多肽类抗生素讲课稿

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1、多肽类抗生素n n简介简介简介简介：自：自19391939年发现第一个多肽类抗生素：短杆菌素以来，本类抗生素已经超过了年发现第一个多肽类抗生素：短杆菌素以来，本类抗生素已经超过了10001000种。但投入临床上应用的仅几十种。产量有从种。但投入临床上应用的仅几十种。产量有从100100公斤至公斤至10001000吨（如杆菌肽）吨（如杆菌肽）以上。以上。n n肽类抗生素包括所有的氨基酸型的、肽型的、蛋白质型的，以及它们的杂环化合物肽类抗生素包括所有的氨基酸型的、肽型的、蛋白质型的，以及它们的杂环化合物（即含杂环结构的，或含衍生氨基酸的，经简单环化反应而得环状结构的化合物）。（即含杂环结构的，或含

2、衍生氨基酸的，经简单环化反应而得环状结构的化合物）。n n事实上，随着抗生素研究的深化和发展，作为简单氨基酸衍生物的事实上，随着抗生素研究的深化和发展，作为简单氨基酸衍生物的内酰胺类内酰胺类和多和多肽内酯类的肽内酯类的放线菌素放线菌素等，都因各自拥有了众多的成员，且具有了自己的化学结构和生等，都因各自拥有了众多的成员，且具有了自己的化学结构和生物学性质（包括相似性和特征），习惯上已被单独归成大类。物学性质（包括相似性和特征），习惯上已被单独归成大类。n n绝大多数肽类抗生素由细菌和放线菌产生绝大多数肽类抗生素由细菌和放线菌产生，少数由真菌产生。特别重要的是，少数由真菌产生。特别重要的是芽孢杆菌

3、芽孢杆菌（BacillusBacillus），能极为专一地产生肽类抗生素。而在真菌中，常常产生被修饰了的氨），能极为专一地产生肽类抗生素。而在真菌中，常常产生被修饰了的氨基酸（如基酸（如内酰胺等）。每株产生菌往往都能同时产生内酰胺等）。每株产生菌往往都能同时产生(合成合成)出一系列紧密相关的出一系列紧密相关的肽抗生素。肽抗生素。n n天然来源的肽类抗生素还天然来源的肽类抗生素还含有未见于一般蛋白质的新氨基酸含有未见于一般蛋白质的新氨基酸。如。如DD氨基酸，氨基酸，氨氨基酸，新型氨基酸和鸟氨酸等。基酸，新型氨基酸和鸟氨酸等。n n在化学结构上，在化学结构上，仅一小部分肽抗生素呈线状的。其余大多是

4、环状化合物（环肽），具仅一小部分肽抗生素呈线状的。其余大多是环状化合物（环肽），具有抗有抗GG+、GG-和肿瘤作用。和肿瘤作用。2 2第二节第二节第二节第二节 环肽类抗生素环肽类抗生素环肽类抗生素环肽类抗生素通用名通用名产生菌产生菌抗菌谱抗菌谱作用机制作用机制给药途径给药途径副作用副作用 发现年发现年杆菌肽杆菌肽(Bacitracin)(Bacitracin)Bacillus Bacillus licheniformislicheniformis G(+)G(+)细菌，细菌，G G(-)(-)球菌，钩球菌，钩端螺旋体端螺旋体与焦磷酰脂结与焦磷酰脂结合，抑制脱磷合，抑制脱磷酸反应酸反应含片，外用

5、含片，外用软膏或散剂软膏或散剂19451945短杆菌肽短杆菌肽S S(Gramicidin S)(Gramicidin S)B.brevisB.brevis G(+)G(+)和和G(-)G(-)细菌细菌表面活性剂作表面活性剂作用，破坏细胞用，破坏细胞膜功能膜功能复方外用软复方外用软膏膏19391939多粘菌素多粘菌素B B(Polymixin B)(Polymixin B)B.polymixaB.polymixa 含铜绿假单含铜绿假单胞菌的胞菌的G(-)G(-)细菌细菌与磷脂酰乙醇与磷脂酰乙醇结合，促进细结合，促进细胞膜磷脂分解胞膜磷脂分解口服，外用，口服，外用，点眼，局部点眼，局部注入注入肾

6、功能肾功能障碍障碍19471947粘杆菌素粘杆菌素*(Colistin)(Colistin)B.colistinusB.colistinus 同上同上同上同上口服口服肾功能肾功能障碍障碍19501950卷曲霉素卷曲霉素(Capreomycin)(Capreomycin)Streptomyces Streptomyces capreoluscapreolus 结核菌结核菌抑制细菌蛋白抑制细菌蛋白质合成质合成肌肉注射肌肉注射肾功能肾功能障碍障碍19611961恩维霉素恩维霉素*(Enviomycin)(Enviomycin)Streptoverticillium Streptoverticilli

7、um griseoverticillatusgriseoverticillatus G(+)G(+)和和G(-)G(-)细菌，结核细菌，结核菌菌与细菌核蛋白与细菌核蛋白体体50S50S和和30S30S亚亚基结合基结合肌注或静脉肌注或静脉点滴点滴肾和第肾和第8 8脑神脑神经障碍经障碍19681968*又称多粘菌素E，*以前称作“结核放线菌素(Tuberactinomycin)”6 6多粘菌素多粘菌素和和粘杆菌素粘杆菌素的化学结构的化学结构7 7卷曲霉素卷曲霉素的化学结构的化学结构卷曲霉素IA(R=OH)和卷曲霉素IB(R=H)8 8恩维霉素恩维霉素的化学结构的化学结构R=OH（恩维霉素N）或 H

8、（恩维霉素O）9 9第三节第三节第三节第三节 糖肽类抗生素糖肽类抗生素糖肽类抗生素糖肽类抗生素概述（一）概述（一）糖肽类抗生素是由7个氨基酸组成的环肽母核与27个糖以糖苷键相连接的一类抗生素的总称。环肽N端的第2个和第4个芳香族氨基酸以及第4个和第6个芳香族氨基酸的芳基以C-O-C键相连接，第5个和第7个芳香族氨基酸的芳基以C-C键或C-O-C键相连接。这类抗生素与细菌细胞壁肽聚糖生物合成前体N-乙酰葡糖胺-N-乙酰胞壁酸(-五肽)-焦磷酸脂类中的D-丙氨酰-D-丙氨酸结合，从而抑制肽聚糖转糖基反应（聚合反应）和转肽反应（交联或架桥反应）。1010n n糖肽类抗生素呈杀菌作用，但抗菌谱较窄，仅

9、对金黄色葡萄球糖肽类抗生素呈杀菌作用，但抗菌谱较窄，仅对金黄色葡萄球菌、链球菌等菌、链球菌等GG+细菌和梭菌一类厌氧菌有效，重点用于细菌和梭菌一类厌氧菌有效，重点用于MRSAMRSA感染，一般为三线用药。感染，一般为三线用药。n n 这类抗生素口服不吸收，静脉点滴用于由这类抗生素口服不吸收，静脉点滴用于由MRSAMRSA引起的败血症，引起的败血症，但也可口服用于骨髓移植前的消化道杀菌、但也可口服用于骨髓移植前的消化道杀菌、MRSAMRSA引起的肠炎引起的肠炎和艰难梭菌和艰难梭菌(Clostridium difficile)(Clostridium difficile)引起的伪膜性大肠炎。引起的

10、伪膜性大肠炎。n n 糖肽类抗生素可发生红颈综合征、肾和第糖肽类抗生素可发生红颈综合征、肾和第8 8对对脑神经障碍、过脑神经障碍、过敏样症状等副作用。敏样症状等副作用。n n 目前临床上使用的糖肽类抗生素均为发酵产品，主要有万古霉目前临床上使用的糖肽类抗生素均为发酵产品，主要有万古霉素素(vancomycin)(vancomycin)、去甲万古霉素、去甲万古霉素(N-demethylvancomycin)(N-demethylvancomycin)、替考、替考拉宁拉宁(teicoplanin)(teicoplanin)和拉莫拉宁和拉莫拉宁(ramoplanin)(ramoplanin)。111

11、1万古霉素(R=CH3)与去甲万古霉素(R=H)由东方拟无枝酸菌(Amycola-topsis orientalis)发酵生产糖肽类抗生素是由7个氨基酸组成的环肽母核与27个糖以糖苷键相连接的一类抗生素的总称。环肽N端的第2个和第4个芳香族氨基酸以及第4个和第6个芳香族氨基酸的芳基以C-O-C键相连接，第5个和第7个芳香族氨基酸的芳基以C-C键或C-O-C键相连接。1212糖肽类抗生素是由7个氨基酸组成的环肽母核与27个糖以糖苷键相连接的一类抗生素的总称。环肽N端的第2个和第4个芳香族氨基酸以及第4个和第6个芳香族氨基酸的芳基以C-O-C键相连接，第5个和第7个芳香族氨基酸的芳基以C-C键或C

12、-O-C键相连接。1313替考拉宁替考拉宁A A2 2系列：系列：A A2 2-1-1，R=(Z)-4-R=(Z)-4-癸酸；癸酸；A A2 2-2-2，R=8-R=8-甲基壬酸；甲基壬酸；A A2 2-3-3，R=R=正癸酸；正癸酸；A A2 2-4-4，R=8-R=8-甲基癸酸；甲基癸酸；A A2 2-5-5，R=9-R=9-甲基癸酸甲基癸酸 (由科罗拉多拟无枝酸菌由科罗拉多拟无枝酸菌Amycolatopsis coloradensisAmycolatopsis coloradensis发酵生产发酵生产)1414拉莫拉宁拉莫拉宁A A2 2(Ramoplanin A(Ramoplanin

13、A2 2)(R=(R=，R R=二糖二糖)由游动放线菌由游动放线菌(Actinoplanes Actinoplanes spp)spp)发酵生产，发酵生产，口服治疗肠道口服治疗肠道VREVRE感染症。感染症。1515开发中的新糖肽类抗生素开发中的新糖肽类抗生素Oritavancin(LY333328)Oritavancin(LY333328)半合成糖肽类抗生素，静脉注射,用于治疗由革兰氏阳性细菌包括MRSA和VRE引起的皮肤和软组织感染。C86H97Cl3N10O26=1793.11616名词解释名词解释名词解释名词解释n nMRSAMRSAmethicillin-resistant meth

14、icillin-resistant Staphylococcus Staphylococcus aureusaureus抗甲氧西林金黄色葡萄球菌抗甲氧西林金黄色葡萄球菌n nMRSEMRSEmethicillin-resistant methicillin-resistant Staphylococcus Staphylococcus epidermidisepidermidis抗甲氧西林表皮葡萄球菌抗甲氧西林表皮葡萄球菌n nVRSAVRSAvancomycin-resistant vancomycin-resistant Staphylococcus Staphylococcus aure

15、usaureus抗万古霉素金黄色葡萄球菌抗万古霉素金黄色葡萄球菌n nVREVREvancomycin-resistant enterococcivancomycin-resistant enterococci抗万抗万古霉素肠球菌古霉素肠球菌n nMDRMDRmultidrug resistance multidrug resistance 多重抗药（对多多重抗药（对多种抗生素具有抗药性）或交叉抗药种抗生素具有抗药性）或交叉抗药n nR R因子因子耐药因子，是存在于质粒上的易于传播耐药因子，是存在于质粒上的易于传播的耐药基因的耐药基因1717C88H102Cl2N10O27=1802.71开发

16、中的新糖肽类抗生素Dalbavancin(BI-397)新型半合成新型半合成糖肽类抗生素，糖肽类抗生素，对革兰氏阳性细对革兰氏阳性细菌包括菌包括MRSA、MRSE和和VRE有有很强的杀菌作用，很强的杀菌作用，用于替代万古霉用于替代万古霉素素1818第四节第四节 链阳菌素类抗生素链阳菌素类抗生素概述概述 链阳菌素(Streptogramin)是1953年发现链霉菌产生的复合肽内酯类抗生素，它由抗菌因子链阳菌素A和辅助因子链阳菌素B组成。后来，又先后发现蜜柑霉素(Mikamycin)、原始霉素(Pristinamycin)、春霉素(Vernamycin)、维及尼霉素(Virginiamycin)等

17、同类抗生素，统称为链阳菌素类抗生素(Streptogramins)。目前临床应用的链阳菌素类抗生素仅有由原始霉素IIa半合成得到的达佛斯汀(Dalfopristin)和由原始霉素Ia半合成得到奎奴斯汀(Quinupristin)以70/30比例组成的混合物昔奈西得(Synercid)。达佛斯汀与细菌核蛋白体的50S亚基结合，而奎奴斯汀与大环内酯抗生素的作用机制相同，达佛斯汀还同时能改变核蛋白体的结构使其对奎奴斯汀更敏感，因此两种复合成分具有显著的协同作用。昔奈西得对粪肠球菌以外的G(+)细菌和摩拉氏菌、奈瑟氏菌等G(-)细菌以及枝原体、军团菌等有很好的杀菌活性。昔奈西得为静脉给药。链阳菌素与大

18、环内酯抗生素呈交叉耐药，耐药菌主要为葡萄球菌和某些肠球菌。1919达佛斯汀达佛斯汀与与奎奴斯汀奎奴斯汀的化学结构的化学结构达佛斯汀(dalfopristin)奎奴斯汀(quinupristin)2020第五节第五节 脂肽类抗生素脂肽类抗生素 目前临床上应用的脂肽类抗生素只有具有环脂肽结构的潜霉素(Daptomycin，也音译为达普托霉素)，它是由玫瑰孢链霉菌(Streptomyces roseosporus)发酵产生的，可使细菌细胞膜去极化，从而破坏其传输功能。潜霉素对厌氧菌以外的G+细菌有很强和迅速的杀菌活性，并有较长的呈剂量依赖性的后抗菌效应，但对G细菌无效。由于独特的杀菌机制，细菌对潜霉

19、素极少产生抗药性，且与其他抗生素无交叉抗药性，故用于MRSA、VRE及抗青霉素肺炎链球菌(PRSP)的感染及其他严重的G+细菌感染。潜霉素与庆大米星对葡萄球菌和肠球菌有协同作用。潜霉素对骨骼肌、肾、胃肠道及神经系统有某些副作用，但停药后可恢复。减少给药次数可降低其副作用。潜霉素为静脉给药。2121潜霉素潜霉素(daptomycin)(daptomycin)的的化学结构化学结构分子式：分子式：C C7272H H101101N N1717O O2626 分子量：分子量：1620.721620.722222潜霉素(daptomycin)的化学结构2323潜霉素(daptomycin)对细菌细胞膜的

20、作用机制2424多粘菌素多粘菌素多粘菌素多粘菌素和和和和粘杆菌素粘杆菌素粘杆菌素粘杆菌素的化学结构的化学结构的化学结构的化学结构第六节第六节 多粘菌素的生产多粘菌素的生产2525第六节第六节第六节第六节 多粘菌素的生产多粘菌素的生产多粘菌素的生产多粘菌素的生产1 1、多粘菌素的理化性质、多粘菌素的理化性质由多粘杆菌所产生。由多中氨基酸和脂肪酸组成的一簇碱性多肽类抗生素由多粘杆菌所产生。由多中氨基酸和脂肪酸组成的一簇碱性多肽类抗生素（1 1）药理：在已知抗生素中，多粘菌素对）药理：在已知抗生素中，多粘菌素对GG作用最强（由作用最强（由GG引起的脑膜炎，引起的脑膜炎，等），特别是它等），特别是它能

21、抑制其他抗生素几乎没有作用的绿脓杆菌，且不产生抗药性。能抑制其他抗生素几乎没有作用的绿脓杆菌，且不产生抗药性。（2 2）毒性：）毒性：a a、对中枢神经，肾脏有影响，临床表现为晕眩，共济失调，腿软等。、对中枢神经，肾脏有影响，临床表现为晕眩，共济失调，腿软等。b b、注射时局部产生红肿，疼痛注射时局部产生红肿，疼痛 ，B.EB.E毒性最小，疗效最高毒性最小，疗效最高。c c、当与甲醛，亚硫酸氢钠反应，形成、当与甲醛，亚硫酸氢钠反应，形成Na NNa N磺甲基衍生物磺甲基衍生物（NHCHNHCH2 2SOSO3 3NaNa）时，注射时就不会疼痛，活性保持。时，注射时就不会疼痛，活性保持。2626

22、（3 3）结构：）结构：A A、由由1010肽组成，含有一个肽组成，含有一个7 7元环元环 B B、A.B.E A.B.E为为5 5价，价，DD为为4 4价价 C C、B.EB.E含羟基氨基酸较少，游离碱水溶性小；含羟基氨基酸较少，游离碱水溶性小；A.DA.D含羟基氨含羟基氨基酸较多，游离碱水溶性大。基酸较多，游离碱水溶性大。（4 4）物性：白色粉末，无气味，味苦，有引湿性。）物性：白色粉末，无气味，味苦，有引湿性。pH2.0pH2.07.07.0时稳定。时稳定。pH7.0pH7.0很快失效，失效时仅发生立体结构改变很快失效，失效时仅发生立体结构改变或分子内重排，与酰化剂作用同时失效或分子内重

23、排，与酰化剂作用同时失效。（5 5）效价基准：）效价基准：多粘菌素多粘菌素B B游离碱理论效价定为游离碱理论效价定为10000u/mg 10000u/mg，E E定为定为30000u/mg30000u/mg27272 2、多粘菌素的菌种和发酵、多粘菌素的菌种和发酵（1 1）产生菌为多粘性菌：无芽孢的变株产量低，经过热处理可提高抗生）产生菌为多粘性菌：无芽孢的变株产量低，经过热处理可提高抗生素的产量，每一菌种产生一种多肽类抗生素，可连接不同的脂肪酸如素的产量，每一菌种产生一种多肽类抗生素，可连接不同的脂肪酸如B B1 1和和B B2 2，E E1 1和和E E2 2等等（2 2）发酵：过程可分为

24、三个不同的发酵期。繁殖期，分泌期和芽孢形成）发酵：过程可分为三个不同的发酵期。繁殖期，分泌期和芽孢形成期，在生产上要在芽孢形成之前放罐，周期一般为期，在生产上要在芽孢形成之前放罐，周期一般为36364040个小时。个小时。要点：要点：（1 1）单一碳源时多糖比单糖或双糖好。复合碳源时玉米粉加糊精最好）单一碳源时多糖比单糖或双糖好。复合碳源时玉米粉加糊精最好（2 2）有机酸类能刺激多粘性菌有机酸类能刺激多粘性菌E E的产生，提高产量；而且奇数碳的酸比的产生，提高产量；而且奇数碳的酸比偶数碳的酸好。偶数碳的酸好。（3 3）尿素对）尿素对E E的生产效果较好。花生饼粉。黄豆饼粉较差。而硫酸氨更的生产

25、效果较好。花生饼粉。黄豆饼粉较差。而硫酸氨更优于尿素。优于尿素。（4 4）最适合）最适合pHpH5.55.56.26.2（E E）可用氨水调节。）可用氨水调节。综合以上要点可以看出，以多糖简单氮源较好。综合以上要点可以看出，以多糖简单氮源较好。28283 3生物合成机制生物合成机制本类抗生素生物合成机制还未搞清楚。不过有一点可以肯定，它与蛋白本类抗生素生物合成机制还未搞清楚。不过有一点可以肯定，它与蛋白质的合成无多大关系。理由是：质的合成无多大关系。理由是：（1 1）以）以L-L-苏氨酸苏氨酸-C-C1414进行示踪试验，发现：氯霉素、放线菌素进行示踪试验，发现：氯霉素、放线菌素DD、嘌呤、嘌

26、呤霉素等抑制标记物掺入蛋白质，而刺激霉素等抑制标记物掺入蛋白质，而刺激E E的形成。的形成。（2 2）加入）加入0.1mg0.1mg分子的分子的D-D-亮氨酸或亮氨酸或D-D-苯丙氨酸，抑制苯丙氨酸，抑制DD的生产，但对生长无影的生产，但对生长无影响，而加入响，而加入5 5倍量的倍量的L-L-亮氨酸，可解除亮氨酸，可解除D-D-亮氨酸的抑制作用。亮氨酸的抑制作用。（3 3）8-N8-N鸟嘌呤在低浓度（鸟嘌呤在低浓度（0.5mg0.5mg分子）时强烈抑制多粘菌素的生产，但对生分子）时强烈抑制多粘菌素的生产，但对生长或细胞核酸组分和量只有很小的影响。长或细胞核酸组分和量只有很小的影响。以上说明多粘

27、菌素的合成并不遵照蛋白质合成的样板机制进行。以上说明多粘菌素的合成并不遵照蛋白质合成的样板机制进行。此外，此外，L-2.4-L-2.4-二氨基丁酸二氨基丁酸(L-Dab)C(L-Dab)C1414 是是B B的前体。的前体。理由：从多粘菌素中分离出理由：从多粘菌素中分离出L-DabL-Dab活化酶，此酶高度专一性。活化酶，此酶高度专一性。L-DabL-Dab是此酶的天是此酶的天然底物。然底物。L-DabL-Dab酶活性愈强，生产能力愈强，反之此酶活力下降。酶活性愈强，生产能力愈强，反之此酶活力下降。29294 4生物合成与产芽孢的关系生物合成与产芽孢的关系多粘菌素通常是自对数期起，直到自溶期和

28、产芽孢止。关系如下：多粘菌素通常是自对数期起，直到自溶期和产芽孢止。关系如下：1 1、不产芽孢的，也不产多粘菌素；、不产芽孢的，也不产多粘菌素；2 2、抑制芽孢生成的，也抑制多粘菌素生产；、抑制芽孢生成的，也抑制多粘菌素生产；3 3、静止培养抗生素和芽孢同时消失，振荡生产，两种作用同时恢复；、静止培养抗生素和芽孢同时消失，振荡生产，两种作用同时恢复；4 4、在对数期末两者（芽孢、抗生素）显著受温度影响，、在对数期末两者（芽孢、抗生素）显著受温度影响，3030：两者均高：两者均高产，产，3737：两者均大大减少消失；：两者均大大减少消失；5 5、抗生素量下降时，芽孢开始生产。、抗生素量下降时，芽

29、孢开始生产。以上这些说明多粘菌素的形成和产芽孢是联合控制的，它们之间有某功能关以上这些说明多粘菌素的形成和产芽孢是联合控制的，它们之间有某功能关系，其它种种猜测均未得到证实。系，其它种种猜测均未得到证实。30305 5提取和精制提取和精制n n方法：吸附法、沉淀法、溶媒萃取法、离子交换法。（以离子方法：吸附法、沉淀法、溶媒萃取法、离子交换法。（以离子交换法应用最广。）交换法应用最广。）1 1、吸附法：以活性炭作为吸附剂，以酸性溶液洗脱。问题是：、吸附法：以活性炭作为吸附剂，以酸性溶液洗脱。问题是：选择性差，收率低。选择性差，收率低。2 2、溶媒萃取法：在碱性下，转入有机溶媒，酸性下转入水相。、溶媒萃取法：在碱性下，转入有机溶媒，酸性下转入水相。但质量不稳定。但质量不稳定。3 3、离交法：可采用阳离子交换树脂提取，过程与链霉素相近（弱、离交法：可采用阳离子交换树脂提取，过程与链霉素相近（弱酸酸101X4101X4），利用分子量最低的多磷盐，即焦磷酸钠，能使镁），利用分子量最低的多磷盐，即焦磷酸钠，能使镁离子从树脂上挤下来。焦磷酸钠的浓度以离子从树脂上挤下来。焦磷酸钠的浓度以0.5%0.5%为宜为宜.这样可以这样可以大大地提高抗生素的成品质量大大地提高抗生素的成品质量3131Thank you everyone!3232结束语结束语谢谢大家聆听！谢谢大家聆听！33