中同族元素最外层的的电子数目相

38、等，它子数目相等，它们的理化性的理化性质亦相似。亦相似。扩大到外大到外层电子数相等的原子、离子或分子。子数相等的原子、离子或分子。“生物生物电子等排体子等排体”一些原子或基一些原子或基团因外因外围电子数目相同或排列相似，而子数目相同或排列相似，而产生相似或拮抗的生物活性并具有相似物理或化学性生相似或拮抗的生物活性并具有相似物理或化学性质的分子或基的分子或基团。只要有相似的性只要有相似的性质、相互替代、相互替代时可可产生相似的活性或生相似的活性或者拮抗的活性，都称者拮抗的活性，都称为生物生物电子等排体。子等排体。经典的电子等排体经典的电子等排体是以是以氢化物置化物置换规则为基基础。从周期表中第四

39、列起，任何一个元素的原子与一个或几个从周期表中第四列起，任何一个元素的原子与一个或几个氢原子原子结合成分子或原子合成分子或原子团后，其化学性后，其化学性质与其与其邻近的近的较高族元素相似，互高族元素相似，互为电子等排体。子等排体。（1）一价一价电子等排体子等排体卤素和素和XHn基基团，X=C、N、O、S（2）二价二价电子等排体子等排体R-O-R、R-NH-R、R-CH2-R、R-Si-R（3）三价三价电子等排体子等排体-N=、-CH=（4）四价四价电子等排体子等排体=C=、=N=、=P=非经典的电子等排体非经典的电子等排体一些原子或原子一些原子或原子团尽管不符合尽管不符合电子等排体的定子等排体

40、的定义，但在相互替代，但在相互替代时同同样可可产生相似或拮抗的生相似或拮抗的活性。活性。最常最常见的相互替代可具有相似活性的基有：的相互替代可具有相似活性的基有：（1）可替代性基）可替代性基团-CH=CH-、-S-、-O-、-NH-、-CH2-（2）环与非与非环结构的替代构的替代苯苯环、吡、吡啶、噻吩、吩、呋喃喃 羧基、磺酸基、磺基、磺酸基、磺酰胺基等胺基等雷尼替丁和法莫替丁雷尼替丁和法莫替丁以以呋喃和喃和噻唑置置换西咪替丁的咪西咪替丁的咪唑环得雷尼替丁得雷尼替丁和法莫替丁和法莫替丁它它们的的H2受体拮抗作用均比西咪替丁受体拮抗作用均比西咪替丁强其他成功的例子其他成功的例子在半合成抗生素中，在

41、半合成抗生素中，环内等价内等价电子等排体子等排体（噻吩吩环、噻唑环、四氮、四氮唑环）也）也应用用较多多局部麻醉局部麻醉药巴比妥巴比妥类药物物抗代抗代谢类抗抗肿瘤瘤药物物精神病治精神病治疗药物物2.前药设计前药设计如果如果药物物经过化学化学结构修构修饰后得到的化后得到的化合物，在体外没有或很少有活性在生物合物，在体外没有或很少有活性在生物体或人体内通体或人体内通过酶的作用又的作用又转化化为原来原来的的药物而物而发挥药效效时，称原来的，称原来的药物物为母体母体药物，修物，修饰后得到的化合物后得到的化合物为前体前体药物，物，简称称前前药。又称又称为药物潜伏化。物潜伏化。包括包括载体前体前药和生物前体

42、。和生物前体。载体前体体前体药物：物：活性化合物与通常是活性化合物与通常是亲脂性起运脂性起运输作用的作用的结构部分构部分暂时性性结合，在适当合，在适当时候，通候，通过简单的水解作用裂解掉起运的水解作用裂解掉起运输作用的作用的载体。体。生物前体：生物前体：不是活性化合物和不是活性化合物和载体体暂时性性结合，合，而是活性成分本身分子而是活性成分本身分子结构改构改变的的结果。通果。通过结构修构修饰可以可以产生作生作为代代谢酶底物的新化合物，其底物的新化合物，其代代谢产物就是所期待的活性化合物。物就是所期待的活性化合物。奥美拉奥美拉唑 是次磺是次磺酰胺形式的前体胺形式的前体药物。物。前前 体体 药药

43、物物载体前体药物载体前体药物生物前体生物前体构成构成活性成分活性成分+载体载体无载体基团无载体基团亲脂性亲脂性变化很大变化很大略有改变略有改变生物活性生物活性水解水解氧化或还原氧化或还原催化催化化学催化或酶催化化学催化或酶催化只有酶催化只有酶催化前药研究的目的前药研究的目的利用前利用前药原理，可使先原理，可使先导化合物的化合物的药代代动力学性力学性质得到改善，但一般不增加其活性。得到改善，但一般不增加其活性。增加增加药物的代物的代谢稳定性；定性；干干扰转运特点，使运特点，使药物定向靶物定向靶细胞，提高作胞，提高作用用选择性；性；消除消除药物的副作用或毒性以及不适气味；物的副作用或毒性以及不适气

44、味；改改变溶解度以适溶解度以适应剂型的需要。型的需要。增加药物的体内代谢稳定性增加药物的体内代谢稳定性羧苄青霉素羧苄青霉素对胃酸不稳定，易被胃酸分解失效对胃酸不稳定，易被胃酸分解失效侧链上的羧基酯化为茚满酯侧链上的羧基酯化为茚满酯对酸稳定，可供口服，改善吸收对酸稳定，可供口服，改善吸收雌二醇成酯雌二醇成酯雌二醇在体内迅速代雌二醇在体内迅速代谢，作用，作用时间短短暂。与与长链脂肪酸形成脂肪酸形成酯，制成延效制，制成延效制剂。可在体内可在体内缓慢水解，慢水解，释放出母体放出母体药物而延物而延长疗效；效；作用作用时间可持可持续数周。数周。雌二醇 雌二醇戊酸酯 苯甲酸雌二醇提高药物作用的选择性及疗效提

45、高药物作用的选择性及疗效如果化合物具有如果化合物具有较高毒性，但高毒性，但对病理病理组织细胞有良好治胞有良好治疗作用作用则可以在可以在药物分子上引入物分子上引入一个一个载体，使体，使药物能物能转运到靶运到靶组织细胞部位。胞部位。通通过酶的作用或化学的作用或化学环境的差异使前境的差异使前药在在该组织部位分解，部位分解，释放出母体放出母体药物来，以达到物来，以达到治治疗目的。目的。氮芥成环磷酰胺氮芥成环磷酰胺本身不具本身不具备细胞毒活性，而是通胞毒活性，而是通过在体内的代在体内的代谢转化，化，经肝微粒体混合功能氧化肝微粒体混合功能氧化酶活化才有活化才有烷基基化活性。化活性。对肿瘤瘤细胞的胞的选择性

46、是基于正常性是基于正常组织和和肿瘤瘤组织代代谢酶系的差异。系的差异。氮芥 环磷酰胺消除苦味的前药消除苦味的前药苦味是一化合物溶于口腔唾液中，与味苦味是一化合物溶于口腔唾液中，与味觉感受感受器苦味受体器苦味受体产生相互作用之故。生相互作用之故。克服苦味的方法克服苦味的方法制制剂上的糖衣法，胶囊；上的糖衣法，胶囊；制成具有生物可逆性的制成具有生物可逆性的结构衍生物；构衍生物；药物的水溶性很小，因此在唾液中几乎不能溶解，物的水溶性很小，因此在唾液中几乎不能溶解，故无苦味的感故无苦味的感觉。无味奎宁无味奎宁利用奎宁分子中的利用奎宁分子中的羟基使其成基使其成为碳酸乙碳酸乙酯，由于，由于水溶性下降而成水溶

47、性下降而成为无味奎宁。无味奎宁。适合于小儿适合于小儿应用。用。奎宁（quinine）优奎宁（equinine）增加水溶性的前药增加水溶性的前药在分子中引入一些在分子中引入一些亲水性基水性基团，增加水溶性，以，增加水溶性，以利于注射利于注射给药。倍他米松，地塞米松，倍他米松，地塞米松，氢化可的松等通化可的松等通过分子中分子中的的羟基与磷酸或有机二元酸成基与磷酸或有机二元酸成酯，制成有良好水，制成有良好水溶性的溶性的盐类，可以制成，可以制成针剂。在体内通在体内通过酶解而重新解而重新释放出母体化合物放出母体化合物发挥作作用。用。孪药孪药是指将两个相同或不同的先是指将两个相同或不同的先导化合物或化合物

48、或药物物经共价共价键连接接缀合成的新分子，在体内代合成的新分子，在体内代谢生成以上两生成以上两分子分子药物而物而产生生协同作用，增同作用，增强活性或活性或产生新的生新的药理活性，或者提高作用的理活性，或者提高作用的选择性。性。如果在体内可代如果在体内可代谢为原来的构成成分，也被看作是原来的构成成分，也被看作是前体前体药物。物。常常应用用拼合原理拼合原理。两个作用两个作用类型相同的型相同的药物物：如如贝诺酯：阿司匹林和：阿司匹林和对乙乙酰氨基酚氨基酚(协同前同前药)两个两个药理作用不同的理作用不同的药物物：如舒他西林如舒他西林:氨氨苄西林和舒巴坦形成的西林和舒巴坦形成的酯。3.软药设计软药设计“

49、硬硬药”在在历史上曾有人史上曾有人试图设计一一类在体内不受任何在体内不受任何酶攻攻击的有效的有效药物，在体内不被代物，在体内不被代谢，直接从胆汁或者，直接从胆汁或者肾排泄的排泄的药物，以避免有害代物，以避免有害代谢物的物的产生。生。实际上硬上硬药并未取得并未取得应有的效果。有的效果。“软药”近年来提出的，用以近年来提出的，用以设计安全而温和的安全而温和的药物。物。容易代容易代谢失活的失活的药物；物；使使药物在完成治物在完成治疗作用后，按作用后，按预先先规定的代定的代谢途途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外。径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外。软药设计的方法可减少的方法可减少药物

50、蓄物蓄积的副作用。的副作用。根据对氯筒箭毒碱（根据对氯筒箭毒碱（tubocurarine chloride）类肌肉松弛药的构）类肌肉松弛药的构效关系研究，这类非去极化型肌松药物具有双季铵结构，两个季效关系研究，这类非去极化型肌松药物具有双季铵结构，两个季铵氮原子相隔铵氮原子相隔1014个原子。作为麻醉辅助使用的肌肉松弛药，希个原子。作为麻醉辅助使用的肌肉松弛药，希望在手术开刀后即能尽快代谢，避免蓄积中毒。在此基础上设计望在手术开刀后即能尽快代谢，避免蓄积中毒。在此基础上设计了阿曲库铵（了阿曲库铵（atracurium）。阿曲库铵的双季铵结构间由）。阿曲库铵的双季铵结构间由13个原个原子的链连接

51、。链上具有双酯结构，而且在季氮原子的子的链连接。链上具有双酯结构，而且在季氮原子的b位含有强位含有强吸电子的酯基。吸电子的酯基。阿曲库铵（阿曲库铵（atracurium）在生理在生理pH和体温下，由于季氮原子的和体温下，由于季氮原子的b b位上的强吸电子作用，可进行位上的强吸电子作用，可进行Hofmamn消除，生成消除，生成N-甲基四氢罂甲基四氢罂粟碱和其他代谢物，链上的双酯也可被血浆中的酯酶水解，这种粟碱和其他代谢物，链上的双酯也可被血浆中的酯酶水解，这种性质避免了肌肉松弛药的蓄积中毒副作用性质避免了肌肉松弛药的蓄积中毒副作用 第四节第四节 定量构效关系定量构效关系quantitative

52、structure-activity quantitative structure-activity quantitative structure-activity quantitative structure-activity relationshipsrelationshipsrelationshipsrelationships 定量构效关系（定量构效关系（quantitative structure-activity relationships，QSAR）是是药物活性与化学物活性与化学结构构之之间的定量关系。定量构效关系研究是的定量关系。定量构效关系研究是对药物分物分子的化学子的化学结构

53、与其生物活性之构与其生物活性之间的关系的关系进行定量行定量分析，找出分析，找出药物的化学物的化学结构与生物活性之构与生物活性之间的量的量变规律，或得到构效关系的数学方程，律，或得到构效关系的数学方程，为进一步一步结构构优化提供理化提供理论依据。依据。第四节第四节 定量构效关系定量构效关系quantitative structure-activity relationships 早在早在19世世纪中叶有学者就曾提出化合物的生物活中叶有学者就曾提出化合物的生物活性性A与化学与化学结构构C之之间有某种函数关系：有某种函数关系：Af（C）。直到）。直到20世世纪60年代，随着学科的年代，随着学科的发展

54、，展，三个研究三个研究组选择不同的数学模式，分不同的数学模式，分别应用用药物物分子的物理化学参数、分子的物理化学参数、结构参数和拓扑学参数表构参数和拓扑学参数表示分子的示分子的结构特征，建立了三种不同的二构特征，建立了三种不同的二维定量定量构效关系研究方法，即构效关系研究方法，即 Hansch方法、方法、Free-Wilson方法和分子方法和分子连接性方法。接性方法。第五节第五节 计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计computer-aided drug designcomputer-aided drug design计算机算机辅助助药物物设计（computer-aided drug desi

55、gn，CADD）就是利用就是利用计算机的快速算机的快速计算功能、全方位的算功能、全方位的逻辑判断功能、一目了然的判断功能、一目了然的图形形显示功能，将量子化学、示功能，将量子化学、分子力学、分子力学、药物化学、生命科学、物化学、生命科学、计算机算机图形学和信息形学和信息科学等学科交叉融合，从科学等学科交叉融合，从药物分子的作用机制入手物分子的作用机制入手进行行药物物设计。受体是生物体的受体是生物体的细胞膜上或胞膜上或细胞内的特异性大分子，胞内的特异性大分子，药物小分子称物小分子称为配体（配体（ligand）。）。如果靶如果靶酶或受体的三或受体的三维结构已知，可构已知，可进行直接行直接药物物设计

56、（direct drug design）；如果受体的三）；如果受体的三维结构未知，构未知，可采用可采用间接接药物物设计（indirect drug design）。）。第五节第五节 计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计computer-aided drug design一、直接药物设计（一、直接药物设计（direct drug design）直接直接药物物设计（direct drug design）又称基于又称基于靶点靶点结构的构的药物物设计，该法的最基本要求是必法的最基本要求是必须了解清楚作用受体（靶点）的三了解清楚作用受体（靶点）的三维空空间构型，根构型，根据受体据受体结合位点的形状和性合

57、位点的形状和性质要求，借助要求，借助计算机算机自自动构造出形状和性构造出形状和性质互互补的新的配基分子的三的新的配基分子的三维结构。构。其理其理论基基础是受体是受体结合位点与配基之合位点与配基之间的互的互补性。性。靶受体的三靶受体的三维结构可用构可用X-射射线衍射法或蛋白衍射法或蛋白质同同源模建得到。最源模建得到。最简单的方法是从互的方法是从互联网上的蛋白网上的蛋白结构数据构数据库（protein data bank，PDB）查到，到，最常用的网址是最常用的网址是http:/www.rcsb.org/pdb，可，可方便地将蛋白方便地将蛋白质结构下构下载。直接直接药物物设计常用的方法有分子常用的

58、方法有分子对接法和接法和从从头设计法。法。1分子分子对接法接法 分子分子对接（接（docking）是是预测小分子配小分子配体与受体大分子相互匹配、相互体与受体大分子相互匹配、相互识别而而产生相互作用的生相互作用的一种方法。一种方法。用于分子用于分子对接比接比较常用的常用的软件有件有Dock、AutoDock和和Surflex-Dock。2从从头设计法法 从从头药物物设计（de novo drug design）是基于受体）是基于受体结构的全新构的全新药物物设计，根据受体活，根据受体活性位点的形状和性性位点的形状和性质要求，利用要求，利用计算机在化合物的整个算机在化合物的整个化学空化学空间寻找与

59、靶点形状和性找与靶点形状和性质互互补的活性分子。的活性分子。二、间接药物设计（二、间接药物设计（indirect drug design）间接接药物物设计（indirect drug design）是指在是指在受体三受体三维空空间结构未知的情况下，利用构未知的情况下，利用计算机技算机技术对同一靶点具有活性的各种同一靶点具有活性的各种类型生物活性分子型生物活性分子进行行计算分析，得到三算分析，得到三维构效关系模型，通构效关系模型，通过计算机算机显示其构象来推示其构象来推测受体的空受体的空间构型，并以此构型，并以此虚虚拟受体的三受体的三维空空间结构，并构，并进行行药物物设计，因，因此又称此又称为基

60、于配体基于配体结构的构的药物物设计。在在药物分子和靶点物分子和靶点发生相互作用生相互作用时，药物分子物分子为了能和靶点了能和靶点产生良好的几何与能量的匹配，会采生良好的几何与能量的匹配，会采用特定构象与靶点用特定构象与靶点结合，即活性构象。合，即活性构象。对于一个于一个药物分子，分子中的不同基物分子，分子中的不同基团对其活性影响不同，其活性影响不同，有些基有些基团的改的改变对分子活性影响甚小，而有一些分子活性影响甚小，而有一些则对药物分子与靶点的物分子与靶点的结合至关重要。合至关重要。这些些药物物活性分子中活性分子中对活性起重要作用的活性起重要作用的“药效特征元素效特征元素”及其空及其空间排列形式即排列形式即为药效效团（pharmacophore）。）。目前用于目前用于识别药效效团模型的模型的软件很多，国内件很多，国内计算算机机辅助助药物物设计工作站最常用的商工作站最常用的商业软件有两件有两类，一一类是是Accelrys公司开公司开发的的CATALYST模模块，在在Insight 上使用；另一上使用；另一类是是DISCO和和DISCOtech，是，是Sybyl操作系操作系统的一个模的一个模块，DISCO是距离比是距离比较（distance comparisons，DISCO）法，其最新版）法，其最新版为DISCOtech。