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1、第三十章 水肿的临床用药1 1第1节 概述第2节 Na+-K+-2Cl-共转运子抑制药第3节 Na+-Cl-共转运子抑制药第4节 肾远曲小管和集合管对Na+的再吸收及Na+通道抑制药 4.1 醛固酮受体阻断药 4.2 阻滞肾小管上皮细胞Na+通道的利尿药第5节 碳酸酐酶抑制药第6节 渗透性利尿药目 录2 2 尿液的生成是通过肾小球滤过、肾小管和集合管的重吸收及分泌而实现的，利尿药通过作用于肾单位的不同部位，增加Na+和水的排出，而产生利尿作用。第1节 概述3 3 肾小管转运系统及利尿药和脱水药的作用部位 4 4血液中的成分除蛋白质和血细胞外，均可经肾小球滤过而形成原尿。正常人每日原尿量可达18
2、0L，但排出的终尿仅为12L，说明约99的原尿在肾小管被重吸收。一、肾小球滤过5 5有些药物作用于肾小球，如强心苷、氨茶碱、多巴胺等，可以通过加强心肌收缩力、扩张肾血管、增加肾血流量和肾小球滤过率，使原尿生成增加，但由于肾脏存在球-管平衡的调节机制，终尿量并不能明显增多，利尿作用很弱。目前常用的利尿药不是作用于肾小球，而是主要直接作用于肾小管，通过减少对水、电解质的重吸收而发挥利尿作用。一、肾小球滤过6 61.近曲小管 原尿中约85NaHCO3、40NaCl、葡萄糖、氨基酸和其他所有可滤过的有机溶质通过近曲小管特定的转运系统被重吸收，60的水被动重吸收以维持近曲小管液体渗透压的稳定。在目前应用
3、的利尿药中，只有碳酸酐酶抑制药主要在近曲小管中起作用。二、肾小管重吸收7 72.髓袢降支细段 降支细段只吸收水，由于此段髓质高渗，水被渗透压驱动而重吸收。近曲小管和髓袢降支细段上皮细胞顶质膜存在水通道（water channel）蛋白或称水孔蛋白（aquaporin,AQP），因此对水的通透性大。水孔蛋白是特异通透水分子的孔道，现在认为水依渗透压的被动转运主要是通过水通道。8 83.髓袢升支粗段髓质和皮质部 原尿中约35的Na+在此段被重吸收。髓袢升支粗段对NaCl的重吸收依赖于管腔膜上的Na+-K+-2Cl-共转运子，袢利尿剂选择性阻断该转运子。9 94.远曲小管 滤液中约10%的NaCl在
4、远曲小管被重吸收，主要通过Na+-Cl-共同转运子。与升支粗段一样远曲小管相对不通透水，NaCl的重吸收进一步稀释了小管液。噻嗪类利尿药通过阻断Na+-Cl-共同转运子而产生作用。另外，Ca2+通过顶质膜上的Ca2+通道和基侧质膜上的Na+-Ca2+交换子而被重吸收，甲状旁腺激素可以调节这个过程。10105.集合管 集合管重吸收原尿中25的NaCl，重吸收的机制与其他节段不同。主细胞顶质膜通过分离不同的通道转运Na+和排出K+，进入主细胞内的Na+通过基侧质膜的Na+-K+-ATP酶转运进入血液循环。由于Na+进入细胞的驱动力超过K+的分泌，因而Na+的重吸收要超过K+的分泌，可产生显著的管腔
5、负电位。该负电位驱动Cl-通过旁细胞途径吸收入血。1111 常用利尿药的分类、作用部位及机制 机制药物 主要作用部位分类 螺内酯氨苯喋啶远曲小管及集合管竞争醛固酮受体，间接抑制Na+-K+交换直接抑制Na+-K+交换低效利尿药 呋噻咪布美他尼依他尼酸髓袢升枝粗段皮质和髓质部抑制Na+-K+-2Cl-同向转运系统，抑制Na+、Cl-的重吸收高效利尿药乙酰唑胺近曲小管抑制碳酸酐酶留K+利尿药同高效利尿药噻嗪类氯塞酮远曲小管近段(皮质部)中效利尿药 排K+利尿药排K+利尿药1212也被称为高效利尿药(袢利尿药)代表药物：呋噻咪、依他尼酸（利尿酸）、布美他尼第2节 Na+-K+-2Cl-共转运子抑制药
6、 1313呋噻咪（furosemide，速尿）【药理作用】利尿作用：快、强、短作用部位：髓袢升枝粗段髓质部和皮质部1414抑制髓袢升枝粗段Na+-K+-2Cl-共转运子，使Na+、Cl-重吸收，从而影响肾脏的稀释和浓缩功能。作用机制：增加K+排泄-Na+排出增加，促进K+-Na+交换。同时因利尿使体液减少，促进肾素和醛固酮分泌增多，K+排泄。易引起低血钾、低盐综合征。1515扩张血管：扩张肾血管，降低肾血管阻力，增加肾血流量。扩张小静脉，降低左心室充盈压，减轻肺水肿。扩张血管机制可能与促进前列腺素E合成，抑制其分解有关1616【临床用途】1.严重水肿2.急性肺水肿和脑水肿治疗急性肺水肿机制：舒
7、张血管外周阻力心脏负荷 利尿血容量回心血量左室舒张末期压 治疗脑水肿机制：由于利尿后血液浓缩，血浆渗透压增高，而利于脑水肿的消除1717【临床用途】3.急慢性肾功能衰竭4.加速毒物排出5.高血钾症和高血钙症增加钾排出,抑制Ca2+的重吸收，降低血钾和血钙。1818【不良反应】水与电解质紊乱：表现为低血容量、低血钾、低血钠、低氯血症、低血镁等。耳毒性：大剂量时可引起听力下降，或暂时性耳聋甚至永久性耳聋。应避免与对听神经有损害的氨基苷类抗生素合用。1919【不良反应】胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻、大剂量可出现胃肠道出血。高尿酸血症：与体内尿酸竞争排泄系统。过敏反应：皮疹、嗜酸性细胞增多，偶有间质性
8、肾炎。偶致骨髓抑制。2020 中效能利尿药物。药物：氢氯噻嗪、氯噻嗪、氢氟噻嗪、环戊噻嗪等，代表药物是氢氯噻嗪。第3节 Na+-Cl-共转运子抑制药(噻嗪类及类噻嗪类)其他类似噻嗪类的利尿药有吲哒帕胺、氯噻酮、美托拉宗、喹乙宗，它们虽无噻嗪环但有磺胺结构，它们的利尿作用与噻嗪类相似。2121【体内过程】本类药脂溶性较高，口服吸收迅速而完全，口服后12h起效，46h血药浓度达高峰。所有的噻嗪类均以有机酸的形式从肾小管分泌，因而与尿酸的分泌产生竞争，可使尿酸的分泌速率降低。一般36h排出体外。氢氯噻嗪（hydrochlorothiazide，双氢克尿噻）2222【体内过程】氯噻嗪相对脂溶性小，因此
9、常采用相对大的剂量，且其吸收缓慢，而作用时间较长。吲哒帕胺主要经过胆汁排泄，但仍有足够的活性形式经过肾清除，从而发挥它在远曲小管的利尿作用。氢氯噻嗪（hydrochlorothiazide，双氢克尿噻）2323【药理作用】利尿作用：温和、持久 作用部位：远曲小管近段 作用机制：抑制远曲小管近段的Na+-Cl-共同转运载体，使Na+、Cl-重吸收，从而影响肾脏的稀释功能。对浓缩功能无影响。2424 氢氯噻嗪（hydrochlorothiazide，双氢克尿噻）抗利尿作用：机制：抑制磷酸二酯酶，使cAMP，远曲小管对水通透性，使水重吸收增加。因其排Na+、Cl-，使血浆渗透压下降，减轻病人渴感而减
10、少饮水量，使尿量减少。2525降压作用（基础降压药之一）用药早期因利尿降低血容量而降压，是由于小动脉平滑肌细胞内Na+浓度减少，使Na+-Ca2+交换减弱，细胞内Ca2+浓度降低，并减弱了血管平滑肌细胞膜受体对去甲肾上腺素等内源性缩血管物质的反应性。2626【临床用途】各种轻、中度水肿：首选。是慢性心功能不全的主要治疗药之一。对肝性水肿与螺内酯合用疗效增加 高血压病：与其他降压药合用。尿崩症：轻症效果好，重症疗效差。2727【不良反应】电解质紊乱：低血钾症较多见。代谢异常：血糖升高。抑制胰岛素的分泌，以及组织利用G.S减少血糖，糖尿病患者应慎用。高脂血症。TG、LDL，HDL，高脂血症患者不宜
11、使用。高尿酸血症。竞争性抑制尿酸排出，痛风患者慎用。2828【不良反应】偶见过敏反应：皮疹、皮炎、粒细胞减少、血小板减少、溶血性贫血等。2929常用的噻嗪类或类噻嗪类利尿药剂量和药理特性比较药物每日口服剂量（mg）药理特性（与氢氯噻嗪比较）氢氯噻嗪50100本类药的原形药物吲哒帕胺2.510利尿强度相等，对碳酸酐酶抑制作用强氯噻酮50100利尿作用相等，作用持久，对K+影响小美托拉宗2.510利尿作用强，作用持久喹乙宗50100与美托拉宗相似3030这类药物也称作保钾利尿药（potassium-sparing diuretics）它们在集合管和远曲小管产生拮抗醛固酮的作用。它们或者通过直接拮抗
12、醛固酮受体（如螺内酯、依普利酮）或者通过抑制阻滞肾小管上皮细胞管腔膜上的Na+通道（氨苯蝶啶、阿米洛利）而起产生作用。第4节 肾远曲小管和集合管对Na+的再吸收及Na+通道抑制药3131螺内酯（spironolactone）又称安体舒通（antisterone）是人工合成的甾体类化合物，其化学结构与醛固酮相似。螺内酯是醛固酮的竞争性拮抗药。一、醛固酮受体阻断药3232醛固酮从肾上腺皮质释放后，进入远曲小管细胞，并与胞浆内盐皮质激素的胞浆受体结合成醛固酮-受体复合物，然后转位进入胞核诱导特异DNA的转录、翻译，产生醛固酮诱导蛋白，进而调控Na+、K+转运。螺内酯及其代谢产物坎利酮（canreno
13、ne）结构与醛固酮相似，结合到胞浆中的盐皮质激素受体，阻止醛固酮-受体复合物的核转位，而产生拮抗醛固酮的作用。一、醛固酮受体阻断药3333氨苯蝶啶（triamterene）和阿米洛利（amiloride）虽化学结构不同，却有相同的药理作用。它们均作用于远曲小管末端和集合管，通过阻滞管腔Na+通道而减少Na+的重吸收。同时由于减少Na+的重吸收，使管腔的负电位降低，因此驱动K+分泌的动力减少，抑制了K+分泌，从而产生排Na+、利尿、保K+的作用。此二药的作用并非竞争性拮抗醛固酮，它们对肾上腺切除的动物仍有保钾利尿作用。二、阻滞肾小管上皮细胞Na+通道的利尿药3434螺内酯氨苯喋啶部位：远曲小管和
14、集合管远曲小管和集合管机制：竞争对抗醛固酮直接抑制Na+-K+交换特点：作用弱，起效慢，维持时间长用途：醛固酮增多的顽固性水肿如肝硬化和肾病综合症水肿；各种轻度水肿 3535选择性醛固酮受体拮抗剂，于2002年9月获美国FDA批准。依普利酮口服给药后约经1.5小时达到血药峰浓度，半衰期为46小时，吸收不受食物的影响。其副作用较小，对高血压、心力衰竭等的疗效较好，具有广阔的临床使用前景。依普利酮（eplerenone）3636依普利酮抗醛固酮受体的活性约为螺内酯的两倍。依普利酮可显著地降低实验性充血性心力衰竭Wistar大鼠的血管过氧化物形成，从而改善血管的收缩和舒张功能。另一方面它对醛固酮受体
15、具有高度的选择性，而对肾上腺糖皮质激素、黄体酮和雄激素受体的亲和性较低，从而克服了螺内酯的促孕和抗雄激素等副作用。依普利酮（eplerenone）3737 乙酰唑胺【作用与作用机制】乙酰唑胺通过抑制碳酸酐酶的活性而抑制HCO3-的重吸收。由于Na+在近曲小管可与HCO3-结合排出，近曲小管Na+重吸收会减少，水的重吸收减少。但集合管Na+重吸收会大大增加，使K+的分泌相应增多（Na+-K+交换增多）。因而碳酸酐酶抑制药主要造成尿中HCO3-、K+和水的排出增多。由于碳酸酐酶还参与集合管酸的分泌，因此集合管也是这类药物利尿的另一个次要部位。第5节 碳酸酐酶抑制药（carbonic anhydra
16、se inhibitor）3838【临床应用】治疗青光眼 减少房水的生成，降低眼内压，对多种类型的青光眼有效，是乙酰唑胺应用最广的适应证。Dorzolamide和brinzolamide是两个新的碳酸酐酶抑制药，眼局部应用能够降低眼内压。急性高山病 碱化尿液 通过采用乙酰唑胺碱化尿液可促进尿酸、胱氨酸和弱酸性物质（如阿司匹林）的排泄。但只在使用初期有效，长时间服用乙酰唑胺要注意补充给予碳酸氢盐。3939纠正代谢性碱中毒。其他 乙酰唑胺可用于癫痫的辅助治疗、伴有低血钾症的周期性麻痹，以及严重高磷酸盐血症，以增加磷酸盐的尿排泄等。4040第6节 渗透性利尿药（osmotic diuretics）本
17、类药又称脱水药，指能提高血浆渗透压而使组织脱水的药物。药物包括甘露醇、山梨醇、高渗葡萄糖等。特点：i.V后迅速提高血浆渗透压。经肾小球滤过，但不易被肾小管重吸收，可在肾小管形成高渗透压而具有渗透利尿作用。在体内不易被代谢。4141甘露醇(20%的高渗水溶液)【药理作用】脱水作用：作用强，静注能迅速提高血液渗透压，使组织间液水分向血浆转移而产生脱水作用。静滴后20min，颅内压显著下降，持续68h。口服不吸收，只发挥泻下作用。4242渗透利尿作用机制：脱水作用，可使循环血量和肾小滤过率增加；尿液高渗，肾小管对水的重吸收减少；间接抑制Na+-2Cl-K+同向转运系统,使Na+、Cl-等重吸收减少而增加尿量。4343【不良反应】注射过快可出现一过性头痛、眩晕、视力模糊。【禁忌证】慢性心功能不全者(因增加循环血容量而加重心负)；活动性颅内出血者。【临床应用】1.脑水肿及青光眼 甘露醇是降低颅内压首选药2.预防急性肾功能衰竭4444
临床药理学（第5版）：30第三十章 水肿的临床用药
