理想与现实ICS的碰撞.ppt

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1、曾 军 制 作广 州 医 科 大 学广 州 第 一 人 民 医 院 呼 吸 科曾 军 Tmax（ min） 15.5 50.8MRT（ h） 4.41 12.78Cmax（ M） 1.080.99 Dalby C, Harrison TW et al. Respir Research 2009:104 严 重 COPD患 者 ICS在 血 浆 中 的 PK/PD MRT 平 均 滞 留 时 间 2.42.01.61.20.80.4 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10血浆激素浓度（nmol/l） 给 药 后 时 间 （ h） 严 重 COPD健 康 对 照 者信 必 可 320/9

2、舒 利 迭 500/50 ICS血 浆 平 均 浓 度 Dalby C, Harrison TW et al. Respir Research 2009:104 Dalby C, Harrison TW et al. Respir Research 2009:104 ICS在 气 道 中 滞 留 时 间 比 较 痰 液 中 布 地 奈 德 的 总 量 对 其 AUC没 有 影 响 Dalby C, Harrison TW et al. Respir Research 2009:104 Dalby C, Harrison TW et al. Respir Research 2009:104 气

3、道 阻 塞 对 氟 替 卡 松 的 AUC影 响 大 食 欲 亢 进上 腹 痛神 经 精 神 疾 病失 眠近 端 肌 肉 无 力肌 肉 痉 挛手 震 颤踝 部 肿 胀皮 肤 病 变脂 肪 代 谢 障 碍月 经 不 调 Fardet et al. British Journal of Dermatology. 2007: 142 吸 入 糖 皮 质 激 素 的 益 处 ？有 效 抑 制 炎 症 过 程改 善 肺 功 能 和 减 少 症 状减 少 和 预 防 慢 性 炎 症 气 道 疾 病 的 急 性 发 作减 少 住 院 次 数降 低 哮 喘 的 死 亡 率治 疗 哮 喘 最 有 效 的 药 物

4、 ， 是 首 选 治 疗 快 速 反 应 （ 非 基 因 ） RELBD DBDZ ZLBDDBDZZ 细 胞 外 细 胞 浆 细 胞 核Hsp90 cGR DNAmRNANF-KbAP-1 X 延 迟 反 应 （ 基 因 ）蛋 白 合 成 mGRHorvath G et al.Eur Respir J 2006:172糖 皮 质 激 素 占 10-25%占 75-90% 解 离 常 数239nM解 离 常 数19.5nM非 经 典 途 径 快 速 起 效 占 75-90%解 离 常 数19.5nM高 浓 度 GS分 子 嵌入 细 胞 膜细 胞 膜 理 化 作 用干 扰 阳 离 子 循 环AT

5、P炎 症 反 应 细 胞 膜 离 子 通 道Ca2+通 道 K+通 道 ATP转 化 神 经 元 放 电 细 胞 活 性 非 基 因 血 管 效 应气 道 血 流 性 神 经 元 外单 胺 转 运 蛋 白 去 甲 肾 上 腺 素 控 制 气 道 炎 症 ， 快 速 起 效 GS与 细 胞 膜 特 殊位 点 结 合GS与 细 胞 膜 受 体结 合 高 灌 注 高 灌 注 高 通 透 性 水 肿 白 细 胞 募 集 血 管 形 成1min 1h 数 天 数 周 数 月非 基 因 效 应 基 因 效 应 Horvath G et al.Eur Respir J 2006:172 交 感 神 经 元

6、细 胞 血 管 平 滑 肌 细 胞神 经 元 再 摄 取去 甲 肾 上 腺 素1受 体 EMT神 经 元 外 单 胺 转 运 体吸 入 糖 皮 质 激 素5min内 快 速 抑 制Horvath G et al.Eur Respir J 2006:172 目 前 应 用 的 吸 入 糖 皮 质 激 素 存 在 的 问 题 ？不 能 对 气 道 所 有 炎 症 均 有 效对 糖 皮 质 激 素 抵 抗95%是 获 得 性 抵 抗最 常 见 是 GR-表 达 T细 胞 活 性 ； 气 道 IL-2/4表 达 ；AP-1转 录 活 性 ； 受 体 DNA与 配 体 结 合 力 激 素 治 疗 不 能

7、 Eos或 IL-2/4/5产 生 Zitt MJ . Allergy and Asthma Proc.2005:173 理 想 吸 入 糖 皮 质 激 素 的 特 点对 疗 效 影 响 肺 沉 积 率 高 糖 皮 质 激 素 受 体 亲 和 力 高 肺 滞 留 高 在 肺 内 转 为 活 性 代 谢 物 单 体对 安 全 性 和 耐 受 性 的 影 响 口 咽 部 暴 露 少 经 口 生 物 利 用 度 低 蛋 白 结 合 高 在 受 体 其 他 部 位 代 谢 （ 肝 脏 ） 快 速 和 广 泛 清 除 生 物 利 用 度（ 口 服 和 肺 ）吸 入 颗 粒 大 小受 体 的 亲 和 力蛋

8、 白 结 合 率 清 除 率 半 衰 期前 体 药 物 结 构亲 脂 性脂 肪 结 合 Rohatagi S et al . J Clin Pharmacol. 2004:37 口 和 咽 部口 服 生 物利 用 度胃 肠 道 全 身 生 物 利 用 度 清 除 肺 的 生 物利 用 度全 身 循 环全 身副 作 用肝颗 粒 大 小受 体 亲 和 力前 体 药 物 结 构脂 肪 结 合亲 脂 性生 物 利 用 度 ICS的 PK/PD Rohatagi S et al . J Clin Pharmacol. 2004:37 Hgger and Rohdewald, Rev Contemp Ph

9、arm 1998 吸 入 激 素 在 在 气 道 粘 液 的 溶 解 时 间 FDA批 准 可 用 于 雾 化 吸 入 的 糖 皮 质 激 素 Szefler SJ,et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2004;93:8390 与 脂 肪 酸 可 逆 地 共 价 结 合 -高 亲 脂 性 和 气 道 选 择 性C=OO HO OCH2OH O C HC3H7= 对 受 体 的 高 亲 合 力 Hochhaus G 1997. Miller-Larsson A 1998. Bratts et al. 2003 吸 入 糖 皮 质 激 素 的 结 构 要 求D环 2

10、1位 布 地 奈 德 的 分 子 结 构 图 FFOHO O= C=OS-CHn-FO-C-OCnHnCH3O 吸 入 糖 皮 质 激 素 的 结 构 要 求丙 酸 氟 替 卡 松 分 子 结 构 图 糖 皮 质 激 素 受 体 亲 和 力 FP 17-BMP BUD BDP CIC des-CIC DEXB受体相对亲和力 （相对DEX地米）Zitt MJ. Allergy Asthma Proc. 2005:173 糖 皮 质 激 素 相 对 亲 和 力氟 轻 松 1.0倍 氯 米 松 3.3曲 安 奈 德 0.5氟 尼 缩 松 0.45糠 酸 莫 米 松 3.3布 地 奈 德 2.5丙 酸

11、 氟 替 卡 松 5.0*以 氟 轻 松 的 结 合 强 度 为 1 Johnson M et al. J Allergy Clin Immunol.1998:S434 0.90.80.70.60.50.40.30.20.10 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 曲 安 奈 德甲 强 龙时 间 (分 ) 布 地 奈 德与糖皮质激素受体特异性结合 （nmol/L） 氟 替 卡 松 Johnson M et al. J Allergy Clin Immunol.1998:S434 CIC MF FP BUD BDP TAWinkler J et al. Proc Am Tho

12、rac Soc 2004:356 理 想 的 ICS进 入 全 身 时 需 要 快 速 清 除快 速 清 除 可 减 少 全 身 副 作 用快 速 清 除 可 改 变 治 疗 指 数 （ 局 部 /全 身 ）理 想 ICS可 经 肝 内 和 肝 外 清 除 Winkler J et al. Proc Am Thorac Soc 2004:356 Winkler J et al. Proc Am Thorac Soc 2004:356 布 地 奈 德 84L/h氟 替 卡 松 66-90L/h氟 尼 缩 松 57L/h曲 氨 奈 德 37L/h 药 物 水 溶 性 (mg/ml) 相 对 皮 肤

13、 变 白 作 用倍 氯 米 松 0.1 0.6布 地 奈 德 14 1氟 替 卡 松 0.04 1氟 尼 缩 松 100 0.3曲 安 奈 德 40 0.4 Pedersen S et al. Allergy.1997 吸 收 代 谢全 身 吸 收 粘 液 纤 毛 转 运沉 积溶 解 与 脂 肪 酸 结 合与 受 体 相 互 作 用吸 入 后 在 气 道 中 的 转 运 :Edsbcker S et al. Basic Clin Pharmacol Toxicol.2006:523-36 相 对 亲 脂 性体内分布体积 2.0 5.0100300100030 2.5 3.0 3.5 4.54.

14、0Barnes PG et al.Am J Respir Crit Care Med 1998: S1S53 布 地奈 德 布 地 奈 德酯 质 体 氟 替 卡 松 莫 米 松 环 索 奈 得 环 索 奈 得 活性 代 谢 物水 溶 性g/ml 14 0.1 0.1 0.1 7亲 脂 性logK(0) 2.6 6 3.1 2.9 3.2 3.0相 对 亲 脂 性K(0) BUD=1 1 2500 3.2 2.0 4.0 2.5Miller-Larsson et al. Am J Respir Crit Care Med. 2003:A773. Abstract ICS 分 布 容 积 （ L）

15、氟 替 卡 松 318-859BDP 20布 地 奈 德 183-301TA 103氟 尼 索 松 96ICS与 分 布 容 积亲 脂 性 越 好 的 ICS， 其 分 布 容 积 越 大 ， 在 组 织 中 结 合 越 多 Winkler J et al. Proc Am Thorac Soc 2004:356 ICS t1/2（ h）氟 替 卡 松 7-8BDP 0.5布 地 奈 德 2.8TA 2.0氟 尼 索 松 1.3ICS与 清 除 半 衰 期亲 脂 性 越 好 的 ICS， 其 分 布 容 积 越 大 ， 在 组 织 中 结 合 越 多 ，半 衰 期 越 长 。 Winkler

16、J et al. Proc Am Thorac Soc 2004:356 ICS F口 服 （ %）氟 替 卡 松 1BDP 15-20布 地 奈 德 11TA 23氟 尼 索 松 20ICS与 口 服 生 物 利 用 度 Winkler J et al. Proc Am Thorac Soc 2004:356 鼻腔黏膜活检分析物 (pmol/g) 110100100010000 2 6 24时 间 (小 时 ) 布 地 奈 德丙 酸 氟 替 卡 松P0.001Petersen H, et al.Br J Clin Pharmacol. 2001:159-163. C=OO HO OCH2OH

17、 O C HC3H7= Tunek et al. Drug Metab Dispos. 1997:1311 C=OO HO OCH2OH O C HC3H7= C （ CH2） nCH3O微 粒 体ATP辅 酶 A布 地 奈 德 活 性 体 布 地 奈 德 -C-21脂 肪 酸 酯 体无 活 性 体酯 化 5min水 解 布 地 奈 德 布 地 奈 德 细 胞 核脂 解 作 用酯 化 作 用 布 地 奈 德 复 合 物无 活 性糖 皮 质 激 素 受 体 细 胞 膜 长 链 脂 肪 酸半 衰 期 延 长 达 18h Brattsand R et al. Clin Ther. 2003:C28-

18、41 10110 -1 25.1%7.1%5.0%20min 2小 时 6小 时布 地 奈 德氟 替 卡 松倍 氯 米 松平均组织放射活性 Pmol/g/nmol Miller-Larsson et al. Drug Metab Dispos.1998:623 大 鼠 气 管 以 同 位 素 标 记 药 物 表 面 灌 流 后 滞 留 时 间 比 较 Miller-Larsson, A. et al. Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1994:A466.0 1 2 3 4 5 6 7 8占原始水 平的 灌 流 后 时 间 (小 时 ) BUDFPBDP氢 考

19、807060504030201000 20 40 60 80 100 120 140 160 180布 地 奈 德BUD+CD酯 化 抑 制 剂MF FP 时 间 （ min）气道滞留的%Kristina Lexmuller et al. Drug Metabolism and Disposition .2007 布 地 奈 德 的 酯 化 延 长 其 在 气 道 的 停 留 时 间 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 血 浆脂 肪 组 织 布 地 奈 德 1mg, bid. 反 复 用 药 后 血 浆 与 组 织 内 药 量 变 化首 剂 后 时 间 (小 时 )药物

20、量(ug)Klln A et al. J Pharmacokinet Pharmacodyn.2003:239-56. 100806040200100806040 200 72 84 9672 84 96时 间 （ 小 时 ）肺%全身% = 酯 化 的 布 地 奈 德= 非 酯 化 布 地 奈 德Edsbcker S et al. Respir Drug Delivery. 1998:71 500400300200100 0 3002001000NS BUD FP NS BUD FP LPS注 入 后 6h肺 泡 灌 洗 液 中 -TNF峰 浓 度 * * * A MILLER-LARSSON

21、,Am J Respir Crit Care Med. 2000:1455注 入 LPS（ 100g） 前 1h气 管 内 给 药 注 入 LPS（ 100g） 前 6h气 管 内 给 药 Turner DL et al. British Journal of Pharmacology. 2012:515沙 丁 胺 醇 120M15min 布 地 奈 德 0.7mM15min 布 地 奈 德 0.33mM沙 丁 胺 醇 120M15min * * *sGaw 组胺诱导 = 吸 入 药 物 前= 吸 入 药 物 后 -100-20-30-40-50-60 *%sGaw 乙酰甲胆碱诱导 Turne

22、r DL et al. British Journal of Pharmacology. 2012:515 噻 托 溴 铵 （ 2M） 噻 托 溴 铵 （ 2M） +布 地 奈 德= 第 一 天 = 第 二 天 5560657075 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 布 地 奈 德 1600 g安 慰 剂 时 间 (小 时 ) P0.05FEV1 (%，正常预测值) Engel T et al. Allergy. 1991:547 高 与 糖 皮 质 激 素 受 体 亲 和 力 ； 亲 脂 性 ； 在 气 道 中 的 浓 度长 在 气 道 滞 留 的 时 间 ； 阳 离 子 性 支 气 管 扩 张 剂 的 滞 留 时 间； 抗 炎 作 用 持 续 时 间 。快 起 效 时 间 ； 肺 功 能 改 善 ； 抗 炎 效 应 ； 气 道 保 护 ； 缩 血管 效 应