帕金森病神经保护治疗.ppt

《帕金森病神经保护治疗.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《帕金森病神经保护治疗.ppt（40页珍藏版）》请在装配图网上搜索。

1、帕金森病神经保护治疗的挑战 什么是帕金森病的神经保护？ 01PD神经保护研究及其挑战 02PD神经保护研究的展望 03目录 帕金森病病理宏观 A: 在脑干矢状面中延髓(R)、中缝(I)、尾状(C)和中脑横切面的MRI成像B: 中缝横切面MRI。箭头显示了第三颅神经纤维的出现 正常 帕金森病正常的黑质 黑质色素减少 Damier P,et al. Brain.1999 Aug;122 ( Pt 8):1421-36. 色素性多巴胺能神经元丢失帕金森病病理微观 Gibb WR,et al. Neuropathol Appl Neurobiol.1989 Jan-Feb;15(1):27-44. 正

2、常黑质正常 黑质细胞变性帕金森病 病理特征：路易小体 rnSNpc：黑质致密部; SNpl：黑质侧部; A8：多巴胺能集团A8; rn：红核; PGS：中脑导水管周围灰质; cp：小脑脚; CGS：中央灰质 人脑切片酪氨酸羟化酶染色神经元死亡与运动症状 Hirsch E,et al. Nature.1988 Jul 28;334(6180):345-8.SNpc SNpl A8cpPGS SNpcSNplrn A8cpCGS正常 帕金森病 帕金森病细胞死亡 健康的DA神经元 细胞程序性死亡 自由基 铁 一氧化氮 兴奋性毒性 凝血因子I的缺失 蛋白酶体的抑制作用激活信号 遗传 环境? 受损的DA

3、神经元 DA：多巴胺Courtesy of Andreas Hartmann, MD, INSERM U679, Hpital de la Piti-Salptrire, Paris, France 神经胶质因素 炎症 凋亡的DA神经元 神经保护定义 Schapira AH,et al. BMJ.1999 Jan 30;318(7179):311-4. 神经保护 (疾病修饰)A 神经救援B 神经修复 (非神经保护)C 防止进一步的神经细胞死亡，以延缓或阻止疾病的进展 并不影响其潜在的病理生理生化机制 促使垂死神经元复苏 增加多巴胺能神经元数量 细胞移植 神经生长因子 帕金森病的神经保护 神经救

4、援 (红线) 恢复垂死神经元细胞的正常功能 持续治疗会减轻年龄相关的神经元丢失 Schapira AH,et al. BMJ.1999 Jan 30;318(7179):311-4. 剩余黑质神经元百分比 临床表现阈 诊断 神经保护 (绿线) 防止进一步的神经元丢失，除了年龄相关的丢失 帕金森病神经保护的可能途径 帕金森病病因和致病因素和可能的神经保护方法 COX-2：环氧化酶-2GDNF：胶质源性神经营养因子NMDA: N-甲基-D-天冬氨酸 基因因素环境因素基因-环境相互作用病因学 抗氧化剂(如维生素E、维生素C、铁螯合剂)单胺氧化酶B抑制剂(如司来吉兰、雷沙吉兰)生物制剂(如辅酶Q10)

5、抗谷氨酸药物(如NMDA受体拮抗剂) 钙通道阻滞药抗炎药(如COX-2抑制剂)蛋白酶体增强热休克蛋白营养因子(如 GDNF培育)抗细胞凋亡药物(如多巴胺受体激动剂 , 细胞凋亡蛋白酶抑制剂,丙炔胺)蛋白处理功能障碍路，易小体形成神经功能紊乱细胞凋亡氧化应激线粒体功能障碍兴奋毒性炎症发病机理 Schapira AH, Olanow CW. JAMA 2004;291:358-64. 帕金森病神经保护的可能靶点 AlDakheel A,et al. Neurotherapeutics.2014 Jan;11(1):6-23. 活化的小胶质细胞 谷氨酸NMDA受体 Cav1,3通道炎性细胞分裂自由基

6、 LRRK2活性兴奋毒性的途径 细胞色素C的释放 线粒体功能紊乱半胱天冬酶活性 氧化应激 JNK通路的激活 神经功能障碍32:1-11. 新诊未治疗患者 经治疗症状稳定的患者优势 优势 疾病“早期”更多可挽救的神经元群体 没有症状控制药物的混杂效应 最小的临床波动 易于识别和招募试验 失能的临床变化更容易被评定量表检测 不太可能招募不是特发性帕金森病的患者劣势 劣势 人数少，招聘慢，导致更大的费用 在基线处有更大程度失能的患者，其“未治疗的”耐受窗更短，检测疾病修饰效果的机会变窄 让逐渐失能的患者维持安慰剂治疗是不道德的 患者失能加重导致退出率增加 退出将导致数据分析困难 有非典型帕金森森氏症

7、患者的风险(和其他疾病)10%临床诊断早期的PD患者有SWEDD*，这些人多数不会发展为PD 临床评定量表检测早期PD残疾变化和建立地板效应不敏感 临床进展的异质性 药物对症状的影响 临床波动和药物的可变反应使纵向评估困难 用临床评估量表如UPDRS评估晚期失能的变化比较困难 在安慰剂试验中，安慰剂效应可能会增加 晚期神经退行性疾病可能意味着任何神经保护疗法可能太少太晚 晚期患者存在更多共病，可能会阻碍长期的纵向评估 临床进展的异质性 疾病修饰试验临床患者的适应性 扫描未显示多巴胺能缺失 挑战2神经保护研究设计洗进和洗脱分析长期随访研究 延迟 起始疾病进展生物标志物 时间-事件评估神经保护研究

8、McGhee DJ, et al. BMC Neurol. 2016 Jun 16;16:92. 现有的神经保护研究设计 洗脱型设计及其局限性 Athauda D, Foltynie T.Parkinsonism Relat Disord. 2016 Nov;32:1-11. 安慰剂 药物失能 第一阶段 第二阶段洗脱期固定时间点重复评估 时间 洗脱后可能的结果安慰剂 药物安慰剂药物安慰剂药物 疾病修饰持续改善斜率不趋同症状疗效药物与安慰剂交汇持久作用变短不确定斜率趋同可能预示长期持久症状疗效 很难确定撤药时间 需要长时间的洗脱期以确保任何可能的症状益处的损失 未经治疗的患者接受长时间洗脱是不道

9、德的，可能造成高退出率 可能导致显著的lessebo效应*，从而稀释结果 在快速下降的人群中可能出现差别偏倚 同时具有症状改善和疾病修饰作用的药物可能对所得数据难以解释洗脱型设计局限性 *lessebo效应：使用活性药物治疗的患者，因考虑到其可能被分配到安慰剂组，而造成其临床效果小于药物实际疗效 入组361例安慰剂 90例完成试验70例 左旋多巴150mg/d 92例 左旋多巴300mg/d 88例 左旋多巴600mg/d 91例完成试验78例 完成试验82例 完成试验81例 随访42周，其中，用药40周，后停药2周。所以患者在基线及第3，9，24，40，41，42周进行UPDRS评分。142

10、例患者在基线及第40周进行SPECT检查。Fahn S, et al.N Engl J Med 2004;351:2498-508.Parkinson Study Group. JAMA 2002;287:1653-61.随访42周 左旋多巴和神经退行性病变ELLDOPA研究 16Fahn S, et al.N Engl J Med 2004;351:2498-508.Parkinson Study Group. JAMA 2002;287:1653-61. 纹状体摄取123I-CIT的改变CALM-CIT vs. ELLDOPA CIT 第40周时与基线相比 一项纳入361例早期PD患者的随

11、机、双盲、安慰剂对照研究。在142例患者中进行神经影像学研究，利用123I-CIT SPECT来衡量纹状体 多巴胺转运体(DAT)浓度-8-6-4-20246 81012-2 2 6 10 14 18 22 26 30 34 38 42 46周总UPDRS从基线的变化 安慰剂 150mg 300mg 600mg ELLDOPA UPDRS 变化 观察42周(40周用药期及2周停药期) -1.4 -6 -4 -7.2-8-6-4-20 安慰剂 左旋多巴 左旋多巴 左旋多巴 *注：结果排除了基线扫描时显示无多巴胺能不足的患者 P0.05 左旋多巴和神经退行性病变ELLDOPA研究 司来吉兰的神经保

12、护作用据DATATOP研究 17 DATATOP研究是早期阐述司来吉兰具有神经保护作用的研究 研究纳入800例未接受治疗的早期PD患者，随机接受司来吉兰(5mg, bid)、维生素E(2000U/d)、司来吉兰+维生素E或安慰剂治疗 研究终点是根据UPDRS评分决定 是否加用左旋多巴治疗 结果显示：司来吉兰组左旋多巴应用时间明显延迟(HR 0.50, 95%CI: 0.41-0.62, P0.001)，司来吉兰需要左旋多巴的时间延迟约9个月 Parkinson Study Group,et al. N Engl J Med.1993 Jan 21;328(3):176-83. 到达终点概率 随

13、机后月份安慰剂 维生素E和安慰剂司来吉兰和安慰剂司来吉兰和维生素E安慰剂 199 164 102 50 3维生素E和安慰剂 202 165 109 48 0司来吉兰和安慰剂 202 181 153 81 3 司来吉兰和维生素E 197 184 143 72 8 司来吉兰的神经保护作用证据DATATOP研究 18J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994；57：217-220 损伤损伤 损伤 阈值阈值 阈值 均值均值 均值 对DATATOP研究的鉴定再评估结果显示：延迟左旋多巴使用，是直接的治疗疗效，而非神经保护作用所致 延迟起始型设计及其局限性 Athauda D,

14、Foltynie T.Parkinsonism Relat Disord. 2016 Nov;32:1-11. 残疾延迟起始早期起始 安慰剂延迟起始型设计活性药物 活性药物固定时点重复评估 时间阶段1 阶段2 延迟起始早期起始阶段2后的可能结局疾病修饰早期起始组持续改善延迟起始早期起始 症状影响早期起始组阶段2无改善 阶段1必须足够长，以便检测疾病修饰作用 安慰剂组维持期未经治疗患者可能导致高退出率 退出可能导致微进展患者的过度表征 需要复杂的统计学方法来体现因患者退出导致不完整的数据 阶段2可能影响患者和评估者的“双盲”状态延迟起始型设计局限性 19 普拉克索的神经保护作用CALM-PD研究

15、 1996年10月1997年8月完成病例入组 1996年10月 2001年08月 2000年2月 2001年8月 增加治疗选择 11周23.5月 维持原剂量 添加左旋多巴10周 剂量递增阶段 UPDRSI-III随访48月，3月评一次 QoL随访48月，6月评一次普拉克索左旋多巴安慰剂 1.5mg 3.0mg 4.5mg卡比多巴 /左旋多巴 普拉克索安慰剂75mg/300mg 112.5mg/450mg 150mg/600mg 运动并发症观察时间达58个月Parkinson Study Group. JAMA 2002;287:1653-61. 20 普拉克索的神经保护作用CALM-PD研究

16、21 早期帕金森病患者 CALM-PD潜在的神经保护作用 亚组分析 普拉克索 VS 左旋多巴 用123I-CIT SPECT 以多巴胺转运体的丢失作为标准随访多巴胺能黑质纹状体细胞密度的丧失速率 基线，第2年，3年，4年，进行SPECT检查 Parkinson Study Group. JAMA 2002;287:1653-61. 筛选376例入组301例82例进行SPECTDAT显像普拉克索42例 左旋多巴40例完成试验普拉克索33例 完成试验左旋多巴32例 CALM-PD研究：与左旋多巴起始治疗相比，普拉克索起始治疗显著减少纹状体123I-CIT*摄取能力的下降P=0.004 P=0.00

17、9 *2-甲酯基-3-(4-碘苯基)托烷； 单光子发射计算机断层扫描扫描间隔时间(月)纹状体123 I-CI T*摄取 自基线的平均变化() -30-20-10010 0 10 20 30 40 50普拉克索(n=42)左旋多巴(n=40) (39) (36)(35) (33)(39) (32)P=0.01 22Parkinson Study Group. JAMA 2002;287:1653-61. 罗匹尼罗的神经保护作用REAL-PET研究4周24月滴定剂量阶段 若罗匹尼罗滴定至24mg/d症状仍控制不好，可添加左旋多巴4周剂量递增阶段 第4周及第24周进行PET扫描。UPDRSIII/I

18、V随访24月，基线及第1,3,6,12,18,24月侧一次:CGI随访12月；罗匹尼罗0.75mg-3.0mg/d左旋多巴安慰剂 左旋多巴50mg-300mg/d罗匹尼罗安慰剂 罗匹尼罗3.0mg-24mg/d左旋多巴安慰剂 左旋多巴300mg-1000mg/d罗匹尼罗安慰剂Whone AL, et al. Ann Neurol. 2003 Jul;54(1):93-101.N=87N=75 23 罗匹尼罗的神经保护作用REAL-PET研究 REAL-PET研究：治疗2年，与左旋多巴起始治疗相比，罗匹尼罗组显著减少壳核摄取能力的下降 Whone AL, et al. Ann Neurol. 2

19、003 Jul;54(1):93-101. -14.1 -22.9-25-20-15-10 -50 罗匹尼罗 左旋多巴P0.001壳核18 F-多巴摄取能力 24 招募和随机化(n=404)早期起始雷沙吉兰1或2mg/d(n=266)早期起始(续)雷沙吉兰1或2mg/d(n=248) 开放标签扩展 早期起始组(n=198) 安慰剂(n=138)延迟起始雷沙吉兰2mg/d(n=132)开放标签扩展 延迟起始组(n=108)6个月6个月 6个月6个月(n=114) (n=63) 安慰剂对照阶段药物治疗阶段(n=380)TEMPO完成(n=360)完成剩余5.5年数据库锁定(n=177从雷沙吉兰起始

20、开始一直坚持治疗6.5年) 雷沙吉兰的神经保护证据TEMPO研究 Hauser, et al. Movement Disorders, Vol. 24, No. 4, 2009. 25 雷沙吉兰的神经保护证据TEMPO研究 Hauser, et al. Movement Disorders, Vol. 24, No. 4, 2009. 5.5(164)2.5(272) 3.5(237) 4.5(206)3.0(254) 4.0(222) 5.0(197)010 20305040607080 时间，年UPDRS总评分的平均变化值改善 6.0(106)0.5(404) 1.5(324)1.0(37

21、8) 2.0(285)0 * * * * * *P0.05*P0.0001雷沙吉兰早期使用组雷沙吉兰延迟使用组90 26 雷沙吉兰的神经保护证据ADAGIO研究 Olanow CW, et al. N Engl J Med. 2009 Sep 24;361(13):1268-78. 1176例未接受任何抗PD药物治疗的早期PD患者 1:1:1:1随机分组 安慰剂安慰剂雷沙吉兰 1mg/天(早期使用)雷沙吉兰 2mg/天(早期使用) 雷沙吉兰 1mg/天(早期使用)雷沙吉兰 2mg/天(早期使用)0 4 12 24 36 42 48 54 60 66 72随访(周) 期36周双盲安慰剂对照期 期

22、36周双盲活性对照期 27 雷沙吉兰的神经保护证据ADAGIO研究 Olanow CW, et al. N Engl J Med. 2009 Sep 24;361(13):1268-78. 雷沙吉兰1mg/d早期使用可能有益 雷沙吉兰2mg/d早期使用无明显获益 一项双盲研究纳入1176例未治疗的帕金森病患者，随机分为雷沙吉兰早期使用(1mg或2mg治疗72周)和延迟使用组(先安慰剂36周，随后使用雷沙吉兰1mg或2mg)，评估雷沙吉兰潜在的疾病修饰作用基线0 7212 24 36 48 6042 54 66-3-2-102134 5 周UPDRS评分的平 均变化值(分) 早期使用(雷沙吉兰-

23、雷沙吉兰)延迟使用(安慰剂-雷沙吉兰)A 雷沙吉兰，1mg/天 改善恶化 0 7212 24 36 48 6042 54 66-3-2-1021345 周UPDRS评分的平 均变化值(分) 早期使用(雷沙吉兰-雷沙吉兰)延迟使用(安慰剂-雷沙吉兰)B 雷沙吉兰，2mg/天基线 改善恶化 28 疾病修饰相关临床研究试验 相关药物 设计类型 结果(局限性)ELLDOPA 卡比多巴-左旋多巴 洗脱型试验设计 洗脱期不够长，不足以使左旋多巴的对症作用完全消失，因此该试验无法区分对症作用或疾病修饰作用。DATATOP 司来吉兰 洗脱型试验设计 无法确定试验终点的延迟是源于对症作用还是疾病修饰作用，或二者

24、均有CALM-PD 普拉克索 延迟开始型试验 设计 确认普拉克索作为早期单药治疗的神经 修饰疗效TEMPOADAGIO 雷沙吉兰 延迟开始型试验设计 早期启动雷沙吉兰 1mg/日 优于晚期启动治疗，具潜在疾病修饰作用，但2mg/日 未显示一致性结果1.Fahn S, Oakes D, Shoulson I, et al. N Engl J Med. 2004;351:2498-2508.2.Holford NH, Nutt JG. Mov Disord. 2011;26:569-577.3.Teo and Ho Translational Neurodegeneration 2013, 2:1

25、9 4.Shoulson I. Ann Neurol. 1998;44(suppl 1):S160-S166. 5. Schapira AH, et al. Lancet Neurol 2013 12: 747556. Olanow CW, et al. Mov Disord. 2008 Nov 15;23(15):2194-201. 7. Olanow CW, et al. NEJM. 2009,361, 12681278 . 29 挑战3恰当研究终点的选择 多巴胺能和其他神经递质系统的丢失减少 替代标志物: 临床评估量表 (如UPDRS评分*，PDQ-39) 至临床终点的时间 (如需要 左

26、旋多巴治疗的时间) 神经影像学(-CIT SPECT， 氟多巴 PET)* 统一帕金森病评定量表 单光子发射计算机断层扫描 正电子发射断层扫描Clarke CE. Lancet Neurol 2004;3:466-74. 不可能在生命体中直接评估 难以与药物的症状控制疗效相区分 PDQ-39在疾病早期对病情变化不敏感评估方法 局限性 难以与药物的症状控制疗效相区分 受到患者、医生、医院等多种因素影响 费用昂贵，存在适用性和规范化问题 评估结果可能受到症状控制药物的影响。如ELLDOPA研究中，左旋多巴治疗组 多巴胺转运体减退更快？ 30 挑战4神经保护研究需要长期随访1年 2年 人力物力，伦理

27、问题(安慰剂组一直不治疗？)1. Athauda D, Foltynie T.Parkinsonism Relat Disord. 2016 Nov;32:1-11.2. Mohs RC, et al. Alzheimers Dement. 2006 Jul;2(3):131-9. 考虑到伦理问题和高撤药风险，帕金森病的神经保护研究典型的研究周期为6-12个月 在AD领域，有观点认为无论是生物标志物或者临床评估，与安慰剂对照的疾病修饰研究应当至少1年，2年更佳？ 帕金森病的神经保护作用评估随访多久才合适？ 31 中国指南推荐可能具有疾病修饰作用的药物药物 普拉克索 罗匹尼罗 司来吉兰+维生素E

28、 雷沙吉兰 大剂量 辅酶Q10CALM-PD研究 REAL-PET研究 DATATOP研究 ADAGIO研究 Neurology. 2007 Jan 2;68(1):20-8. 循证证据 疾病修饰治疗的目的是延缓疾病进展 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,(6):428-433. 32 PD神经保护研究的展望 03什么是帕金森病的神经保护？ 01PD神经保护研究及其挑战 02目录 未来的神经保护研究适宜患者选择 Athauda D, Foltynie T.Parkinsonism Relat Disord. 2016 Nov;32:1-11 优点 被认为具

29、有更多的可挽救的DA神经元群 药物的最小临床波动无混杂效应缺点 招募困难 “未治疗”窗可能太小以至于很难检测神经保护作用 包含非IPD患者的风险 小临床变化的相关性不确定 样本异质性临床指标 生化指标 发病年龄 运动表型 多特征综合(年龄，UPDRS，命名流利) 高水平的血清促炎性细胞因子 低水平的脑脊液(CSF) ABI-42 遗传标记 诊断前队列未来患者分层目前对患者的选择新发未治疗的早期PD患者 明显症状的PD患者 确定的有症状的PD患者 优点 PD诊断更肯定 招募难度较小 残疾的临床变化更容易被检测缺点 病理可能过重难以修饰 对症用药的影响 临床波动 样本异质性 GBA基因突变 LRR

30、K2突变 存在发展为PD风险的患者或 前驱性PD患者存在风险 前驱性PD 优点 允许选择一个更均匀的队列 相似进展率 允许试验要求的样本大小更小，成本效益更高缺点 标记物需要验证 不能代表所有PD 缺点 疾病特征不完全外显 结果可能不能扩展到更广泛的群体中优点 同质群体 类似的病理生理机制 允许对靶向治疗进行检测 缺点 难以识别 无可靠的诊前标记可用 无合适的可接受终点优点 最大限度的神经保护潜力 纵向识别患者 研究，例如PPMI，TREND，PARS34 神经保护研究设计的改进 Athauda D, Foltynie T.Parkinsonism Relat Disord. 2016 Nov

31、;32:1-11 改进实验设计的可能方法 无效的和自适应的试验设计可以筛选出无效的治疗，修改试验过程 同时维持完整性 临床试验刺激和疾病模型已成功应用于AD，可能也可以应用于PD临床试验，来评估样本大小、偏差，提高成本效益 减少固有误差和改善数据汇集的可能方法 改良的统计技术发展以克服DS设计的方法论问题，成功应用于AD 期数据，也可应用于PD试验中 使用混合模型重复测量(MMRM)法来控制1型误差 可以利用移动和计算机技术来获得连续客观的数据 减少患者问诊和改善招募，数据收集的易变性 新的终点可能会有更多的患者相关性，以改变临床医生主导下的评定量表 35 神经保护作用评估的一些问题及解决方法

32、结果评估 问题 解决方法临床评估* 区分神经保护作用与症状控制疗效 延长药物洗脱 延迟起始研究 神经影像学 SWEDD 进行性核上性麻痹和多系统萎缩的辨别 将误诊考虑在内的合适的样本量计算 临床结果与神经保护之间缺乏相关性 更大型的或更长期的研究 通过一般认定的神经保护剂改进放射性核素示踪动力学 重复成像以评估药物的任何差异效应所有 神经保护作用幅度小 适当的样本大小所有 对患者意义小 纳入生活质量参数和死亡率评价* 临床评定量表，终点时间，死亡率； -CIT单光子发射计算机断层扫描(SPECT) 或氟多巴正电子发射断层扫描(PET); 扫描未显示多巴胺能缺失Clarke CE. Mov Di

33、sord 2004;19:491-8.Clarke CE. Lancet Neurol 2004;3:466-74. 36 神经保护展望 帕金森病症状前检测 有价值的生物标志物 证明当前和未来药物的神经保护作用 恰当的实验设计 在临床症状发生前的初始治疗 鉴别和移除/修正导致帕金森病的可能的环境因素 Schapira AH. BMJ 1999;318:311-4.Clarke CE. Mov Disord 2004;19:491-8.Kieburtz K. Ann Neurol 2003;53(Suppl 3):S100-7. 37 生物标志物展望 临床 嗅觉 (UPSIT*) 睡眠 - RB

34、D 肠 心脏 皮肤 运动分析 言语 认知 抑郁 人格改变 影像学 SPECT/PET-DAT* PET F-Dopa MRI-光谱 功能性MRI 黑质经颅超声 遗传学 突触核蛋白，LRRK2 Parkin ，DJ1，PINK1 实验室 蛋白质组学研究 转录组学 代谢组学* 宾夕法尼亚大学嗅觉鉴定试验； 快速眼球运动 (REM) 睡眠行为障碍； 单光子发射计算机断层扫描； p正电子发射断层显像； * 多巴胺转运体Michell AW, et al. Brain 2004;127:1693-705.Ponsen MM, et al. Ann Neurol 2004;56:173-81. Stias

35、ny-Kolster K, et al. Brain 2005;128:126-37.Sommer U, et al. Mov Disord 2004;19:1196-202. 38 总结 帕金森病的神经保护(疾病修饰)是指防止进一步的神经元丢失，以延缓疾病进展 当前帕金森病神经保护的挑战和难点主要集中在：1. 患者选择，新诊未治疗和经治疗的症状稳定患者各有优缺点2. 研究设计的局限性，退出患者对数据分析的影响3. 现有评估方法可能受到药物症状控制效应等因素的影响4. 长期随访的人力物力及伦理问题 依据现有证据，中国指南推荐可能具有疾病修饰作用的药物包括普拉 克索、罗匹尼罗、MAO-B抑制剂、大剂量辅酶Q10 随着基因检测、生物标志物、试验设计方法学、统计学的发展，帕金森病的神经保护研究大有可为 谢 谢！