免疫学原理第18章异常免疫应答1教学提纲

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1、免疫学原理-第18章 异常免疫应答1自身免疫自身免疫(autoimmunity)：机体免疫系统对机体免疫系统对自身组织抗原产生的免疫应答。自身组织抗原产生的免疫应答。自身免疫病自身免疫病(autoimmune disease，AID)：自身免疫应答一旦损伤了正常的自身组织结自身免疫应答一旦损伤了正常的自身组织结构，将导致自身免疫病的发生。构，将导致自身免疫病的发生。第一节第一节 自身免疫 n外源性抗原分子中存在两种表位，即引起初外源性抗原分子中存在两种表位，即引起初始免疫应答的始免疫应答的优势表位优势表位(dominant(dominant epitopeepitope)和引起后续免疫应答的和

2、引起后续免疫应答的隐蔽表位隐蔽表位(cryptic(cryptic epitopeepitope)。n针对隐蔽表位的免疫反应往往与自身抗原有针对隐蔽表位的免疫反应往往与自身抗原有交叉反应，这种在自身免疫病的发病过程中交叉反应，这种在自身免疫病的发病过程中对新的自身抗原的获得性识别称为对新的自身抗原的获得性识别称为表位扩展表位扩展(epitopeepitope spreading)spreading)。表位扩展表位扩展三、自身免疫病的发生机制n 免疫隔离部位抗原免疫隔离部位抗原的释放的释放n 分子模拟分子模拟n 自身抗原改变自身抗原改变n 表位扩展表位扩展n 自身反应性淋巴细胞逃避自身反应性淋巴

3、细胞逃避“克隆清除克隆清除”n 免疫调节异常免疫调节异常n 遗传遗传n 年龄与性别年龄与性别四、自身免疫病的组织损伤机制n自身抗体介导的组织损伤（型超敏反应）n自身抗原-抗体复合物介导的组织损伤（型超敏反应）n自身反应性T细胞介导的组织损伤（型超敏反应）五、常见的自身免疫病（一）系统性红斑狼疮（一）系统性红斑狼疮（二）类风湿性关节炎（二）类风湿性关节炎（三）重症肌无力（三）重症肌无力（四）（四）I型糖尿病型糖尿病（五）（五）Graves病病第二节第二节 移植免疫移植免疫基本概念基本概念 移植移植：用细胞、组织或器官替代已丧失功能的用细胞、组织或器官替代已丧失功能的 细胞、组织或器官的方法。细胞

4、、组织或器官的方法。移植物移植物(graft)：被移植的细胞、组织或器官。被移植的细胞、组织或器官。供者供者(donor)：在组织器官移植中，：在组织器官移植中，提供组织提供组织 或器官移植物的个体。或器官移植物的个体。受者受者(recipient)：接受移植物的个体。接受移植物的个体。自自身身移移植植(autotransplantation)：将将自自身身的的组组织织移移植植于于自自体的另一部分体的另一部分。如烧伤后自身皮肤移植，可终生存活。如烧伤后自身皮肤移植，可终生存活。同同系系移移植植(syngeneic transplantation)：两两个个遗遗传传基基因因完完全全相相同同个体间

5、移植。如一卵双生间的移植，不发生排斥反应。个体间移植。如一卵双生间的移植，不发生排斥反应。同同种种移移植植(allogeneic transplantation)：同同种种不不同同个个体体间间移移植植，供供、受受者者间间遗遗传传基基因因型型不不同同或或不不完完全全相相同同，移移植植后后出出现现移移植排斥反应。植排斥反应。异异种种移移植植(xenogeneic transplantation)：不不同同种种属属间间移移植植，产产生生较强排斥。较强排斥。分类：分类：根据供、受者间遗传基因的差异，将移植分为：移植排斥：受者免疫系统识别移植物抗原后，针对移植物抗原产生免疫应答，进而破坏移植物的现象。移

6、植物抗原(graft antigen)：也称为移植抗原(transplantation antigen)，指移植物上可被识别为非己的抗原分子，主要是来自供者细胞的主要组织相容性抗原。移植免疫学(transplantation immunology)：研究同种或异种之间进行组织器官移植过程中出现的移植排斥现象及其机制，以及预防排斥反应措施。宿主抗移植物反应(host versus graft reaction,HVGR)：受者T淋巴细胞识别移植抗原，激活宿主免疫应答，产生针对移植物的细胞和体液免疫应答，导致移植物的损伤；一、移植排斥反应类型移植物抗宿主反应(graft versus host r

7、eaction,GVHR)：受者处于免疫无能或免疫抑制状态时，不能对移植物产生排斥反应，而移植物内含有的供者成熟T细胞，通过识别受者抗原而产生针对受者的免疫攻击。n移植物抗宿主反应常见于骨髓移植，小肠移移植物抗宿主反应常见于骨髓移植，小肠移植以及其他免疫器官移植，同时受者处于免疫植以及其他免疫器官移植，同时受者处于免疫功能低下或免疫功能缺陷的情况功能低下或免疫功能缺陷的情况。n骨髓移植用于造血系统功能的重建，也用于骨髓移植用于造血系统功能的重建，也用于免疫系统功能的重建。免疫系统功能的重建。n骨髓移植的治疗范围包括造血系统肿瘤性疾骨髓移植的治疗范围包括造血系统肿瘤性疾病，如急性白血病、恶性淋巴

8、瘤，以及非肿瘤病，如急性白血病、恶性淋巴瘤，以及非肿瘤性疾病如重症再生障碍性贫血、遗传性免疫缺性疾病如重症再生障碍性贫血、遗传性免疫缺陷病。骨髓移植后可存活陷病。骨髓移植后可存活20年。年。二、移植排斥反应的免疫学机制二、移植排斥反应的免疫学机制 当供、受者间当供、受者间MHC存在差异时，受者或存在差异时，受者或供者免疫细胞针对移植抗原产生的细胞或体供者免疫细胞针对移植抗原产生的细胞或体液免疫应答，最终导致移植物或受者损伤的液免疫应答，最终导致移植物或受者损伤的免疫应答。免疫应答。n HLA类类抗原抗原n HLA 类抗原类抗原n 血型抗原血型抗原 n 血管内皮细胞抗原血管内皮细胞抗原 （一）移

9、植排斥的抗原（一）移植排斥的抗原 （二）移植排斥的细胞基础（二）移植排斥的细胞基础 参与移植排斥反应的细胞包括受者体内参与移植排斥反应的细胞包括受者体内的所有免疫细胞和供者移植物内抗原提呈的所有免疫细胞和供者移植物内抗原提呈细胞或成熟细胞或成熟T细胞，最重要的是受者细胞，最重要的是受者T淋巴淋巴细胞细胞和供者移植物内的和供者移植物内的过路白细胞过路白细胞。n T细细胞胞在在移移植植排排斥斥中中起起核核心心作作用用小小鼠试验鼠试验n 受受者者T细细胞胞对对同同种种异异体体移移植植抗抗原原通通过过直直接接识识别别和和间间接接识识别别两两种种途途径径而而致致敏敏，引引起起不同程度的反应。不同程度的反

10、应。T细胞细胞n 在在移移植植物物血血管管内内或或组组织织中中的的供供者者白白细细胞胞具具有有致致敏敏受受者者免免疫疫细细胞胞的的作作用用，将将这这类类白白细细胞胞称称为为过路白细胞。过路白细胞。n 还还包包括括移移植植物物组组织织间间质质内内的的树树状状突突细细胞胞，移移植植后后可可从从移移植植物物内内移移出出并并进进入入受受者者体体内内，是是致致敏受者的主要供者抗原提呈细胞。敏受者的主要供者抗原提呈细胞。过路白细胞过路白细胞三、移植排斥的损伤机制三、移植排斥的损伤机制 移植排斥的本质是细胞与体液免疫应答T细胞通过识别移植抗原被活化，细胞MHC分子表达增加，分泌的细胞因子提供参与排斥反应细胞

11、所需要的生长、分化因子。四、延长四、延长移植物存活的措施n器官移植成功的关键是选择适合的供、受者、即ABO血型相符，HLA型别相同或相近。nHLA-DR抗原是最重要的，HLA-DQ、DP在移植中亦有重要意义，其次是HLA-A、B抗原，HLA-C对移植过程无意义。延长延长移植物存活的措施n n移植前组织配型移植前组织配型n n免疫抑制剂免疫抑制剂n n物理学方法延长移植物存活物理学方法延长移植物存活n n诱导移植免疫耐受诱导移植免疫耐受 1.ABO 1.ABO 血型相容试验血型相容试验 2.HLA 2.HLA配型配型 (一一)移植前组织配型移植前组织配型n移植前组织配型指对某一个体的表型和基因型

12、的HLA特异性鉴定。n 降低急性排斥反应发生的频率和强度，延长移植物的存活。HLA配型n n血清学分型法补体介导的微量细胞毒实验n n细胞学分型法混合淋巴细胞培养法n n基因分型比较HLA抗原的DNA序列n化学免疫抑制剂化学免疫抑制剂肾上腺糖皮质激素肾上腺糖皮质激素n中药免疫抑制剂中药免疫抑制剂冬虫夏草菌粉冬虫夏草菌粉n生物免疫抑制剂生物免疫抑制剂抗淋巴细胞抗体抗淋巴细胞抗体(二二)免疫抑制剂免疫抑制剂n高氧及低温培养高氧及低温培养n紫外线照射移植物紫外线照射移植物n免疫隔离技术免疫隔离技术(三三)物理学方法延长移植物存活物理学方法延长移植物存活(四四)诱导移植免疫耐受诱导移植免疫耐受l可溶性

13、抗原诱导耐受可溶性抗原诱导耐受l胸腺内诱导耐受胸腺内诱导耐受l抗体诱导耐受抗体诱导耐受l供者脾细胞门静脉输入诱导耐受供者脾细胞门静脉输入诱导耐受lFasL转基因抗原提呈细胞诱导耐受转基因抗原提呈细胞诱导耐受移植存在的问题n n排斥反应排斥反应n n移植物短缺移植物短缺n n原发疾病对移植物的损坏原发疾病对移植物的损坏n n免疫抑制的副作用免疫抑制的副作用n n花费高昂花费高昂第三节第三节 肿瘤免疫肿瘤免疫肿瘤免疫学肿瘤免疫学(tumor immunology)(tumor immunology)研研究究肿肿瘤瘤及及其其相相关关分分子子的的免免疫疫原原性性、机机体体对对肿肿瘤瘤的的免免疫疫应应答

14、答、机机体体免免疫疫功功能能与与肿肿瘤瘤发发生生、发发展展的的相相互互关关系系以以及及肿肿瘤瘤的的免免疫疫学学诊诊断和免疫防治的学科。断和免疫防治的学科。一、肿瘤抗原一、肿瘤抗原(tumor antigen)(tumor antigen)肿瘤抗原包括细胞在癌变过程中出现的新抗原及肿瘤抗原包括细胞在癌变过程中出现的新抗原及过度表达的抗原物质的总称。过度表达的抗原物质的总称。二、肿瘤抗原分类二、肿瘤抗原分类1.1.根据肿瘤抗原的特异性根据肿瘤抗原的特异性n肿瘤特异性抗原肿瘤特异性抗原(tumor specific(tumor specific antigen,TSAantigen,TSA)n肿瘤相

15、关抗原肿瘤相关抗原(tumor associated antigen(tumor associated antigen，TAA)TAA)2.2.根据诱发肿瘤的原因根据诱发肿瘤的原因n物理或化学因素诱发的肿瘤抗原物理或化学因素诱发的肿瘤抗原n病毒诱发的肿瘤抗原病毒诱发的肿瘤抗原n自发性肿瘤抗原自发性肿瘤抗原n分化抗原分化抗原n胚胎抗原胚胎抗原n胚胚胎胎抗抗原原：胚胚胎胎发发育育期期由由胚胚胎胎组组织织产产生生的的正正常常成成分分，出出生生后后可可能能控控制制编编码码该该抗抗原原的的基基因因受受阻阻遏遏而而逐逐渐渐消消失失，或或表表达达量量很很低低。当当细细胞胞癌癌变变时时，其其大量表达于肿瘤细胞

16、表面。大量表达于肿瘤细胞表面。甲胎蛋白甲胎蛋白甲胎蛋白甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)(alpha fetoprotein,AFP)(alpha fetoprotein,AFP)(alpha fetoprotein,AFP)肝肝肝肝癌癌癌癌早早早早期期期期普普普普查查查查、诊诊诊诊断断断断、判判判判断断断断疗疗疗疗效效效效、监监监监视视视视复复复复发发发发的一项重要指标。的一项重要指标。的一项重要指标。的一项重要指标。癌胚抗原（癌胚抗原（癌胚抗原（癌胚抗原（carcinoembryonic antigen,CEA)carcinoembryonic antigen,CEA)

17、carcinoembryonic antigen,CEA)carcinoembryonic antigen,CEA)一一一一个个个个广广广广谱谱谱谱性性性性肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤标标标标志志志志物物物物，它它它它能能能能向向向向人人人人们们们们反反反反映映映映出出出出多多多多种种种种肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤的的的的存存存存在在在在，对对对对大大大大肠肠肠肠癌癌癌癌、乳乳乳乳腺腺腺腺癌癌癌癌和和和和肺肺肺肺癌癌癌癌的的的的疗疗疗疗效效效效判判判判断断断断、病病病病情情情情发发发发展展展展、监监监监测测测测和和和和预预预预后后后后估估估估计计计计是是是是一一一一个个个个较较较较好好好好的的的的肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤标

18、标标标志志志志物物物物，但但但但其其其其特特特特异异异异性性性性不不不不强强强强，灵灵灵灵敏敏敏敏度度度度不高，对肿瘤早期诊断作用不明显。不高，对肿瘤早期诊断作用不明显。不高，对肿瘤早期诊断作用不明显。不高，对肿瘤早期诊断作用不明显。n固有免疫应答固有免疫应答n适应性免疫应答适应性免疫应答 三、机体抗肿瘤免疫的机制三、机体抗肿瘤免疫的机制体液免疫应答体液免疫应答 细胞免疫应答细胞免疫应答肿瘤逃逸：肿瘤细胞逃避免疫系统攻击的过程 四、肿瘤的免疫逃逸四、肿瘤的免疫逃逸n肿瘤细胞方面的因素肿瘤细胞方面的因素n宿主免疫系统方面宿主免疫系统方面 肿瘤细胞的免疫原性弱及抗原调变肿瘤细胞的免疫原性弱及抗原调

19、变 肿瘤细胞表面肿瘤细胞表面“抗原覆盖抗原覆盖”或被封闭或被封闭 肿瘤细胞肿瘤细胞MHCMHC类分子表达低下或缺失类分子表达低下或缺失 肿瘤细胞缺乏协同刺激分子肿瘤细胞缺乏协同刺激分子 肿瘤抗原的加工、递呈发生障碍肿瘤抗原的加工、递呈发生障碍 肿瘤细胞分泌免疫抑制因子肿瘤细胞分泌免疫抑制因子 肿瘤细胞方面的因素肿瘤细胞方面的因素n n主动免疫治疗n n被动免疫治疗n n基因治疗五、肿瘤的免疫学治疗五、肿瘤的免疫学治疗 第四节 免疫缺陷 n 免疫缺陷免疫缺陷(Immunodeficiency)：机体免疫系统某方面因素由于遗传基因缺陷、先天发育不全或后天遭受损害而造成的免疫功能障碍。n 由免疫缺陷

20、而发生的一组临床综合征称为免疫缺陷病(immunodeficiency disease,IDD)。一、概念二、二、IDD的临床基本特征的临床基本特征n 反复发生不易控制的感染；n 恶性肿瘤发生率增高；n 常并发自身免疫疾病。n 先天性或原发性免疫缺陷(congenital or primary immunodeficiency)n 获得性或继发性免疫缺陷(acqurired or secondary immunodeficiency)三、免疫缺陷分类 n B细胞缺陷n T细胞缺陷n 联合免疫缺陷n 吞噬功能缺陷n 补体缺陷1.原发性免疫缺陷：由于免疫遗传缺陷或先天发育异常所致，患者多发于婴幼儿

21、。n 严重营养不良n 各种重症感染n 恶性肿瘤n 理化因子(射线或药物)2.继发性免疫缺陷 引起原因很多：获得性免疫缺陷综合征获得性免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiency syndrome,AIDS)n 1981年6月，美国首次报道了艾滋病例。n 1986年国际病毒命名委员会将艾滋病毒命名为人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)。HIV分为HIV-1HIV-2两种类型，世界范围内流行的AIDS约95%是由HIV-1引起的。n 我国1985年发现首例AIDS病人。n AIDS传染源是AIDS患者及HIV携带者。在外周血、组

22、织液、精液、乳汁、皮肤等处均可分离到病毒n 性接触n 输血及血制品n 静脉毒瘾者n 母婴传播n 手术、拔牙、针灸、纹身、共用剃须刀等传播途径：n AIDS潜伏期可达2-10年或更长，n 最初出现伴有发热的流感症状，可有肌肉痛，咽喉痛和皮疹，血中可查出大量HIV;n 之后有些患者可发展为AIDS相关综合征，以发热、体重减轻、腹泻为特征。淋巴瘤的发生也较普遍，且出现免疫学异常，如CD4+T细胞的下降。n 继而发展为AIDS，对各种微生物致病菌的易感性增高，n 卡式肺囊虫引起的肺炎发生率可达50%；30%的患者可发生Kaposi肉瘤；66%的患者脑神经系统受损。临床表现n HIV属逆转录病毒，被称为

23、慢病毒；n 成熟的HIV大致呈球形，外壳由双层类脂分子构成，外壳上有许多伸入外部介质中的病毒蛋白刺突，称为包膜糖蛋白(glycoprotein,gp)120和41，即gp120和gp41，在附着易感细胞及进入时起关键作用。n 核心为遗传物质，双链RNA。RNA长约9749碱基，附着在逆转录酶分子上。1.HIV受体n CD4分子HIV包膜蛋白gp120与CD4分子结合是感染的第一步。n 趋化因子受体包括CXC、CC、C、CX3C等四个家族10种以上的因子参与感染。n Fc受体、补体受体等。HIV免疫致病机制2.HIV易感细胞n 免疫细胞CD4+T细胞、CD8+T细胞、B细胞、NK细胞、单核-巨噬细胞、造血干细胞、胸腺上皮细胞、树长突细胞n 神经系统细胞n 其他组织细胞内皮细胞、成纤维细胞、心肌细胞3.HIV所致免疫异常及机制n CD4+T细胞裂解或功能损伤n HIV诱导细胞凋亡n CD8+T细胞的减少和凋亡n 其他免疫细胞异常面临问题：HIV变异株的不断出现；HIV致病机制尚未完全清楚。HIV疫苗的研制结束语结束语谢谢大家聆听！谢谢大家聆听！53