氟尿嘧啶类化疗药物.ppt

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1、氟尿嘧啶类化疗药物 5-氟尿嘧啶 药理学l在这类化合物中, 尿嘧啶分子5位上的氢原子被氟原子取代, 由于氟的原子半径和氢的原子半径相近, 因而在代谢过程中不易分解, 可在分子水平代替正常代谢物。这类化合物在体内首先转变成氟尿嘧啶脱氧核苷酸，与胸苷酸合酶（和叶酸生物代谢相关的酶TS）结合, 导致不能有效地合成胸腺嘧啶脱氧核苷酸，使TS失活，从而抑制DNA合成, 最后导致肿瘤细胞死亡。l另一代谢产物氟尿三磷，可与RNA结合，阻止尿嘧啶和乳清酸掺入RNA而抑制RNA合成 药理学特点l细胞周期特异性药物，主要作用于S期l首过代谢显著及亲脂性较低,治疗剂量与中毒剂量接近l疗效不和剂量呈正相关，在375-

2、500mg/m2区间可随剂量增效而不良反应不重 药理学特点l与生化调节剂醛氢叶酸钙（CF，LV）在体内被还原成甲酰四氢叶酸（CH2FH4），这些外源性的CH2FH4可促进FdUMP-TS- CH2FH4三联复合物的形成，加强对TS抑制，和氟尿嘧啶有协同作用，可增加疗效，但同时增加了其毒副作用。l CF增效作用不和剂量呈正相关，200mg/m 2最佳，给药2小时后达峰值 与其他化疗药物的相互作用l小剂量顺铂（6-20mg/m2）可作为5-Fu生化化调节剂，通过改变肿瘤细胞膜通透性，使细胞内高半胱氨酸合成蛋氨酸过程亢进，活化叶酸代谢系统，增加CH2FH4浓度，使5-Fu抑制DNA合成作用增强。l大

3、剂量顺铂（60-80mg/m 2）则与5-Fu互补性抑制DNA合成， 5-Fu阻止DNA合成，顺铂破坏DNA结构和功能。 与放疗的相互作用l低剂量5-Fu（200-250mg/m2）可起到放疗增敏的作用l大剂量5-Fu其副作用可与放疗副作用叠加 药代学特点l口服吸收不完全，可静脉，动脉或腔内注射lT1/2约10-20min，肝胆循环的Tmax为30-90minl大剂量时可通过血脑屏障l主要由肝脏分解代谢，由尿排出约10-20% 用法和用量（不间断持续静脉滴入)l 5-FU 血浆清除半衰期短,仅1530 min ,与癌细胞接触时间短,有显著的时间依赖性,将5-FU 持续静脉滴入可保持恒定有效的血

4、药浓度,持续杀伤不断增殖进入S 期的肿瘤细胞,长时间静脉输注能提高其抗癌活性。 375-500mg/m2l低剂量节律化疗将化疗药物采用小剂量、高频率的给药模式,可选择性地抑制肿瘤血管生成,提高抗癌效果,且不良反应少,不易耐药 用法和用量(静脉推注Bolus)l静脉推注5-FU主要作用于RNAl不间断持续滴入与静脉推注Bolus结合400mg/m2 Bolus继之以600mg/m2 持续静脉输入l时辰给药：夜间正常组织及细胞代谢减慢而肿瘤细胞代谢旺盛 用法和用量（局部给药）l腔内给药 胸腹腔化疗1000mg/次 ，每周重复，共2-3周l肝动脉灌注： 1000mg/次 l瘤体内注射l5-FU软膏外

5、涂 毒副作用及不良反应l胃肠道粘膜炎：粘膜溃疡，腹泻发生时间：多为用药后5-7天l骨髓抑制发生时间：平均粒细胞最低值在用药后10天，21天可恢复,别嘌呤醇可减轻l皮肤甲床色素沉着l手足综合征l脱发l肝肾功能损伤l静脉炎（静脉给药）l心绞痛，心肌梗死l小脑共济失调 药物相互作用l西咪替丁可提高血药浓度，毒性增加l干扰素可增加胃肠道反应l甲硝唑延缓清除，增加不良反应，不增加疗效l氢氯噻嗪增强骨髓抑制l华发林合用时，延长CT，需调整华发林用量l不宜与阿司匹林合用l用药时不宜饮酒 卡培他滨Xeloda 药理学l该药在胸苷磷酸化酶( thymidine phosphorylase, TP)作用下转化为5

6、-FU而发挥抗肿瘤活性。癌细胞增殖旺盛,核酸合成活跃,故TP在肿瘤组织异常增高,高于正常组织3 10 倍.(选择特异性靶向化疗）l同时TP与血小板衍化生长因子(p latelet-derived endothelial cell growth factor, PD2ECGF)为同一物质,是促血管生长因子之一,能刺激内皮细胞生长和趋化,可致肿瘤组织微血管密度增加和抑制肿瘤细胞凋亡,故希罗达可通过降低TP活性发挥抗血管生成效应。 药代学特点l口服1.5小时达血药峰值，过2小时， 5-FU达到峰浓度l食物会降低其吸收率及吸收程度，还推迟血药浓度峰值1.5小时l95%以氟-丙氨酸形式从尿中排泄 用法和

7、用量l口服单药1250mg/m2 ，Bid，连续两周，停一周，三周为一周期l联合化疗1000mg/m2 ，Bid，连续两周，停一周，三周为一周期 节拍化疗(metronomic chemotherapy) ,l概念：是以某些常规化疗药物,采取小剂量(MTD的1 /31 /10) 、高频率、持续性的给药方式,主要作用靶点为血管内皮细胞,抑制肿瘤组织内新生血管内皮细胞的生长增殖,从而达到抑瘤目的。节拍化疗毒副反应低,患者依从性佳,不易引起肿瘤耐药,代表了肿瘤化疗一个新的走向。l希罗达节拍化疗联合塞来昔布治疗晚期肿瘤：给予口服希罗达(每日2次,每次500mg)及塞来昔布 (每日2次,每次400mg)

8、 , 4周为1个周期,连续服用至疾病进展为止。 节拍化疗与放疗联合l节拍化疗与放射治疗联用,一方面,可对肿瘤组织活化血管内皮细胞起到协同抑制作用,并阻止放疗后由于VEGF、PDGF等生长因子表达增加所致血管再生,从而减少肿瘤内部血液供应,促进肿瘤细胞凋亡;另一方面,由于放疗杀伤肿瘤细胞的作用依赖于氧自由基,其疗效和肿瘤内部氧分压成正相关,而节拍化疗抗血管效应可导致肿瘤异常血管正常化,减少肿瘤血管的紊乱程度,提高肿瘤内部氧分压,从而增强肿瘤细胞对放射线的敏感性,提高肿瘤控制率。 l直肠癌患者行希罗达节拍化疗联合同步术前盆腔放疗 毒副作用及不良反应l手足综合征：手掌足底感觉迟钝疼痛和引起指端红斑，甚至发生溃疡 中位出现时间：79天，范围：11-360天分度：1度，手足麻木，感觉异常，迟钝，麻刺感，无痛性肿胀或红斑2度，手足疼痛性红斑和肿胀3度，手足的湿性溃疡，脱销，水疱或严重疼痛(停药直至恢复正常或降至一度，再用时减量） 毒副作用及不良反应l胃肠道反应l口炎l感觉异常l皮炎l骨髓抑制l心脏毒性 药物相互作用l口服抗凝药时，出血危险增加，调整剂量l苯妥英合用时，增加苯妥英血药浓度，减量