乳腺癌抗her2耐药新机制及对策邱福铭0925资料

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1、乳腺癌抗乳腺癌抗HER2HER2耐药新机耐药新机制及对策邱福铭制及对策邱福铭2016092520160925 HER2靶向药物的耐药概述靶向药物的耐药概述1 1 针对耐药机制针对耐药机制信号通路冗余信号通路冗余2 2 针对耐药机制针对耐药机制下游通路激活下游通路激活3 3 针对耐药机制针对耐药机制免疫机制及其他免疫机制及其他4 4汇报提纲汇报提纲 HER信号通路促进肿瘤的增殖信号通路促进肿瘤的增殖开始曲妥珠单抗的临床研究 19931995抗HER2单克隆大鼠抗体被人源化：曲妥珠单抗61992抗HER2单克隆老鼠抗体研发成功51989 HER2的的发现到乳腺癌的转化治疗发现到乳腺癌的转化治疗HE

2、R2过表达与侵袭性程度更高的表型相关41987HER2基因被克隆2乳腺癌中发现过表达的HER2蛋白31985发现HER2/neu 基因119841.Ullrich A,et al.Nature 1984;309:418425.2.Ishii S,et al.Proc Natl Acad Sci USA 1985;82:4920-4924.3.Sainsbury JR,et al.Lancet 1985;1:364366.4.Di Fiore PP,et al.Science 1987;237:178-182.5.Huzdiak RM,et al.Mol Cell Biol 1989;9:116

3、5-1172.6.Carter P,et al.Proc Natl Acad Sci USA 1992;89:4285-4289.1st Line Trastuzumab for MBC(2000)曲妥珠单抗用于曲妥珠单抗用于MBC一线治疗（一线治疗（2001）Slamon DJ,et al.N Engl J Med.2001 Mar 15;344(11):783-92.曲妥珠单抗改变曲妥珠单抗改变HER2+BC患者预后患者预后Dawood S,et al.J Clin Oncol 2010;28:92-8MD Anderson数据库数据库第一个术后辅助第一个术后辅助III期临床研究期临床研究

4、-HERAPiccart-Gebhart MJ et al.N Engl J Med.2005 Oct 20;353(16):1659-72.第一个术后辅助第一个术后辅助III期临床研究：期临床研究：HERA中位随访中位随访10年年曲妥珠单抗辅助治疗1年,中位随访10年显示10年DFS达69.%，DFS获益6.8%，显著降低复发风险达24%曲妥珠单抗2年组和1年组的临床疗效相似(10年DFS:69.3%vs.68.5%)Jackisch C,et al.2015 SABCS Abstract PD5-01.100806040200012345678910曲妥珠单抗1年(n=1702)观察(n=

5、1697)HR=0.7695%CI:0.68-0.86P0.0001无病生存率(%)81.3%75.9%71.2%69.3%62.5%64.7%70.0%75.2%时间(年)赫赛汀原发耐药(Trastuzumab Resistance)定义为：赫赛汀一线治疗转移性乳腺癌后3个月内或在治疗8-12周进行首次影像学评估时进展;赫赛汀辅助治疗中或后12个月内出现复发转移;赫赛汀获得性耐药(Trastuzumab Refractory)定义为：含赫赛汀方案首次影像学评估时初始获得疾病缓解或稳定，但二线或后线治疗后疾病进展;赫赛汀辅助治疗12个月后出现复发转移;赫赛汀耐药的定义赫赛汀耐药的定义WONG

6、H et al.,The Oncologist 2011;16:1535-1546.曲妥珠单抗的作用机制曲妥珠单抗的作用机制J Clin Oncol.2009 Dec 1;27(34):5838-47.耐耐药药机机制制Clin Med Insights Oncol.2016 Mar 28;10(Suppl 1):21-30.HER2靶向药物的耐药概述靶向药物的耐药概述1 1 针对耐药机制针对耐药机制信号通路冗余信号通路冗余2 2 针对耐药机制针对耐药机制下游通路激活下游通路激活3 3 针对耐药机制针对耐药机制免疫机制及其他免疫机制及其他4 4汇报提纲汇报提纲HER信号通路的不完全阻断信号通路的

7、不完全阻断Her2仍可与其他家族成员形成二聚体仍可与其他家族成员形成二聚体激活下游信号通路，促进增殖。激活下游信号通路，促进增殖。EGF100151：曲妥珠失败后治疗：拉帕替尼曲妥珠失败后治疗：拉帕替尼+希罗达希罗达Geyer CE,et al.N Engl J Med.2006 Dec 28;355(26):2733-43.Cameron et al.Breast Cancer Res Treat.2008 Dec;112(3):533-43拉帕替尼联合卡培他滨用于曲妥珠单抗进展后的治疗；提高了PFS，但OS不获益；拉帕替尼可能对拉帕替尼可能对p95HER2表达的乳腺癌更具优势表达的乳腺癌更

8、具优势Molina MA,et al.Cancer Res.2001;61:4744-9.Scaltriti M,et al.J Natl Cancer Inst.2007;99:628-38.EMILIA:T-DM1显著延长显著延长PFS、OS分层因素：研究区域、既往针对转移性疾病或不可切除局部晚期乳腺癌的化疗次数、内脏疾病主要终点：PFS(独立评审)、OS、安全性关键的次要终点：PFS(研究者评估)、ORR、缓解持续时间、至症状进展时间HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌(N=980)既往接受紫杉类与曲妥珠单抗治疗辅助治疗6个月内或针对转移性疾病治疗后进展T-DM1 3.6mg/kg q3w

9、(n=490)R卡培他滨1g/m2 bid,d1-14,q3w+拉帕替尼1.25g/d qd(n=488)治治疗持持续直至出直至出现疾病疾病进展展Verma S,et al.N Engl J Med 2012;367:1783-1791.EMILIA:T-DM1显著延长显著延长PFS、OSVerma S,et al.N Engl J Med 2012;367:1783-1791.Pertuzumab：抑制：抑制HER2与与HER3的结合的结合Clin Cancer Res.2013 Oct 15;19(20):5552-6.HER3 缺乏有功能的激酶结构域，但在缺乏有功能的激酶结构域，但在C末

10、端有末端有6个酪氨酸磷酸化位点，个酪氨酸磷酸化位点，故故HER2HER3 是活性最强的二聚体；是活性最强的二聚体；J Clin Oncol.2010 Mar 1;28(7):1138-44.Pertuzumab联合联合T用于用于T治疗期间进展的治疗期间进展的mBC的的II期研究期研究CLEOPATRA StudyBaselga J et al.N Engl J Med.2012;366:109-19.CLEOPATRA:一线加用一线加用Pertu可显著延长可显著延长OSJ Clin Oncol.2010 Mar 10;28(8):1301-7.Neratinib:不可逆的不可逆的HER1/2/

11、4激酶抑制剂激酶抑制剂Diarrhea was reported for 85%of patients pretreated with trastuzumab(grade 3 to 4 for 30%of patients)Neratinib与与lapatinib+希罗达的非劣性希罗达的非劣性II期临床期临床Martin M,et al.Eur J Cancer.2013 Dec;49(18):3763-72.Saura C,et al.J Clin Oncol.2014 Nov 10;32(32):3626-33.Neratinib+希罗达用于赫赛汀耐药希罗达用于赫赛汀耐药BC的的I/II期

12、研究期研究NEFERT-T:来那替尼未能证明晚期一线来那替尼未能证明晚期一线PFS优于曲妥珠单抗优于曲妥珠单抗来那替尼(240mg/day)+紫杉醇(80 mg/m2)曲妥珠单抗(4 mg/kg,2 mg/kg)+紫杉醇(80 mg/m2)HER2阳性未经治的LABC或者MBC(N=480)R1:1PD Awada A,et al.JAMAOncol.2016 Apr 14.Awada A,et al.ASCO 2015(Abstract 610)Progression-free survival(%)Progression-free survival(%)Time(months)Time(m

13、onths)0 056 564 412 1220 208 816 1632 3252 5224 2428 2836 3644 4440 4048 480.00.00.40.40.60.60.80.81.01.00.20.2HR(95%CI)=1.015(0.813,1.269)P-value=0.8937Grade 3 diarrhea:30%for neratinib plus paclitaxel vs.4%for paclitaxel plus trastuzumab arm.Afatinib:EGFR/HER2不可逆抑制剂不可逆抑制剂Lancet Oncol.2016 Mar;17(3

14、):357-66.Lancet Oncol.2016 Mar;17(3):357-66.OS:19.6m vs.28.6mPFS:5.5 m vs.5.6mLUX Breast 1:Afatinib显著缩短显著缩短OSHERMINE研究：进展后继续使用曲妥珠单抗研究：进展后继续使用曲妥珠单抗H=曲妥珠单抗Extra JM,et al.Oncologist 2010;15:799-809.主要终点：曲妥珠单抗治疗持续时间；次要终点：与曲妥珠单抗的联合治疗、停止曲妥珠单抗治疗的发生率和原因、至进展时间(TTP)、疾病进展部位、总生存(OS)及心脏安全性；自第一次进展起时间(月)自第一次进展起时间(

15、月)自第一次进展起时间(月)*从疾病进展开始计算；中位随访24.1个月自第一次进展起时间(月)Extra JM,et al.Oncologist 2010;15:799-809.一线治疗后进展后继续曲妥珠单抗治疗可显著延长一线治疗后进展后继续曲妥珠单抗治疗可显著延长OS自第一次进展起时间(月)*从疾病进展开始计算；中位随访24.1个月Extra JM,et al.Oncologist 2010;15:799-809.德国前瞻性观察研究：一线治疗进展后继续曲妥珠单抗治疗德国前瞻性观察研究：一线治疗进展后继续曲妥珠单抗治疗Jackisch C,et al.Breast.2014;23(5):603

16、-8.继续曲妥珠单抗方案显著延长患者继续曲妥珠单抗方案显著延长患者OSJackisch C,et al.Breast.2014;23(5):603-8.GBG-26:曲妥珠失败后治疗：曲妥珠曲妥珠失败后治疗：曲妥珠+卡培他滨卡培他滨von Minckwitz G et al.J Clin Oncol.2009 Apr 20;27(12):1999-2006.von Minckwitz G et al.Eur J Cancer.2011 Oct;47(15):2273-81.继续使用曲妥珠单抗也能获益（比如联合卡培他滨）；提高了PFS，但OS不获益；HX vs.X:5.6m vs 8.2m HX

17、 vs.X:24.9m vs.20.6m小小 结结 HER2靶向药物的耐药概述靶向药物的耐药概述1 1 针对耐药机制针对耐药机制信号通路冗余信号通路冗余2 2 针对耐药机制针对耐药机制下游通路激活下游通路激活3 3 针对耐药机制针对耐药机制免疫机制及其他免疫机制及其他4 4汇报提纲汇报提纲阻断阻断HER2下游信号通路下游信号通路Clin Cancer Res.2014 Apr 1;20(7):1935-45.BKM120联合赫赛汀用于耐药乳腺癌的研究联合赫赛汀用于耐药乳腺癌的研究The disease control rate(DCR;CR,PR,or SD 6 weeks)was 59%(7

18、5%in the 100-mg/day cohort and 20%in the 50-mg/day cohort);and the clinical benefit rate(CBR;CR,PR,or SD 24 weeks)was 18%(25%in the 100-mg/day cohort and 0%in the 50-mg/day cohort).PIK3CA突变降低新辅助化疗突变降低新辅助化疗pCR率率Schneeweiss A et al.Ann Oncol.2013;24:2278-84.Loibl S et al.J Clin Oncol.2014 Oct 10;32(29

19、):3212-20.Majewski IJ,et al.J Clin Oncol.2015 Apr 20;33(12):1334-9.阻断阻断HER2下游信号通路下游信号通路BOLERO-3:EVE延长赫赛汀耐药延长赫赛汀耐药BC的的PFS联合方案的毒副作用显著增加；联合方案的毒副作用显著增加；PIK3CAPTENPI3K状态PI3K活化的患者活化的患者EVE获益显著获益显著PIK3CA activating mutations and PTEN loss were reported in 30%and 16%of BOLERO-1 samples and in 32%and 12%of BO

20、LERO-3 samples.Andre F,et al.J Clin Oncol.2016 Jun 20;34(18):2115-24.阻断阻断HER2下游信号通路下游信号通路CDK4/6是目前研究的热点https:/clinicaltrials.gov/Mechanism of Resistance(1)Upregulation of Intracellular Signaling HER2靶向药物的耐药概述靶向药物的耐药概述1 1 针对耐药机制针对耐药机制信号通路冗余信号通路冗余2 2 针对耐药机制针对耐药机制下游通路激活下游通路激活3 3 针对耐药机制针对耐药机制免疫机制及其他免疫机制

21、及其他4 4汇报提纲汇报提纲Clynes RA,Nat Med.2000;6(4):443-446.ADCC效应是曲妥珠单抗抗瘤活性的主要机制之一效应是曲妥珠单抗抗瘤活性的主要机制之一针对针对HER2的疫苗的疫苗E75(nelipepimut-S)Nelipepimut-S可显著降低高危乳腺癌的复发可显著降低高危乳腺癌的复发Ann Oncol.2014 Sep;25(9):1735-42.Miller K et al.BMC Cancer.2016 Jun 3;16:352.MM-302:靶向靶向HER2的脂质体阿霉素的脂质体阿霉素MM302用于多线抗用于多线抗HER2失败治疗的失败治疗的I期

22、研究期研究 LoRusso P et al.AACR 2015MM302用于多线抗用于多线抗HER2失败治疗的失败治疗的I期研究期研究 LoRusso P et al.AACR 2015MM302用于多线抗用于多线抗HER2失败治疗的失败治疗的I期研究期研究 LoRusso P et al.AACR 2015HERMIONE:MM302用于多线抗用于多线抗HER2失败的治疗失败的治疗 Miller K et al.BMC Cancer.2016 Jun 3;16:352.HERMIONE:MM302用于多线抗用于多线抗HER2失败的治疗失败的治疗 Miller K et al.BMC Canc

23、er.2016 Jun 3;16:352.免疫检查点抗体用于赫赛汀耐药免疫检查点抗体用于赫赛汀耐药HER2阳性乳腺癌的研究阳性乳腺癌的研究Clin Med Insights Oncol.2016 Mar 28;10(Suppl 1):21-30.JAVELIN:Avelumab用于晚期乳腺癌治疗用于晚期乳腺癌治疗Dirix L,et al.SABCS 2015ER信号通路作为抗信号通路作为抗HER2治疗的逃逸通路治疗的逃逸通路调控一些增殖相关基因如调控一些增殖相关基因如IGF1R,cyclin D1,bcl-2,VEGF-R,HER家族受体等表达；家族受体等表达；增加细胞内单磷酸腺苷以及其增加

24、细胞内单磷酸腺苷以及其他第二信使的浓度；他第二信使的浓度；内分泌治疗与抗内分泌治疗与抗HER2治疗的治疗的III 临床研究临床研究促红素通过活化促红素通过活化Src及失活及失活PTEN拮抗抗拮抗抗HER2治疗治疗Cancer Cell.2010 Nov 16;18(5):423-35.Tip：抗：抗HER2治疗以及辅助化疗期间尽量避免促红素治疗治疗以及辅助化疗期间尽量避免促红素治疗中国指南对赫赛汀中国指南对赫赛汀进展后治疗进展后治疗推荐推荐中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2015版)由于由于T-DM1和帕妥珠单和帕妥珠单抗在我国仍未上市，因抗在我国仍未上市，因此，我国指南推荐的进此，我国指南推荐的进展后策略与国外指南略展后策略与国外指南略有不同。有不同。中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2013版）.中国癌症杂志.2013；23（8）：637-684.赫赫赛赛汀汀耐耐药药机机制制及及转转化化Clin Med Insights Oncol.2016 Mar 28;10(Suppl 1):21-30.TDM1NeraLapaPertuMM302AIsBKM120EVEE75AbemaPalboThank you for your attention！广济医院（现“浙医二院”）首任院长梅腾更先生与小患者互相鞠躬致敬结束结束