膜性肾病诊治相关问题.ppt

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1、一 、 继 发 性 病 因 和 MN的 特 点 ？n IMN发 病 年 龄 40岁 ,儿 童 多 为 继 发 。n 注 意 乙 肝 相 关 肾 ,老 年 要 系 统 地 排 查 肿 瘤 之 可 能 ,生 育 期 女性 LN。n 了 解 职 业 性 质 (接 触 橡 胶 、 油 漆 、 燃 料 、 焊 接 、 重 金 属 )、居 所 环 境 (房 屋 装 修 、 家 具 更 新 、 周 围 环 境 )、 美 容 美 发 (化 妆 品 ,染 发 剂 )、 用 药 情 况 (含 汞 制 剂 、 卡 托 普 利 )有 助 于提 供 诊 断 线 索 。n IMN尿 蛋 白 定 量 很 少 超 过 15

2、g/24 h, 15 g/24 h,要 注 意MCD或 FSGSn 突 然 起 病 ,尤 其 是 伴 有 明 显 肾 小 管 功 能 损 害 者 ,要 警 惕 继 发性 MN(药 物 、 毒 物 )。 n 大 量 镜 下 血 尿 ,要 注 意 寻 找 继 发 性 病 因 。 二 、 正 确 理 解 MN病 理 特 征 做 好 病 理 诊 断 ？n 小 球 病 变 在 足 细 胞 ； 系 膜 和 内 皮 病 变 比 较 轻 。n 免 疫 复 合 物 沉 积 仅 局 限 于 上 皮 侧 ,没 有 系 膜 区 ,基膜 内 和 内 皮 下 沉 积 。n 不 伴 固 有 细 胞 增 殖 、 炎 症 反

3、应 和 细 胞 浸 润 。 若 出现 严 重 的 系 膜 细 胞 增 殖 ,节 段 坏 死 性 病 变 , 明 显 系膜 细 胞 增 殖 、 系 膜 区 和 内 皮 下 嗜 复 红 物 沉 积 高 度提 示 继 发 性 。n 明 显 的 小 管 间 质 病 变 ,尤 其 是 急 性 肾 小 管 病 变 ,注意 有 机 溶 剂 和 其 它 毒 物 (药 物 、 重 金 属 等 )所 造 成的 损 伤 。 足 细 胞 损 伤 的 分 子 机 制1、 裂 孔 膜 蛋 白 复合 体 的 解 离 2、 足 细 胞 与 肾 小球 GBM的 锚锭 松 解 3、 足 细 胞 骨 架 蛋白 结 构 破 坏4、

4、足 细 胞 顶 膜 区 电 荷 屏 障 消 失 n 虽 然 MN是 免 疫 复 合 物 介 导 的 疾 病 ,但 其 肾 组织 病 变 则 集 中 在 肾 小 球 足 细 胞 。n 有 GBM的 分 隔 ,沉 积 在 GBM外 侧 的 免 疫 复 合物 不 易 与 循 环 的 炎 症 介 质 接 触 。n 炎 性 介 质 通 过 球 囊 排 除 ,一 般 不 引 发 炎 症 。n 通 过 激 活 补 体 ,足 细 胞 病 变 的 形 成 ,导 致 蛋 白尿 和 肾 组 织 损 伤 。 免 疫 病 理 特 征 ？n IgG沿 GBM呈 颗 粒 状 ,弥 漫 性 沉 积 是 MN特 征 性 的 免

5、 疫 病 理 。n 早 期 或 免 疫 复 合 物 已 进 入 消 散 期 的 患 者 ,IgG的 沉 积 可 以 是节 段 、 不 连 续 的 。 除 了 肾 小 球 IgG沉 积 外 ,可 伴 C3沉 积 ,部分 患 者 还 可 合 并 IgM和 IgA沉 积 。 如 果 出 现 C4和 C1q沉 积 ,要注 意 排 除 LN。n 沉 积 的 IgG,以 IgG 4为 主 ,其 他 亚 型 沉 积 主 要 发 生 在 继 发 性 MN 中 ， LN以 IgG1为 主 在 IgG的 4个 亚 型 ,IgG 4主 要 是 通 过替 代 途 径 激 活 补 体 ,而 不 能 激 活 经 典 途

6、径 ,肾 小 球 局 部 一 般只 有 C3沉 积 ,而 没 有 C4、 C1q沉 积 。 IgG1则 不 同 ,它 既 可 以激 活 补 体 经 典 途 径 ,又 可 以 激 活 补 体 替 代 途 径 ,这 也 就 造 成了 的 免 疫 病 理 表 现 。 n MN无 肾 小 球 外 沉 积 ,若 发 现 肾 小 管 基 膜 上 IgG沉 积 要 注 意 排除 自 身 免 疫 性 疾 病 。 三 、 影 响 预 后 的 因 素 ？n 395 例 IMN随 访 10年 ,非 肾 病 范 围 尿 蛋 白 约 占 27%， 进 一 步随 访 其 中 60% 的 发 展 为 NS， NS肾 功 能

7、 下 降 速 度 是 非 NS的 4 倍 。n 我 们 观 察 的 35例 患 者 中 ,NS占 67.3%， 进 入 SRD均 为 NS。n Du Buf-Vereijken 等 对 25年 荟 萃 分 析 : 所 有 非 NS均 未进 入 ESRD; 未 经 治 疗 的 MN中 50 60%在 10 20年 进 展 至ESRD; 有 30% 的 MN可 自 发 缓 解 ， 但 尿 蛋 白 定 量 8g 时自 发 缓 解 的 较 少 。 n 女 性 患 者 自 发 缓 解 的 可 能 性 大 于 男 性 ， 肾 功 能 进 展 速 度 小于 男 性 。n 年 龄 被 认 为 是 影 响 膜

8、性 肾 病 预 后 的 因 素 之 一 。n 膜 性 肾 病 的 分 期 与 预 后 并 无 直 接 关 系 ,但 肾 小 管 间 质 损 害可 影 响 膜 性 肾 病 预 后 四 、 Heymann肾 炎 模 型 ？n 五 十 年 前 ,Heymann用 肾 组 织 匀 浆 制 作 出 MN动物 模 型n 阐 明 靶 抗 原 成 分 (Megalin)原 位 ( in situ)免 疫 复合 物 补 体 C5b-9在 局 部 致 组 织 损 伤n 中 性 内 肽 酶 (NEP)是 人 类 足 细 胞 表 面 的 一 种 膜蛋 白 ,2002年 携 带 NEP突 变 基 因 的 孕 妇 ,体

9、内 缺乏 NEP,她 孕 育 了 一 个 正 常 的 胎 儿 ,在 妊 娠 过 程中 ,母 体 将 产 生 针 对 胎 儿 体 内 NEP的 抗 体 ,通 过胎 盘 进 入 胎 儿 体 内 ,并 对 胎 儿 足 细 胞 上 的 NEP进 行 攻 击 ,导 致 上 皮 侧 免 疫 复 合 物 形 成 、 足 细胞 损 伤 和 大 量 蛋 白 尿 的 产 生 Glassock RJ. N Engl J Med 2009 上 皮 下 免 疫 复 合 物 沉 积 A 循 环 免 疫 复 合 物 沉 积 B 原 位 免 疫 复 合 物 形 成（ 循 环 抗 体 和 足 细 胞 自 身抗 原 结 合 ）

10、C外 源 性 抗 原 抗 体 复 合 物结 合 至 毛 细 血 管 壁 五 、 M型 磷 脂 酶 A2受 体 (PLA2R)？n 2009年 7月 新 英 格 兰 医 学 杂 志 报 道 ,PLA2R是 存 在 于 正 常 足细 胞 表 面 的 膜 蛋 白 .n 在 IMN患 者 血 循 环 中 能 检 测 到 抗 -PLA2R自 身 抗 体 。n 该 研 究 观 察 了 37例 患 者 ,该 抗 体 的 检 出 率 高 达 70%。n 该 抗 体 属 IgG 4型 ,其 滴 度 与 蛋 白 尿 的 消 长 之 间 有 一 定 的 相关 性 。n 足 细 胞 上 PLA2R是 人 类 MN免

11、疫 损 伤 的 靶 抗 原 。 n 针 对 足 细 胞 自 身 抗 原 产 生 的 自 身 抗 体 （ 主 要 是 IgG4),与相 应 抗 原 相 结 合 ， 形 成 抗 原 抗 体 复 合 物 ， 在 GBM 上 皮 侧 沉积 ,继 而 激 活 补 体 形 成 膜 攻 击 复 合 体 C5b-9， C5b-9 插 入足 细 胞 膜 使 足 细 胞 活 化 。 PLA2R问 题 ？n PLA2R的 发 现 对 MN的 诊 断 ,疾 病 活 动 性 判 断 ,治 疗 时 机 的 把握 以 及 治 疗 方 案 的 选 择 和 疗 效 评 估 提 供 了 一 个 理 想 的 标 志物 。n 目 前

12、 的 工 作 对 是 什 么 因 素 导 致 了 足 细 胞 上 PLA2R抗 原 决 定簇 暴 露 成 为 自 身 抗 原 ?n 抗 -PLA2R又 是 如 何 导 致 蛋 白 尿 等 问 题 均 没 有 给 予 回 答 。 六 、 KDIGO治 疗 指 南 解 读 ？Kidney Disease Improving Global Outcomes改 善 全 球 肾 脏 病 预 后 组 织 已颁布KDIGO国际指南 2011年肾小球性肾炎指南 KDIGO指 南 推 荐 等 级 n 第 2 个月:口服苯丁酸氮芥(0.20 mg/ kg.d)或口服环磷酰胺(2.5 mg/kg.d)30d; n

13、第3个月:重复第1个月; n 第4个月:重复第 2 个月; n 第5个月:重复第 1 个月; n 第6个月:重复第 2 个月。Ponticelli 等提出的的意大利方案，蛋白尿缓解率从 36%增至 76%，10 年肾脏存活率从 60%增至 92% 静 脉 冲 击 CTX与 口 服 CTX治 疗 IMNn 研 究 为 前 瞻 性 .小 样 本 研 究 33例 。 二 组 均 给予 强 的 松 0.5mg/kg.d治 疗 1年 。n 口 服 CTX17例 ， 口 服 CTX1.5 2mg/kg/d 6月 。n 静 脉 CTX16例 ， 静 脉 CTX治 疗 500mg/ /月 6月n 结 论 ：

14、静 脉 使 用 CTX与 口 服 CTX比 较 ， 能显 著 增 加 血 白 蛋 白 水 平 。 Dede F et al.J NEPHROL 2008;21(4)560.5 CTX副 作 用 ？n 文 献 报 告 CTX累 积 量 36g,不 增 加 肿 瘤 的 风 险 ，CTX 36g则 明 显 增 加 恶 性 肿 瘤 的 风 险 。n 关 于 性 腺 ， CTX导 致 卵 巢 功 能 的 衰 竭 与 年 龄 和 剂量 有 关 ， 年 龄 30岁 ， CTX导 致 100 的 卵 巢 功 能减 退 ， 20 30岁 ， CTX导 致 50 的 减 退 ， 年 龄 20岁 ， CTX导 致

15、13 的 减 退 。n 闭 经 也 与 年 龄 有 关 系 ， 20岁 时 ， CTX累 积 20.4g可以 导 致 闭 经 ， 30岁 时 ， CTX积 累 9.3g导 致 闭 经 ，40岁 时 ， 累 积 CTX5.2g导 致 闭 经 。 膜 性 肾 病 KDIGO指 南 推 荐 意 见膜 性 肾 病 初 始 治 疗 替 代 方 案 对前述方案不能耐受或有治疗禁忌者，推荐使用CsA或TAC至少6个月(1C) 若CNI类药物治疗6个月未获得缓解，建议终止其治疗(2C) 获得CR或PR后，建议在4-8周内逐渐降低CNI类药物剂量至初始剂量的50%并维持至少12个月(2C) 在初始治疗期间以及出

16、现难以解释的肌酐升高(20%)现象，建议对 CNI血药浓度进行监测(未分级) 免 疫 性 肾 病 作 用 机 制 他 克 莫 司 的 免 疫 作 用 机 制T细 胞 受 体细 胞 外细 胞 内T细 胞 细 胞 核离 子通 道 信 号IL-2基 因脱 磷 酸 作 用 他 克 莫 司 免 疫 作 用 机 制 ： FK506-FKBP12复 合 物 通 过 抑制 钙 调 蛋 白 依 赖 的 蛋 白 磷 酸 酶抑 制 活 化 T细 胞 核 因 子 (NF-AT)活 性 ， 从 而 降 低 IL-2的 转 录 水 平 ，抑 制 T细 胞 活 化 而 发 挥 免 疫 抑 制 作 用Lancet 1997;

17、 349:330Drugs 2003; 63:1247-1297FK506能 抑 制 B细 胞 （ 抑 制 IL-10 、 IL-8、 VPF） 他 克 莫 司 的 非 免 疫 作 用 机 制足 细 胞 肾 小 球基 底 膜胶 原 IV 层 粘 连 蛋 白TRPC6 瞬 时 受 体 电 位 阳 离 子 通 道 蛋 白 6 (TRPC6)是 联 系 足 细 胞 裂 孔 隔 膜与 细 胞 骨 架 的 重 要 分 子 他 克 莫 司 能 够 与 TRPC6结 合 ， 抑制 其 活 性 ， 发 挥 抑 制 足 细 胞 损 伤及 缓 解 蛋 白 尿 的 作 用 。他 克 莫 司 对 肾 脏 的 非 免

18、疫 作 用 机 制 ：J Am Soc Nephrol 2008; 17:1071-1075 CsA治 疗 ?n 剂 量 :3.5 5.0 mg/kg.d,分 两 次 口 服 ,与 泼 尼 松 0.15 mg / kg.d 合 用 ,维 持 6 个 月 。n 建 议 从 小 剂 量 开 始 ， 如 果 必 要 可 逐 渐 增 大 剂 量 。n 疗 效 敏 感 者 ， 建 议 持 续 治 疗 至 少 1年 。n 对 于 部 分 缓 解 的 患 者 ,尤 其 高 复 发 率 者 ， 可 考 虑 长期 低 剂 量 维 持 用 药 (1. 5 mg/kgd)。n 建 议 常 规 监 测 CsA 浓 度

19、 及 肾 功 当 血 药 浓 度 在 104 146 nmol/L( 谷 值 ) 或 333 500 nmol / L( 峰 值 ) 被 视 为 无 毒 。 n 对 于 伴 有 明 显 肾 小 球 滤 过 率 下 降n 肾 活 检 发 现 有 严 重 小 管 间 质 慢 性 化 损 害 的患 者 ,选 择 CsA治 疗 应 慎 重 。 FK506?n 0. 05 0. 075 mg / kg.d ， 分 两 次 口 服 ， 合 用泼 尼 松 ， 维 持 6 12 个 月 。n 建 议 从 推 荐 的 小 剂 量 开 始 ， 如 果 必 要 可 逐渐 增 大 剂 量 .n 避 免 急 性 肾 毒

20、 性 。 膜 性 肾 病 KDIGO指 南 推 荐 意 见对 初 始 治 疗 抵 抗 及 复 发 性 膜 性 肾 病 建议对烷化剂初始治疗抵抗者（10-30%）使用CNI类药物(2C)， 建议对CNI类药物初始治疗抵抗者使用烷化剂类药物(2C) 建议复发性肾病蛋白尿患者使用与初始缓解相同的治疗方案(2D)； 如果初始治疗使用激素-烷化剂(6个月方案)，建议复发时该方案仅重复使用1次(2B) 轻度复发( 完全缓解后再出现亚肾病程度的蛋白尿时) 不需要任何特 定的治疗，并应保守。血压应保持 125/75 mmHg并应用 ACEI 或 ARB 作为一线治疗药物。 膜 性 肾 病 的 治 疗 原 则

21、？ *降低风险措施*考虑药物风险ACTH：促肾上腺皮质激素 重度蛋白尿8g/天，RFT中度蛋白尿48g/天，RFT(肾功能)正常 BP125/75ACEI/ARB饮食监测3/12*持续4g/天 *持续8g/天RFTBP125/75ACEI/ARB饮食监测6/12细胞毒药物+激素或*CNI CNI*或细胞毒药物+激素 MMF*ACTH *RTXEculizumab轻度蛋白尿4g/天，RFT正常BP125/75ACEI/ARB监测Eculizumab：人源型抗C5单克隆抗体 v CD20抗原是信号传导通道复合物的一部分，参与调节B淋巴细胞的生长和分化v Ritumximab可以抑制细胞增殖，诱导B

22、淋巴细胞凋亡 14例 患 者 ， 第 1 、 15天 Rituximab 1.0g 静 滴 ， 随 访 12个 月研究表明利妥昔单抗能显著降低IMN患者蛋白尿，可能有助于提高总体缓解率（57.1%），能否提高远期肾脏存活率有待证实。 促 肾 上 腺 皮 质 激 素n Berg AL等首先报道合成的ACTH治疗8例膜性肾病一年后， 其中7例尿蛋白完全缓解。n 另有报告7例膜性肾病，5例完全缓解，2例因副作用 而停用ACTH。n Ponticelli报道患者采用PM细 胞毒（6月周期疗法）与合成的ACTH 1mg/2次/w。 n 初步结果,两组累积总的缓解病例数分别为15/16与14/16, 尿蛋白量在细胞毒药物组从5.1g/d下降为2.1g/d，ACTH 组6.0g/d降至0.3g/d，在ATCH组无明显副作用，结果提 示大多数特发性膜性肾病均有良好的治疗反应，但无显著性差异。 Drug Design, Development and Therapy 2011:5 Drug Design, Development and Therapy 2011:5