临床药理学：25ch 抗感染药物-下

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1、2023/9/18抗感染药物抗感染药物211 抗感染药物概述抗感染药物概述抗感染药物概述抗感染药物概述2 2 抗菌药物的合理应用抗菌药物的合理应用抗菌药物的合理应用抗菌药物的合理应用33 抗菌药物的临床药代动抗菌药物的临床药代动抗菌药物的临床药代动抗菌药物的临床药代动力学力学力学力学3浓度依赖性浓度依赖性浓度依赖性浓度依赖性时间依赖性时间依赖性时间依赖性时间依赖性抗菌药物抗菌药物抗菌药物抗菌药物体内过程体内过程体内过程体内过程Pharmacodynamics（PD）Pharmacokinetics（PK）抗菌药物抗菌药物抗菌药物抗菌药物药效学药效学药效学药效学抗菌药物抗菌药物抗菌药物抗菌药物P

2、K/PDPK/PD综合理论综合理论综合理论综合理论4 任何抗菌药物，除口服不吸收或局部应用者外均经任何抗菌药物，除口服不吸收或局部应用者外均经历体内过程。抗菌药物的药代动力学特点直接影响药物历体内过程。抗菌药物的药代动力学特点直接影响药物在感染部位的在感染部位的浓度浓度高低高低 决定抗菌杀菌的决定抗菌杀菌的持续时间持续时间。1234吸收吸收吸收吸收absorptionabsorption分布分布分布分布distributiondistribution代谢代谢代谢代谢metabolismmetabolism排泄排泄排泄排泄excretionexcretion一、体内过程一、体内过程一、体内过程一

3、、体内过程/药代动力学药代动力学药代动力学药代动力学 (Pharmacokinetics,PK)(Pharmacokinetics,PK)5与口服吸收有关的与口服吸收有关的与口服吸收有关的与口服吸收有关的PKPKPKPK参数参数参数参数（F CF CF CF Cmaxmaxmaxmax T T T Tmax max max max AUCAUCAUCAUC）口服吸收程度口服吸收程度口服吸收程度口服吸收程度：F AUCF AUCF AUCF AUC口服吸收速度口服吸收速度口服吸收速度口服吸收速度：Cmax TmaxCmax TmaxCmax TmaxCmax Tmax影响口服吸收的因素影响口服吸

4、收的因素影响口服吸收的因素影响口服吸收的因素 药药药药物物物物因因因因素素素素：大大大大多多多多数数数数抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药物物物物属属属属于于于于被被被被动动动动吸吸吸吸收收收收，因因因因此此此此脂脂脂脂溶溶溶溶性性性性、非离子型非离子型非离子型非离子型药物易吸收药物易吸收药物易吸收药物易吸收患者因素患者因素患者因素患者因素：吸收面积、胃肠道功能、血流速度吸收面积、胃肠道功能、血流速度吸收面积、胃肠道功能、血流速度吸收面积、胃肠道功能、血流速度 首过效应首过效应首过效应首过效应 给药方式：给药方式：给药方式：给药方式：T Tmax max=1-2hr (po)=1-2hr (po)T T

5、max max=0.5-1hr (im)=0.5-1hr (im)p 吸收吸收6某些抗菌药物的口服吸收某些抗菌药物的口服吸收某些抗菌药物的口服吸收某些抗菌药物的口服吸收口口口口服服服服吸吸吸吸收收收收不不不不完完完完全全全全：多多多多数数数数内内内内酰酰酰酰胺胺胺胺类类类类、氨氨氨氨基基基基苷苷苷苷类类类类、多多多多粘粘粘粘菌菌菌菌素类、万古霉素、两性霉素素类、万古霉素、两性霉素素类、万古霉素、两性霉素素类、万古霉素、两性霉素B B B B等（等（等（等（0.5%0.5%0.5%0.5%3%3%3%3%给药量给药量给药量给药量）口口口口服服服服吸吸吸吸收收收收完完完完全全全全：头头头头孢孢孢孢

6、氨氨氨氨苄苄苄苄、头头头头孢孢孢孢拉拉拉拉定定定定、头头头头孢孢孢孢克克克克洛洛洛洛、头头头头孢孢孢孢丙丙丙丙烯烯烯烯、阿阿阿阿莫莫莫莫西西西西林林林林、某某某某些些些些氟氟氟氟喹喹喹喹诺诺诺诺酮酮酮酮类类类类、SMZ-COSMZ-COSMZ-COSMZ-CO、甲甲甲甲硝硝硝硝唑唑唑唑等等等等（80%80%80%80%90%90%90%90%给药量给药量给药量给药量）临床应用：合理选用给药方式临床应用：合理选用给药方式临床应用：合理选用给药方式临床应用：合理选用给药方式轻、中度感染轻、中度感染轻、中度感染轻、中度感染：口服吸收好的敏感抗菌药口服吸收好的敏感抗菌药口服吸收好的敏感抗菌药口服吸收好

7、的敏感抗菌药重症感染重症感染重症感染重症感染：静滴或静注，去除吸收的影响，快速起效静滴或静注，去除吸收的影响，快速起效静滴或静注，去除吸收的影响，快速起效静滴或静注，去除吸收的影响，快速起效肠肠肠肠道道道道感感感感染染染染：口口口口服服服服吸吸吸吸收收收收差差差差、生生生生物物物物利利利利用用用用度度度度低低低低的的的的药药药药物物物物（诺诺诺诺氟氟氟氟沙沙沙沙星星星星、磷霉素钙磷霉素钙磷霉素钙磷霉素钙）p 吸收吸收7感染局部药物感染局部药物感染局部药物感染局部药物组织浓度组织浓度是抗菌药有效发挥作用的保证是抗菌药有效发挥作用的保证是抗菌药有效发挥作用的保证是抗菌药有效发挥作用的保证l l血液

8、供应血液供应血液供应血液供应 血供丰富部位血供丰富部位血供丰富部位血供丰富部位，如肝、肾、肺组织中浓度较高，如肝、肾、肺组织中浓度较高，如肝、肾、肺组织中浓度较高，如肝、肾、肺组织中浓度较高 血供应差部位血供应差部位血供应差部位血供应差部位，如脑、骨、前列腺等浓度较低，如脑、骨、前列腺等浓度较低，如脑、骨、前列腺等浓度较低，如脑、骨、前列腺等浓度较低l l V Vd d ：VVd dL/kgL/kg，提示组织浓度血药浓度，提示组织浓度血药浓度，提示组织浓度血药浓度，提示组织浓度血药浓度氟喹诺酮类，多数品种氟喹诺酮类，多数品种氟喹诺酮类，多数品种氟喹诺酮类，多数品种VdVdVdVd值值值值2-3

9、L/kg2-3L/kg2-3L/kg2-3L/kgl l蛋白结合率蛋白结合率蛋白结合率蛋白结合率l l分布屏障分布屏障分布屏障分布屏障：达到有效的组织血药浓度达到有效的组织血药浓度达到有效的组织血药浓度达到有效的组织血药浓度1 1 骨组织骨组织骨组织骨组织：克林霉素、林可霉素、某些氟喹诺酮类克林霉素、林可霉素、某些氟喹诺酮类克林霉素、林可霉素、某些氟喹诺酮类克林霉素、林可霉素、某些氟喹诺酮类2 2 前前前前列列列列腺腺腺腺：氟氟氟氟喹喹喹喹诺诺诺诺酮酮酮酮类类类类、大大大大环环环环内内内内酯酯酯酯类类类类、磺磺磺磺胺胺胺胺药药药药、米米米米诺诺诺诺环环环环素素素素/美满霉素美满霉素美满霉素美满

10、霉素p 分布分布8l l分布屏障分布屏障分布屏障分布屏障 3 3 血脑屏障：血脑屏障：血脑屏障：血脑屏障：脑脊液脑脊液脑脊液脑脊液/血药浓度比率血药浓度比率血药浓度比率血药浓度比率（10MIC10MIC杀菌）杀菌）杀菌）杀菌）50%50%：预示穿透性好预示穿透性好预示穿透性好预示穿透性好，有效杀菌，有效杀菌，有效杀菌，有效杀菌异烟肼、氯霉素、磺胺嘧啶、氟胞嘧啶、阿昔洛韦等异烟肼、氯霉素、磺胺嘧啶、氟胞嘧啶、阿昔洛韦等异烟肼、氯霉素、磺胺嘧啶、氟胞嘧啶、阿昔洛韦等异烟肼、氯霉素、磺胺嘧啶、氟胞嘧啶、阿昔洛韦等5%5%50%50%：脑膜炎时穿透性增高脑膜炎时穿透性增高脑膜炎时穿透性增高脑膜炎时穿透

11、性增高,可达治疗水平可达治疗水平可达治疗水平可达治疗水平头孢噻肟、头孢他啶、美罗培南、万古霉素等头孢噻肟、头孢他啶、美罗培南、万古霉素等头孢噻肟、头孢他啶、美罗培南、万古霉素等头孢噻肟、头孢他啶、美罗培南、万古霉素等 5%5%：不易透过，病情需要时加用鞘内给药不易透过，病情需要时加用鞘内给药不易透过，病情需要时加用鞘内给药不易透过，病情需要时加用鞘内给药如阿奇霉素、伊曲康唑、氨基苷类、两性霉素如阿奇霉素、伊曲康唑、氨基苷类、两性霉素如阿奇霉素、伊曲康唑、氨基苷类、两性霉素如阿奇霉素、伊曲康唑、氨基苷类、两性霉素B B等等等等 4 4 血胰屏障：血胰屏障：血胰屏障：血胰屏障：胰腺组织胰腺组织胰腺

12、组织胰腺组织/血药浓度比率血药浓度比率血药浓度比率血药浓度比率 喹诺酮类、头孢他啶、碳青霉烯类及甲硝唑等喹诺酮类、头孢他啶、碳青霉烯类及甲硝唑等喹诺酮类、头孢他啶、碳青霉烯类及甲硝唑等喹诺酮类、头孢他啶、碳青霉烯类及甲硝唑等 5 5 胎盘屏障：胎盘屏障：胎盘屏障：胎盘屏障：胎儿血浓度胎儿血浓度胎儿血浓度胎儿血浓度/母血浓度比率母血浓度比率母血浓度比率母血浓度比率 几乎所有抗菌药物都能通过几乎所有抗菌药物都能通过几乎所有抗菌药物都能通过几乎所有抗菌药物都能通过 9代谢或灭活：代谢或灭活：代谢或灭活：代谢或灭活：三代头孢：三代头孢：三代头孢：三代头孢：头孢噻肟、头孢哌酮、头孢曲松头孢噻肟、头孢哌酮

13、、头孢曲松头孢噻肟、头孢哌酮、头孢曲松头孢噻肟、头孢哌酮、头孢曲松大环内酯：大环内酯：大环内酯：大环内酯：红霉素、罗红霉素等红霉素、罗红霉素等红霉素、罗红霉素等红霉素、罗红霉素等其其其其 它它它它：异异异异烟烟烟烟肼肼肼肼、利利利利福福福福平平平平、多多多多粘粘粘粘菌菌菌菌素素素素、三三三三唑唑唑唑类类类类抗真菌药、磺胺类、氯霉素等抗真菌药、磺胺类、氯霉素等抗真菌药、磺胺类、氯霉素等抗真菌药、磺胺类、氯霉素等 酶水平的药物相互作用酶水平的药物相互作用酶水平的药物相互作用酶水平的药物相互作用无变化无变化无变化无变化(以原形经肾排出以原形经肾排出以原形经肾排出以原形经肾排出)：氨基苷类氨基苷类氨基

14、苷类氨基苷类大部分大部分大部分大部分内酰胺类内酰胺类内酰胺类内酰胺类氟喹诺酮类等氟喹诺酮类等氟喹诺酮类等氟喹诺酮类等 （莫西沙星除外，环丙、诺氟部分）（莫西沙星除外，环丙、诺氟部分）（莫西沙星除外，环丙、诺氟部分）（莫西沙星除外，环丙、诺氟部分）p 代谢代谢常见的CYP450酶抑制剂大环内酯类(3A4)三唑类抗真菌药(2C19,3A4)喹诺酮类(1A2)甲硝唑(2C9,3A)异烟肼(1A2)西咪替丁(2C19,3A)三环类抗抑郁药(2D6)胺碘酮(2C19,3A)维拉帕米(3A)酶抑制效应发生迅速常可导致临床不良反应的发生酶诱导剂和酶抑制剂合用时，酶抑制剂效应占主导11pp肾肾肾肾：1 1 1

15、 1 青青青青霉霉霉霉素素素素类类类类、头头头头孢孢孢孢菌菌菌菌素素素素类类类类、碳碳碳碳青青青青霉霉霉霉烯烯烯烯类类类类、氨氨氨氨基基基基苷苷苷苷类类类类等等等等尿尿尿尿药浓度高药浓度高药浓度高药浓度高 2 2 2 2 大大大大环环环环内内内内酯酯酯酯类类类类、林林林林可可可可霉霉霉霉素素素素、氟氟氟氟喹喹喹喹诺诺诺诺酮酮酮酮、利利利利福福福福平平平平(肝肝肝肝等等等等体体体体内代谢内代谢内代谢内代谢)，尿中也可达到有效浓度，尿中也可达到有效浓度，尿中也可达到有效浓度，尿中也可达到有效浓度pp胆胆胆胆汁汁汁汁：60%60%60%60%，如如如如大大大大环环环环内内内内酯酯酯酯类类类类、林林林

16、林可可可可霉霉霉霉素素素素、氨氨氨氨苄苄苄苄西西西西林林林林/美美美美洛洛洛洛西西西西林林林林/哌拉西林、头孢哌酮哌拉西林、头孢哌酮哌拉西林、头孢哌酮哌拉西林、头孢哌酮/头孢曲松钠等浓度高；头孢曲松钠等浓度高；头孢曲松钠等浓度高；头孢曲松钠等浓度高；pp粪便粪便粪便粪便：口服吸收少的药物主要经粪排泄。：口服吸收少的药物主要经粪排泄。：口服吸收少的药物主要经粪排泄。：口服吸收少的药物主要经粪排泄。pp血液透析或腹膜透析血液透析或腹膜透析血液透析或腹膜透析血液透析或腹膜透析：1 1 1 1 氨基苷类、大部分氨基苷类、大部分氨基苷类、大部分氨基苷类、大部分内酰胺类、磺胺药等可被清除内酰胺类、磺胺药等

17、可被清除内酰胺类、磺胺药等可被清除内酰胺类、磺胺药等可被清除（需加量）（需加量）（需加量）（需加量）2 2 2 2 林林林林可可可可霉霉霉霉素素素素、克克克克林林林林霉霉霉霉素素素素、多多多多粘粘粘粘菌菌菌菌素素素素、万万万万古古古古霉霉霉霉素素素素、两两两两性性性性霉霉霉霉素素素素B B B B等不受影响等不受影响等不受影响等不受影响p 排泄排泄数十倍于血药浓度数十倍于血药浓度数十倍于血药浓度数十倍于血药浓度12 各类抗菌药物体内吸收、分布、代谢各类抗菌药物体内吸收、分布、代谢和排泄过程各具特点，选用药物时除考虑和排泄过程各具特点，选用药物时除考虑其抗菌作用外，尚应结合其临床药理特点其抗菌作

18、用外，尚应结合其临床药理特点选择易达到感染组织或体液的药物选择易达到感染组织或体液的药物，以在病灶内达到有效抑菌或杀菌药物浓度以在病灶内达到有效抑菌或杀菌药物浓度摘自摘自摘自摘自实用内科学实用内科学实用内科学实用内科学14414414414413二、药效动力学二、药效动力学二、药效动力学二、药效动力学 (Pharmacodynamics,PD)(Pharmacodynamics,PD)l l最低抑菌浓度最低抑菌浓度最低抑菌浓度最低抑菌浓度 (Minimal Inhibitory Concentration,MIC)(Minimal Inhibitory Concentration,MIC)l

19、l最低杀菌浓度最低杀菌浓度最低杀菌浓度最低杀菌浓度 (Minimal Bactericidal Concentration,MBC)(Minimal Bactericidal Concentration,MBC)l l抗生素后效应抗生素后效应抗生素后效应抗生素后效应(Post Antibiotic Effect,PAE)(Post Antibiotic Effect,PAE)l l防耐药突变浓度防耐药突变浓度防耐药突变浓度防耐药突变浓度(Mutant Prevention Concentration,MPC)(Mutant Prevention Concentration,MPC)l l突变选

20、择窗突变选择窗突变选择窗突变选择窗(Mutant Slection Window,MSW)(Mutant Slection Window,MSW)l l选择指数选择指数选择指数选择指数 (Selection index,SI)(Selection index,SI)抗菌活性参数抗菌活性参数抗菌活性参数抗菌活性参数14l l最低抑菌浓度最低抑菌浓度最低抑菌浓度最低抑菌浓度(MIC)(MIC)与与与与MICMIC9090体外抑制细菌生长所需的抗菌药物最低浓度，是体外抑制细菌生长所需的抗菌药物最低浓度，是体外抑制细菌生长所需的抗菌药物最低浓度，是体外抑制细菌生长所需的抗菌药物最低浓度，是肉眼观察下未

21、见细菌生长的抗菌药物最低浓度肉眼观察下未见细菌生长的抗菌药物最低浓度肉眼观察下未见细菌生长的抗菌药物最低浓度肉眼观察下未见细菌生长的抗菌药物最低浓度l l最低杀菌浓度最低杀菌浓度最低杀菌浓度最低杀菌浓度(MBC)(MBC)：体外杀灭细菌所需的抗菌药物最低浓度。是杀死体外杀灭细菌所需的抗菌药物最低浓度。是杀死体外杀灭细菌所需的抗菌药物最低浓度。是杀死体外杀灭细菌所需的抗菌药物最低浓度。是杀死99.9%99.9%（降低（降低（降低（降低3 3个数量级）的细菌所需的抗菌药物个数量级）的细菌所需的抗菌药物个数量级）的细菌所需的抗菌药物个数量级）的细菌所需的抗菌药物最低浓度最低浓度最低浓度最低浓度l l

22、杀菌剂：杀菌剂：杀菌剂：杀菌剂：MBC/MIC4MBC/MIC4MBC/MIC4二者是反映抗菌药物二者是反映抗菌药物二者是反映抗菌药物二者是反映抗菌药物体外抗菌活性体外抗菌活性体外抗菌活性体外抗菌活性的重要指标的重要指标的重要指标的重要指标 可用于比较抗菌药物的药效强度，但不能反映抑菌或可用于比较抗菌药物的药效强度，但不能反映抑菌或可用于比较抗菌药物的药效强度，但不能反映抑菌或可用于比较抗菌药物的药效强度，但不能反映抑菌或杀菌持续时间长短杀菌持续时间长短杀菌持续时间长短杀菌持续时间长短15l l 抗生素后效应抗生素后效应抗生素后效应抗生素后效应 (PAE)(PAE)：是指细菌暴露于抗菌药物后，

23、在洗去抗菌药的情是指细菌暴露于抗菌药物后，在洗去抗菌药的情是指细菌暴露于抗菌药物后，在洗去抗菌药的情是指细菌暴露于抗菌药物后，在洗去抗菌药的情况下，数量增加况下，数量增加况下，数量增加况下，数量增加1010倍倍倍倍(1Lg1Lg单位单位单位单位)所需的时间所需的时间所需的时间所需的时间 细菌学概念细菌学概念指抗菌药物与细菌短暂接触，当药物清除，血清指抗菌药物与细菌短暂接触，当药物清除，血清指抗菌药物与细菌短暂接触，当药物清除，血清指抗菌药物与细菌短暂接触，当药物清除，血清浓度降至最低抑菌浓度以下或已消失后，细菌生长仍浓度降至最低抑菌浓度以下或已消失后，细菌生长仍浓度降至最低抑菌浓度以下或已消失

24、后，细菌生长仍浓度降至最低抑菌浓度以下或已消失后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应然受到持续抑制的效应然受到持续抑制的效应然受到持续抑制的效应 ，又称，又称，又称，又称持续效应持续效应持续效应持续效应 (Persistent(Persistent effects,PE)effects,PE)临床概念临床概念反映病原体接触抗生素后反映病原体接触抗生素后反映病原体接触抗生素后反映病原体接触抗生素后复苏所需要的时间复苏所需要的时间复苏所需要的时间复苏所需要的时间 细菌再生长延迟相的长短细菌再生长延迟相的长短细菌再生长延迟相的长短细菌再生长延迟相的长短16 具备较长具备较长具备较长具备较长PAE PAE

25、 PAE PAE 的药物的药物的药物的药物 氨基苷类氨基苷类氨基苷类氨基苷类新大环内酯类新大环内酯类新大环内酯类新大环内酯类氟喹诺酮类氟喹诺酮类氟喹诺酮类氟喹诺酮类（浓度依赖性）（浓度依赖性）（浓度依赖性）（浓度依赖性）碳青霉烯类碳青霉烯类碳青霉烯类碳青霉烯类糖糖糖糖 肽肽肽肽 类类类类林可霉素类林可霉素类林可霉素类林可霉素类（时间依赖性）（时间依赖性）（时间依赖性）（时间依赖性）内酰胺类对内酰胺类对内酰胺类对内酰胺类对G G G G+有一定的有一定的有一定的有一定的PAEPAEPAEPAE，对，对，对，对G G G G-的的的的PAEPAEPAEPAE很短很短很短很短抗菌药物的PAE抗菌机制

26、抗菌机制抗菌药物抗菌药物细菌细菌PAE（h）in vitroin vivo 干扰细菌细干扰细菌细胞壁的合成胞壁的合成-内酰胺类内酰胺类革兰阳性球菌革兰阳性球菌革兰阴性杆菌革兰阴性杆菌121261 影响细菌蛋白影响细菌蛋白质的合成质的合成氨基糖苷类氨基糖苷类喹诺酮类喹诺酮类四环素类四环素类大环内酯类大环内酯类氯霉素氯霉素利福平利福平革兰阳性球菌革兰阳性球菌26410革兰阴性杆菌革兰阴性杆菌2628181 1 抗菌药物种类和浓度抗菌药物种类和浓度抗菌药物种类和浓度抗菌药物种类和浓度2 2 细菌的种类和接种量细菌的种类和接种量细菌的种类和接种量细菌的种类和接种量3 3 细菌与药物接触时间细菌与药物接

27、触时间细菌与药物接触时间细菌与药物接触时间4 4 联合用药等联合用药等联合用药等联合用药等 PAE PAE PAE PAE影响因素影响因素影响因素影响因素 肺炎链球菌：肺炎链球菌：新大环内酯类新大环内酯类PAEPAE长达长达3-3.5d3-3.5d替加环素替加环素PAE PAE 8.9h8.9h金黄色葡萄球菌：金黄色葡萄球菌：替加环素替加环素PAE3.4-4hPAE3.4-4h氨基苷类氨基苷类PAEPAE 4-8h4-8h细菌的种类与细菌的种类与PAE-替加环素替加环素 43Dilip Nathwani。Int J of Antimicrobial Agents 25(2005)185192

28、对肺炎链球菌对肺炎链球菌PAE为为8.9h1、体外试验显示，替加环素对各种金葡菌的、体外试验显示，替加环素对各种金葡菌的PAE可持续可持续3.4-4h，对大肠埃希菌，对大肠埃希菌(包括带有特定抗药性决定包括带有特定抗药性决定因子的菌株因子的菌株)可持续可持续1.8-2.9h2、一一项项嗜中性白血球缺乏症小鼠大腿局部感染模型研究嗜中性白血球缺乏症小鼠大腿局部感染模型研究显示，显示，替加环素体内的替加环素体内的PAE持续时间极长，对肺炎持续时间极长，对肺炎链球菌为链球菌为8.9h11220 PAE PAE PAE PAE 的可能机制的可能机制的可能机制的可能机制 学说之一：学说之一：学说之一：学说

29、之一：抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药与与与与细细细细菌菌菌菌短短短短暂暂暂暂接接接接触触触触后后后后，抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药物物物物与与与与细细细细菌菌菌菌靶靶靶靶位位位位持持持持续续续续性性性性结结结结合合合合，引引引引起起起起细细细细菌菌菌菌非非非非致致致致死死死死性性性性损损损损伤伤伤伤，从从从从而而而而使使使使其其其其靶靶靶靶位位位位恢恢恢恢复复复复正正正正常常常常功功功功能能能能及及及及细细细细菌菌菌菌恢恢恢恢复再生长时间延长复再生长时间延长复再生长时间延长复再生长时间延长 学说之二：学说之二：学说之二：学说之二：存在存在存在存在“抗菌药物后白细胞增强效抗菌药物后白细胞增强效抗菌药物后白

30、细胞增强效抗菌药物后白细胞增强效应应应应(Post antibiotic Leukocyte enhancement(Post antibiotic Leukocyte enhancement，PALE)PALE)”抗菌药物与细菌接触抗菌药物与细菌接触抗菌药物与细菌接触抗菌药物与细菌接触后，菌体变形易被吞噬细后，菌体变形易被吞噬细后，菌体变形易被吞噬细后，菌体变形易被吞噬细胞识别，并促进吞噬细胞胞识别，并促进吞噬细胞胞识别，并促进吞噬细胞胞识别，并促进吞噬细胞的趋化和释放溶酶体酶等的趋化和释放溶酶体酶等的趋化和释放溶酶体酶等的趋化和释放溶酶体酶等杀菌物质，产生杀菌物质，产生杀菌物质，产生杀菌物

31、质，产生抗菌药与抗菌药与抗菌药与抗菌药与白细胞协同效应白细胞协同效应白细胞协同效应白细胞协同效应，从而使，从而使，从而使，从而使细菌损伤加重，修复时间细菌损伤加重，修复时间细菌损伤加重，修复时间细菌损伤加重，修复时间延长延长延长延长Craig WA.Eur J Clin Microbils Infect Dis,1993;12(Suppl 1):6-8 21 PAE PAE PAE PAE 的临床意义的临床意义的临床意义的临床意义 pp以往认为应用各种抗菌药物治疗只有血药浓度超以往认为应用各种抗菌药物治疗只有血药浓度超以往认为应用各种抗菌药物治疗只有血药浓度超以往认为应用各种抗菌药物治疗只有血

32、药浓度超过过过过MICMICMICMIC时，才能发挥良好的抗菌作用时，才能发挥良好的抗菌作用时，才能发挥良好的抗菌作用时，才能发挥良好的抗菌作用PAEPAEPAEPAE理论向这种传统的给药模式提出了挑战理论向这种传统的给药模式提出了挑战理论向这种传统的给药模式提出了挑战理论向这种传统的给药模式提出了挑战pp对于对于对于对于PAEPAEPAEPAE较长的药物，即使经过较长的药物，即使经过较长的药物，即使经过较长的药物，即使经过4-54-54-54-5个半衰期已在个半衰期已在个半衰期已在个半衰期已在体内清除，由于对细菌的抑制作用仍持续存在，体内清除，由于对细菌的抑制作用仍持续存在，体内清除，由于对

33、细菌的抑制作用仍持续存在，体内清除，由于对细菌的抑制作用仍持续存在，使抗菌药物血药浓度低于使抗菌药物血药浓度低于使抗菌药物血药浓度低于使抗菌药物血药浓度低于MICMICMICMIC后仍保持对细菌一后仍保持对细菌一后仍保持对细菌一后仍保持对细菌一定程度的抑制作用定程度的抑制作用定程度的抑制作用定程度的抑制作用22pp过去设计给药方案仅依据过去设计给药方案仅依据过去设计给药方案仅依据过去设计给药方案仅依据药动学参数药动学参数药动学参数药动学参数C Cmaxmax、K K、T T1/21/2及组织分布特点等及组织分布特点等及组织分布特点等及组织分布特点等PAEPAE理论揭示了理论揭示了理论揭示了理论

34、揭示了药物药物药物药物对细菌繁殖规律的影响对细菌繁殖规律的影响对细菌繁殖规律的影响对细菌繁殖规律的影响及及及及人体免疫机制人体免疫机制人体免疫机制人体免疫机制在杀灭细菌在杀灭细菌在杀灭细菌在杀灭细菌过程中所起的重要作用过程中所起的重要作用过程中所起的重要作用过程中所起的重要作用PAEPAEPAEPAE 为延长给药间为延长给药间为延长给药间为延长给药间期、减少给药次数期、减少给药次数期、减少给药次数期、减少给药次数提供了合理依据。提供了合理依据。提供了合理依据。提供了合理依据。从而优化抗菌从而优化抗菌从而优化抗菌从而优化抗菌药物的给药方案，药物的给药方案，药物的给药方案，药物的给药方案，既保证疗

35、效又降低既保证疗效又降低既保证疗效又降低既保证疗效又降低不良反应。不良反应。不良反应。不良反应。23MPCMIC(time)(time)浓浓度度菌菌量量ABCABC不同药物浓度曲线不同药物浓度曲线各自细菌生长示意各自细菌生长示意抗生素选择性压力抗生素选择性压力抗生素选择性压力抗生素选择性压力-耐药菌株过度繁殖耐药菌株过度繁殖耐药菌株过度繁殖耐药菌株过度繁殖Baquero&Negri.BioEssays 1997;19:731-6 Drlica K.ASM News 2001;67:27-33Cantn et al.Inter J Antimicrob Chemother 2006(in pre

36、ss)Concentration (g/ml)Time post administration(h)CmaxMPCTmax MICWindow of selectionMICMPC(MIC of mutants)Resistant mutantSusceptible bacteria25防耐药突变浓度防耐药突变浓度防耐药突变浓度防耐药突变浓度(Mutant Prevention Concentration,MPC)(Mutant Prevention Concentration,MPC)是指防止耐药突变菌株被是指防止耐药突变菌株被是指防止耐药突变菌株被是指防止耐药突变菌株被选择性富集扩增选择性

37、富集扩增选择性富集扩增选择性富集扩增所需的最所需的最所需的最所需的最低抗菌药物浓度。低抗菌药物浓度。低抗菌药物浓度。低抗菌药物浓度。突变选择窗突变选择窗突变选择窗突变选择窗(Mutant Selection window,MSW)(Mutant Selection window,MSW)是指是指是指是指MICMIC与与与与MPCMPC之间的抗菌药物浓度范围，如果之间的抗菌药物浓度范围，如果之间的抗菌药物浓度范围，如果之间的抗菌药物浓度范围，如果抗菌药物浓度在抗菌药物浓度在抗菌药物浓度在抗菌药物浓度在MSWMSW内，敏感菌株被杀灭，但不能阻内，敏感菌株被杀灭，但不能阻内，敏感菌株被杀灭，但不能阻

38、内，敏感菌株被杀灭，但不能阻止耐药突变菌株（自发耐药突变频率约止耐药突变菌株（自发耐药突变频率约止耐药突变菌株（自发耐药突变频率约止耐药突变菌株（自发耐药突变频率约1010-7-7）的选择）的选择）的选择）的选择性增殖性增殖性增殖性增殖。选择指数选择指数选择指数选择指数(Selection index,SI)(Selection index,SI)SI=MPC/MIC SI=MPC/MIC SI SI越小，越小，越小，越小，MSWMSW越窄，产生耐药菌株的可能性越小越窄，产生耐药菌株的可能性越小越窄，产生耐药菌株的可能性越小越窄，产生耐药菌株的可能性越小MPCMICMSW26(Serum or

39、 tissue drug concentration)Time post-administrationMSCMPCMICCmaxtoxicNo mutant MSWl l 防耐药突变浓度防耐药突变浓度防耐药突变浓度防耐药突变浓度-MPC -MPC -MPC -MPC&最高安全浓度最高安全浓度最高安全浓度最高安全浓度-MSC-MSC-MSC-MSC(time)有效有效有效有效 安全安全安全安全 不产生耐药不产生耐药不产生耐药不产生耐药MPC-MSCMPC-MSCMPC-MSCMPC-MSC理论理论理论理论无效无效 无耐药无耐药有效有效 安全安全 易耐药易耐药毒性毒性关闭或缩小关闭或缩小关闭或缩小

40、关闭或缩小MSWMSW1.1.选择合适的剂量，减少药物浓度在选择合适的剂量，减少药物浓度在选择合适的剂量，减少药物浓度在选择合适的剂量，减少药物浓度在MSWMSW中的时间，中的时间，中的时间，中的时间，或或或或高于高于高于高于MPCMPC：首剂加倍、足量给药：首剂加倍、足量给药：首剂加倍、足量给药：首剂加倍、足量给药2.2.减少减少减少减少MPCMPC和和和和MICMIC的差距，选择更理想的药物的差距，选择更理想的药物的差距，选择更理想的药物的差距，选择更理想的药物(低低低低MPCMPC、窄、窄、窄、窄MSWMSW）：）：）：）：C-8-甲氧基甲氧基FQ较较C-8-氢氢FQ具具有较低的有较低的

41、MPC，如莫西沙星。，如莫西沙星。在在在在FQFQ中，高于中，高于中，高于中，高于MSWMSW的药物：的药物：的药物：的药物：莫西沙星（莫西沙星（莫西沙星（莫西沙星（24h24h）吉米沙星（吉米沙星（吉米沙星（吉米沙星（16h16h）加替沙星（加替沙星（加替沙星（加替沙星（6h6h）左氧氟沙星（左氧氟沙星（左氧氟沙星（左氧氟沙星（3h3h）3.3.通过联合用药关闭通过联合用药关闭通过联合用药关闭通过联合用药关闭MSWMSW：两次突变：两次突变：两次突变：两次突变10101414 联合两种作用机制的药物联合两种作用机制的药物联合两种作用机制的药物联合两种作用机制的药物 选择药动学特征基本同步的药

42、物选择药动学特征基本同步的药物选择药动学特征基本同步的药物选择药动学特征基本同步的药物27致病菌致病菌人人 体体 耐药耐药药效动力学药效动力学(PD)免疫免疫感染感染不良反应不良反应药代动力学药代动力学(PK)抗菌药物抗菌药物抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌，药物抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌，药物-人体人体-致病菌是确致病菌是确定抗菌药物给药方案的三要素，药代动力学定抗菌药物给药方案的三要素，药代动力学(PK)与药效动力学与药效动力学(PD)是决定三要素的重要依据是决定三要素的重要依据PK/PD 是将药动学与体外药

43、效学的参数综合，反映致病菌是将药动学与体外药效学的参数综合，反映致病菌-人体人体-药物三者之间的相互关系，现根据抗菌药药物三者之间的相互关系，现根据抗菌药物的物的PK/PD 制定抗菌药物的临床用药，从而优化药物应用方案，促进抗菌药物的合理使用制定抗菌药物的临床用药，从而优化药物应用方案，促进抗菌药物的合理使用29抗生素选择时需考虑的因素药物药物药物药物感染部位浓度感染部位浓度对细菌对细菌MIC结果结果结果结果微生物学微生物学微生物学微生物学 抗菌机制抗菌机制抗菌机制抗菌机制 抗菌谱抗菌谱抗菌谱抗菌谱药动学药动学药动学药动学 吸收、分布、吸收、分布、吸收、分布、吸收、分布、代谢、排泄代谢、排泄代

44、谢、排泄代谢、排泄 给药方案给药方案给药方案给药方案药效学药效学药效学药效学 时间时间时间时间/浓度依赖型浓度依赖型浓度依赖型浓度依赖型 杀菌剂杀菌剂杀菌剂杀菌剂/抑菌剂抑菌剂抑菌剂抑菌剂 组织渗透组织渗透组织渗透组织渗透 抗菌时效抗菌时效抗菌时效抗菌时效 临床效果临床效果临床效果临床效果 细菌清除细菌清除细菌清除细菌清除 患者依从性患者依从性患者依从性患者依从性 耐受性耐受性耐受性耐受性 耐药产生耐药产生耐药产生耐药产生抗菌药物治疗结果评估抗菌药物治疗结果评估抗菌药物治疗结果评估抗菌药物治疗结果评估 319.5 9.5 9.5 9.5 9.59.59.59.5 9.59.59.59.5 8.

45、5 8.5 8.5 8.5 8.58.58.58.5 8.58.58.58.5 7.5 7.5 7.5 7.5 7.57.57.57.5 7.5 7.5 7.5 7.5 6.5 6.5 6.5 6.5 6.56.56.56.5 6.56.56.56.5 ControlControl1/4MIC1/4MICMICMIC4MIC4MIC16MIC16MIC64MIC64MIC5.5 5.5 5.5 5.5 5.55.55.55.5 5.55.55.55.5 4.5 4.5 4.5 4.5 4.54.54.54.5 4.5 4.5 4.5 4.5 3.53.53.53.5 3.53.53.53.5

46、3.5 3.5 3.5 3.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.52.52.52.5 2.52.52.52.5 1.51.51.51.5 0 2 4 61.51.51.51.5 0 2 4 61.51.51.51.5 0 2 4 6 8TobramycinCiprofloxacinTicarcillinTime(h)Log10cfu/ml不同不同MICMIC妥布霉素、环丙沙星及替卡西林对铜绿假单胞菌的杀菌曲线妥布霉素、环丙沙星及替卡西林对铜绿假单胞菌的杀菌曲线Zhanel GG,et al.A Critical review of the Fluoroquinolones focus on

47、 Respiratory tract infections J.Drugs,2002,62(1)13-59PK/PDPK/PD体外研究体外研究体外研究体外研究32由图显示由图显示由图显示由图显示u在较大的浓度范围内，妥布霉素、环丙沙星在较大的浓度范围内，妥布霉素、环丙沙星在较大的浓度范围内，妥布霉素、环丙沙星在较大的浓度范围内，妥布霉素、环丙沙星随着浓度的增加，杀菌效应也显著增长随着浓度的增加，杀菌效应也显著增长随着浓度的增加，杀菌效应也显著增长随着浓度的增加，杀菌效应也显著增长u该特征与替卡西林不同之处在于：该特征与替卡西林不同之处在于：该特征与替卡西林不同之处在于：该特征与替卡西林不同之处

48、在于：替卡西林浓度替卡西林浓度替卡西林浓度替卡西林浓度4MIC4MIC4MIC4MIC，即使再增加浓度，即使再增加浓度，即使再增加浓度，即使再增加浓度，杀菌速度和程度也保持相对稳定，提示杀菌杀菌速度和程度也保持相对稳定，提示杀菌杀菌速度和程度也保持相对稳定，提示杀菌杀菌速度和程度也保持相对稳定，提示杀菌作用不完全与浓度相关作用不完全与浓度相关作用不完全与浓度相关作用不完全与浓度相关W.A.Craing.Diag Microbiol Infect 199534抗菌药物抗菌药物抗菌药物抗菌药物PK/PDPK/PD分类分类分类分类浓度依赖性浓度依赖性浓度依赖性浓度依赖性 (Concentration

49、-(Concentration-dependent killers)dependent killers)抗菌药物抗菌药物抗菌药物抗菌药物时间依赖性时间依赖性时间依赖性时间依赖性 (Time-dependent(Time-dependent killers)killers)短短PAE类类长长PAE类类35杀菌作用杀菌作用杀菌作用杀菌作用特特特特 性性性性主要参数主要参数主要参数主要参数抗菌药物抗菌药物抗菌药物抗菌药物时间依赖性时间依赖性时间依赖性时间依赖性(短短短短PAE)PAE)T TMICMIC杀菌效果取决于有杀菌效果取决于有杀菌效果取决于有杀菌效果取决于有效抑菌时间效抑菌时间效抑菌时间效抑

50、菌时间青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、红霉素、林可霉素类、噁唑烷酮红霉素、林可霉素类、噁唑烷酮红霉素、林可霉素类、噁唑烷酮红霉素、林可霉素类、噁唑烷酮类类类类时间依赖性时间依赖性时间依赖性时间依赖性(长长长长PAE)PAE)AUCAUC0-24hr0-24hr/MIC/MIC阿奇霉素、碳青霉烯类、糖肽类、阿奇霉素、碳青霉烯类、糖肽类、阿奇霉素、碳青霉烯类、糖肽类、阿奇霉素、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药、替加环素唑类抗真菌药、替加环素唑类抗真菌药、替加环素唑类抗真菌药、替加环素浓度依赖性浓度依赖性浓度依赖

51、性浓度依赖性C Cmaxmax/MIC/MICAUCAUC0-24hr0-24hr/MIC/MIC杀菌效果取决于峰杀菌效果取决于峰杀菌效果取决于峰杀菌效果取决于峰浓度浓度浓度浓度氨基苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑氨基苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑氨基苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑氨基苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑类、两性霉素类、两性霉素类、两性霉素类、两性霉素BB、酮内酯类、达酮内酯类、达酮内酯类、达酮内酯类、达托霉素托霉素托霉素托霉素抗菌药物的抗菌药物的抗菌药物的抗菌药物的P K/P DP K/P D分类分类分类分类依据PK/PD的抗真菌药物分类抗真菌药物浓度依赖性对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，有较好的PAE抗菌

52、作用与同细菌接触时间密切相关，无PAE或很短与时间有关，PAE或T1/2较长两性霉素B棘白菌素类氟胞嘧啶主要参数AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC主要参数TMICAUCMIC主要参数TMIC，PAE T1/2，AUC/MIC时间依赖性唑类抗真菌药403020100浓度(mg/L)Cmax/MICTMIC0.5 8 16 24两性霉素B棘白菌素类AUC/MIC唑类PAEMIC小时Andes D.Antimicrob Agents Chemother.2003;47:1179-1186.介于浓度依赖和时间依赖之间注：PAE，抗生素后效应；T1/2，半衰期；AUC，药时曲线下面积；M

53、IC，最低抑菌浓度；Cmax，峰浓度杀菌曲线下面积（AUBC)AUBC(The area under the bactericidal curve)多剂稳态时多剂稳态时0-24h的的AUBC(AUBC 0-24h)fAUBC:药物游离部分药物游离部分AUC/MICnMIC(mg/L,g/mL):NCCLS或或BSAC MIC结果在培养后结果在培养后1824 h 读取读取nAUC(mg.h/L,g.h/mL):根据梯形法或剂量、清除根据梯形法或剂量、清除率和生物利用度计算率和生物利用度计算多剂稳态时多剂稳态时0-24h的的AUC(AUC 0-24h)单剂时单剂时0-的的AUC(AUC 0-)fA

54、UC:游离部分药物（同类药物比较）游离部分药物（同类药物比较）Time MICnTMIC：在稳态药代动力学情况下药物浓度超过：在稳态药代动力学情况下药物浓度超过MIC的时间占的时间占24h给药间隔百分率给药间隔百分率(%)如给药间隔超过如给药间隔超过24h，必须明确注明，必须明确注明游离药物部分：游离药物部分：fTMICCmax/MICnCmax/MIC(mg/L,g/mL)一般情况下，只要取样正确，血管外给药获得的峰浓度一般情况下，只要取样正确，血管外给药获得的峰浓度与理论峰浓度相似与理论峰浓度相似游离药物部分游离药物部分fPeak/MIC 或或fCmax/MIC.411 1 1 1、浓度依

55、赖性抗菌药物、浓度依赖性抗菌药物、浓度依赖性抗菌药物、浓度依赖性抗菌药物疗效特性：疗效特性：疗效特性：疗效特性：杀菌作用杀菌作用杀菌作用杀菌作用 C C C Cmaxmaxmaxmax，通过提高通过提高通过提高通过提高C C C Cmaxmaxmaxmax来提来提来提来提高临床疗效高临床疗效高临床疗效高临床疗效1 1 1 1 C C C Cmaxmaxmaxmax越高清除致病菌越迅速、杀菌活性越高越高清除致病菌越迅速、杀菌活性越高越高清除致病菌越迅速、杀菌活性越高越高清除致病菌越迅速、杀菌活性越高2 2 2 2 有较显著的有较显著的有较显著的有较显著的PAEPAEPAEPAE代表药物：代表药物

56、：代表药物：代表药物：氨基苷类、氟喹诺酮类氨基苷类、氟喹诺酮类氨基苷类、氟喹诺酮类氨基苷类、氟喹诺酮类甲硝唑、两性霉素甲硝唑、两性霉素甲硝唑、两性霉素甲硝唑、两性霉素B B B B等等等等PK/PDPK/PDPK/PDPK/PD评价参数：评价参数：评价参数：评价参数：C C C Cmaxmaxmaxmax/MIC/MIC/MIC/MIC AUC AUC AUC AUC0-24hr0-24hr0-24hr0-24hr/MIC/MIC/MIC/MIC，简称，简称，简称，简称AUICAUICAUICAUIC0AUC:MICCmax:MICConcentrationTime(hours)MICAUC=

57、Area under the concentrationtime curveCmax=Maximum plasma concentrationPK/PD参数浓度依赖性抗菌药物的评价指标浓度依赖性抗菌药物的评价指标43血血清清药药物物浓浓度度时时 间间MICCmax/MICAB(AUC0-24h/MIC)浓度依赖性杀菌浓度依赖性杀菌疗效最大化疗效最大化疗效最大化疗效最大化:当当当当C C C Cmaxmaxmaxmax大于致病菌大于致病菌大于致病菌大于致病菌MICMICMICMIC的的的的8-108-108-108-10倍时，抑菌活性最强倍时，抑菌活性最强倍时，抑菌活性最强倍时，抑菌活性最强Ka

58、shuba et al.Antimicrob Agents Chemother 1999;43:623629Probability of resolution(%)First Cmax:MIC 10 gives 90%probability of WBC and temperature resolutionProbability of temperature resolution by Day 7 Probability of white blood cell(WBC)count resolutionby Day 7002040608010051025301520First Cmax:MIC氨

59、基糖苷:Cmax/MIC 与CAP治疗反应Once-daily regimenConventional(three-times daily regimen)Nicolau et al.Antimicrob Agents Chemother 1995;39:650655Concentration(mg/L)0814461012Time(hours)012242048162氨基糖苷:QD与TID给药MICC Cmaxmax/MIC/MIC46 耳、肾毒性与其谷浓度有关耳、肾毒性与其谷浓度有关耳、肾毒性与其谷浓度有关耳、肾毒性与其谷浓度有关 SDDSDDSDDSDD肾毒性危险减少、不增加肾毒性危险减

60、少、不增加肾毒性危险减少、不增加肾毒性危险减少、不增加耳毒性耳毒性耳毒性耳毒性/ADR/ADR时间依赖性时间依赖性时间依赖性时间依赖性可能机制：持续低浓度作用的可能机制：持续低浓度作用的可能机制：持续低浓度作用的可能机制：持续低浓度作用的药物更易进入肾小管和内耳淋巴药物更易进入肾小管和内耳淋巴药物更易进入肾小管和内耳淋巴药物更易进入肾小管和内耳淋巴 SDDSDD的适应证的适应证的适应证的适应证对透析病人、老年患者、妊娠对透析病人、老年患者、妊娠对透析病人、老年患者、妊娠对透析病人、老年患者、妊娠妇女、大面积烧伤（烧伤面积妇女、大面积烧伤（烧伤面积妇女、大面积烧伤（烧伤面积妇女、大面积烧伤（烧伤

61、面积20%20%20%20%）、腹水或）、腹水或）、腹水或）、腹水或肠球菌心内膜炎肠球菌心内膜炎肠球菌心内膜炎肠球菌心内膜炎等等等等患者需要进一步临床验证。患者需要进一步临床验证。患者需要进一步临床验证。患者需要进一步临床验证。减少赘生物活菌数，一日减少赘生物活菌数，一日减少赘生物活菌数，一日减少赘生物活菌数，一日多次给药优于多次给药优于多次给药优于多次给药优于SDDSDDSDDSDD治疗关键：治疗关键：治疗关键：治疗关键：在日剂量在日剂量在日剂量在日剂量不变的情况不变的情况不变的情况不变的情况下，提高峰下，提高峰下，提高峰下，提高峰浓度，降低浓度，降低浓度，降低浓度，降低谷浓度谷浓度谷浓度谷

62、浓度提提提提高疗效、降高疗效、降高疗效、降高疗效、降低副作用低副作用低副作用低副作用47l 氨基苷类氨基苷类氨基苷类氨基苷类 首次接触效应首次接触效应首次接触效应首次接触效应(first-exposure effect)(first-exposure effect)初次接触细菌时有强大的抗菌作用，再度接触初次接触细菌时有强大的抗菌作用，再度接触初次接触细菌时有强大的抗菌作用，再度接触初次接触细菌时有强大的抗菌作用，再度接触时或连续与细菌接触，并不明显增加或再次出现这时或连续与细菌接触，并不明显增加或再次出现这时或连续与细菌接触，并不明显增加或再次出现这时或连续与细菌接触，并不明显增加或再次出现

63、这种显著的效应，需要间隔相当长的时间以后才会再种显著的效应，需要间隔相当长的时间以后才会再种显著的效应，需要间隔相当长的时间以后才会再种显著的效应，需要间隔相当长的时间以后才会再起作用起作用起作用起作用 对所有敏感菌均具有对所有敏感菌均具有对所有敏感菌均具有对所有敏感菌均具有PAEPAE 日剂量单次给药日剂量单次给药日剂量单次给药日剂量单次给药 (Single daily dosing,SDD)(Single daily dosing,SDD)C Cmaxmax/MIC/MIC48在一项在一项“静脉注射环丙沙星治疗静脉注射环丙沙星治疗6464名院内名院内获得性获得性G G-菌肺炎患者菌肺炎患者

64、”的的期临床试验中：期临床试验中：当当AUC024h/MIC125时：时：临床有效率和细菌清除率临床有效率和细菌清除率分别为分别为80%和和82%breakpointbreakpoint王睿王睿王睿王睿.抗菌药物抗菌药物抗菌药物抗菌药物PK/PDPK/PD参数对合理设计给药方案的意义参数对合理设计给药方案的意义参数对合理设计给药方案的意义参数对合理设计给药方案的意义JJ中国药师中国药师中国药师中国药师,2003,6(12):806,2003,6(12):806AUCAUC0-24hr0-24hr/MIC/MIC氟喹诺酮类49 细菌学和临床疗效的细菌学和临床疗效的细菌学和临床疗效的细菌学和临床疗

65、效的重要判断点重要判断点重要判断点重要判断点(breakpoint)(breakpoint)AUCAUC0-24hr0-24hr/MIC=125/MIC=125 GG-杆菌杆菌杆菌杆菌 AUCAUC0-24hr0-24hr/MIC /MIC=25-35 25-35 肺炎链球菌肺炎链球菌肺炎链球菌肺炎链球菌 耐药性出现的可能性耐药性出现的可能性耐药性出现的可能性耐药性出现的可能性：最近对左氟沙星的临床研究表明：最近对左氟沙星的临床研究表明：最近对左氟沙星的临床研究表明：最近对左氟沙星的临床研究表明：C Cmaxmax/MIC12 or AUC/MIC12 or AUC0-24hr0-24hr/M

66、IC100/MIC100临床治疗临床治疗临床治疗临床治疗G GG G-杆菌可获成功，即使杆菌可获成功，即使杆菌可获成功，即使杆菌可获成功，即使C C C Cmaxmaxmaxmax/MIC/MIC/MIC/MIC比值为比值为比值为比值为8 8 8 810101010时，时，时，时，在体内或体外均能在体内或体外均能在体内或体外均能在体内或体外均能防止耐药菌防止耐药菌防止耐药菌防止耐药菌的产生（包括铜绿假单胞）的产生（包括铜绿假单胞）的产生（包括铜绿假单胞）的产生（包括铜绿假单胞）AUCAUC0-24hr0-24hr/MIC/MIC氟喹诺酮最佳氟喹诺酮最佳AUIC（AUC/MIC）30125G+G-Forrest et al.Antimicrob Agents Chemother 1993;37:10731081Patients cured(%)020406080100062.562.5125125250250500500AUC/MICClinicalMicrobiological氟喹诺酮:AUC/MIC 与CAP治疗反应Grant&Nicolau.Antibiotics for Clin