乙肝疫苗生产发展简介讲课稿

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1、乙肝疫苗生产发展简介疫苗的疫苗的生产生产1，灭活死疫苗，灭活死疫苗患者患者-分离出致病微生物（细菌或者分离出致病微生物（细菌或者病毒）病毒）-通过培养细菌（培养基）通过培养细菌（培养基）或者病毒（细胞），获得大量的致病或者病毒（细胞），获得大量的致病微生物微生物-用甲醛灭活（杀死）致病微用甲醛灭活（杀死）致病微生物生物-纯化纯化-铝吸附铝吸附-灭活死疫苗。灭活死疫苗。乙肝疫苗发展历史乙肝疫苗发展历史乙肝疫苗发展历史乙肝疫苗发展历史1,1,19631963年年年年BlumbergBlumberg发发发发现现现现在在在在血血血血友友友友病病病病患患患患者者者者的的的的血血血血清清清清中中中中存存存

2、存在在在在一一一一种种种种抗抗抗抗体体体体，这这这这种种种种抗抗抗抗体体体体能能能能与与与与澳澳澳澳大大大大利利利利亚亚亚亚土土土土著著著著人人人人血血血血液液液液中中中中的的的的一一一一种种种种抗抗抗抗原原原原起起起起交交交交叉叉叉叉反反反反应应应应，这这这这种种种种抗原被命名为抗原被命名为抗原被命名为抗原被命名为“澳大利亚澳大利亚澳大利亚澳大利亚”抗原。抗原。抗原。抗原。2,2,19681968年年年年PrincePrince在在在在血血血血清清清清型型型型肝肝肝肝炎炎炎炎（乙乙乙乙型型型型肝肝肝肝炎炎炎炎）患患患患者者者者血血血血清清清清中中中中发发发发现现现现抗抗抗抗原原原原性性性性与

3、与与与澳澳澳澳大大大大利利利利亚亚亚亚抗抗抗抗原原原原相相相相同同同同的的的的病病病病毒毒毒毒样样样样颗颗颗颗粒粒粒粒，进进进进而而而而初初初初步步步步认认认认定定定定澳澳澳澳大大大大利利利利亚亚亚亚抗抗抗抗原原原原就是乙肝表面抗原。就是乙肝表面抗原。就是乙肝表面抗原。就是乙肝表面抗原。3,3,19701970年年年年DaneDane用用用用电电电电子子子子显显显显微微微微镜镜镜镜在在在在乙乙乙乙肝肝肝肝患患患患者者者者血血血血清清清清中中中中发发发发现现现现直直直直径径径径为为为为42nm42nm完完完完整整整整乙乙乙乙肝肝肝肝病病病病毒毒毒毒颗颗颗颗粒粒粒粒及及及及直直直直径为径为径为径为

4、22nm22nm的球形和杆形的乙肝表面抗原。的球形和杆形的乙肝表面抗原。的球形和杆形的乙肝表面抗原。的球形和杆形的乙肝表面抗原。4,1971年年Krugman发发现现加加热热处处理理的的急急性性期期乙乙肝肝患患者者的的血血清清能能部部分分预预防乙肝感染。防乙肝感染。5,1981年年Merck公公司司在在世世界界上上首首次次研研制制成成功功第第一一代代乙乙肝肝疫疫苗苗血血源性乙肝疫苗。源性乙肝疫苗。6,1985年年北北京京生生物物制制品品研研究究所所在在国内首次研制成功血源性乙肝疫苗国内首次研制成功血源性乙肝疫苗.7,1986年年Merck公公司司在在世世界界上上首首次次研研制制成成功功第第二二

5、代代乙乙肝肝疫疫苗苗-重重组酵母乙肝。组酵母乙肝。8,1989年年北北京京生生物物制制品品研研究究所所与与Merck公公司司签签订订合合同同，引引进进重重组组酵酵母母乙乙肝肝疫疫苗苗工工业业化化生生产产技技术术。1993年年5月开始试生产。月开始试生产。9,90年年代代德德国国莱莱茵茵生生物物技技术术公公司司发发展展了了一一种种甲甲基基营营养养型型酵酵母母-汉汉逊逊酵酵母母表表达达系系统统,其其乙乙肝肝表表面面抗抗原原表表达达水水平平可可达达到到500-1000mg/L.南南韩韩绿绿十十字字疫疫苗苗公公司司应应用用该该表表达达系系统统实实现现了了重重组组汉汉逊逊酵母乙肝疫苗的大规模工业化生产。

6、酵母乙肝疫苗的大规模工业化生产。10,大大连连高高新新（汉汉信信）生生物物制制药药有有限限公公司司从从1998年年开开始始重重组组汉汉逊逊酵酵母母乙乙肝肝疫疫苗苗的的研研制制工工作作，在在2002年年6月月获获得得了了国国家家药药品品监监督督管管理理局局颁颁发发的的“新新药药证证书书”，在在2003年年开开始商业化生产。始商业化生产。11,华华兰兰生生物物在在2009年年也也将将开开始始重重组汉逊酵母乙肝疫苗的生产。组汉逊酵母乙肝疫苗的生产。乙肝疫苗的发展历史乙肝疫苗的发展历史第一代乙肝疫苗；血源性乙肝疫苗。第一代乙肝疫苗；血源性乙肝疫苗。第二代乙肝疫苗；基因工程乙肝疫苗。第二代乙肝疫苗；基因

7、工程乙肝疫苗。基因工程乙肝疫苗基因工程乙肝疫苗1，CHO细胞乙肝疫苗。细胞乙肝疫苗。2，重组酿酒酵母乙肝疫苗。，重组酿酒酵母乙肝疫苗。(第一代重组酵母乙肝疫苗）第一代重组酵母乙肝疫苗）3，重组汉逊酵母乙肝疫苗。，重组汉逊酵母乙肝疫苗。(第二代重组酵母乙肝疫苗）第二代重组酵母乙肝疫苗）乙肝疫苗的发展历程：乙肝疫苗的发展历程：乙肝疫苗的发展历程：乙肝疫苗的发展历程：n n n n8080年代初期年代初期年代初期年代初期-血源性乙肝疫苗（第一代乙肝血源性乙肝疫苗（第一代乙肝血源性乙肝疫苗（第一代乙肝血源性乙肝疫苗（第一代乙肝疫苗）。疫苗）。疫苗）。疫苗）。19951995年停产。年停产。年停产。年停

8、产。n n n n8080年年年年代代代代中中中中期期期期-基基基基因因因因工工工工程程程程乙乙乙乙肝肝肝肝疫疫疫疫苗苗苗苗（第第第第二二二二代代代代乙乙乙乙肝肝肝肝疫苗）。包括：疫苗）。包括：疫苗）。包括：疫苗）。包括：重重重重 组组组组 酿酿酿酿 酒酒酒酒 酵酵酵酵 母母母母 乙乙乙乙 肝肝肝肝 疫疫疫疫 苗苗苗苗，表表表表 达达达达 水水水水 平平平平 不不不不 理理理理 想想想想 50mg/L50mg/L。5ug/0,5ml5ug/0,5ml的的的的成成成成人人人人剂剂剂剂量量量量偏偏偏偏低低低低，抗抗抗抗体体体体滴滴滴滴度度度度偏低。偏低。偏低。偏低。重重重重组组组组CHOCHO细细

9、细细胞胞胞胞乙乙乙乙肝肝肝肝疫疫疫疫苗苗苗苗，表表表表达达达达水水水水平平平平低低低低，2-5mg/L2-5mg/L，母婴阻断效果不理想母婴阻断效果不理想母婴阻断效果不理想母婴阻断效果不理想重重重重组组组组牛牛牛牛痘痘痘痘病病病病毒毒毒毒乙乙乙乙肝肝肝肝疫疫疫疫苗苗苗苗。表表表表达达达达水水水水平平平平低低低低，1-3mg/L1-3mg/L，无法实现工业化生产。无法实现工业化生产。无法实现工业化生产。无法实现工业化生产。n n n n9090年年年年代代代代初初初初期期期期-重重重重组组组组汉汉汉汉逊逊逊逊酵酵酵酵母母母母乙乙乙乙肝肝肝肝疫疫疫疫苗苗苗苗。更更更更先先先先进进进进的基因工程乙肝

10、疫苗。的基因工程乙肝疫苗。的基因工程乙肝疫苗。的基因工程乙肝疫苗。国外主要的乙肝疫苗生产厂家国外主要的乙肝疫苗生产厂家厂家厂家疫苗疫苗美国默克公司美国默克公司Merck重组酿酒酵母乙肝疫重组酿酒酵母乙肝疫苗苗比利时史克公司比利时史克公司Smithkline重组酿酒酵母乙肝疫重组酿酒酵母乙肝疫苗苗法国巴斯德研究所法国巴斯德研究所PasteurMerieux重组重组CHO细胞乙肝细胞乙肝疫苗疫苗德国莱茵公司下属的德国莱茵公司下属的韩国绿十字疫苗公司韩国绿十字疫苗公司GreenCross重组汉逊酵母乙肝疫重组汉逊酵母乙肝疫苗苗国内主要的乙肝疫苗生产厂家国内主要的乙肝疫苗生产厂家厂家厂家疫苗疫苗北京天

11、坛生物制品北京天坛生物制品股份有限公司股份有限公司(北京北京生物制品研究所）生物制品研究所）重组酿酒酵母乙肝疫重组酿酒酵母乙肝疫苗苗深圳康泰生物制品深圳康泰生物制品公司公司重组酿酒酵母乙肝疫重组酿酒酵母乙肝疫苗苗华北药厂和长春生华北药厂和长春生物制品研究所等物制品研究所等重组重组CHO细胞乙肝细胞乙肝疫苗疫苗大连高新大连高新(汉信）公汉信）公司司和华兰生物疫苗和华兰生物疫苗公司公司重组汉逊酵母乙肝疫重组汉逊酵母乙肝疫苗苗国内乙肝疫苗生产厂家工艺比较国内乙肝疫苗生产厂家工艺比较厂家厂家厂家厂家种菌种菌种菌种菌发酵发酵发酵发酵细胞细胞细胞细胞破碎破碎破碎破碎粗纯粗纯粗纯粗纯精纯精纯精纯精纯吸附吸附

12、吸附吸附北京北京北京北京深圳深圳深圳深圳啤酒啤酒啤酒啤酒酵母酵母酵母酵母四级四级四级四级发酵发酵发酵发酵高压高压高压高压破碎破碎破碎破碎硅胶硅胶硅胶硅胶吸附吸附吸附吸附疏水疏水疏水疏水层析层析层析层析原位原位原位原位吸附吸附吸附吸附大连大连大连大连汉信汉信汉信汉信汉逊汉逊汉逊汉逊酵母酵母酵母酵母四级四级四级四级流加流加流加流加球磨球磨球磨球磨破碎破碎破碎破碎PEGPEG硅胶硅胶硅胶硅胶吸附吸附吸附吸附DEAEDEAE分子筛分子筛分子筛分子筛区带区带区带区带普通普通普通普通吸附吸附吸附吸附华兰华兰华兰华兰生物生物生物生物汉逊汉逊汉逊汉逊酵母酵母酵母酵母四级四级四级四级流加流加流加流加高压高压高压

13、高压破碎破碎破碎破碎硫酸硫酸硫酸硫酸铵沉铵沉铵沉铵沉淀淀淀淀疏水疏水疏水疏水DEAEDEAE分子筛分子筛分子筛分子筛普通普通普通普通吸附吸附吸附吸附公司公司菌种的表达水平菌种的表达水平纯化的纯化的收率收率北京北京深圳深圳50mg/L20%大连大连汉信汉信150-200mg/L15%华兰华兰生物生物200-300mg/L20%新乡华兰，大连汉信，北京天坛新乡华兰，大连汉信，北京天坛华兰：菌种好，表达水平高，纯化华兰：菌种好，表达水平高，纯化收率高，所以，总体而言，华兰公收率高，所以，总体而言，华兰公司的技术更为先进。司的技术更为先进。北京生物制品研究所北京生物制品研究所(天坛生物天坛生物)生产生

14、产的乙肝疫苗的基本情况：的乙肝疫苗的基本情况：生产技术：从美国生产技术：从美国MERCK公司引进。公司引进。年产量：年产量：1000万人份，万人份，3000万支。万支。生产设备：从美国购进。生产设备：从美国购进。基本技术资料：基本技术资料：菌种：重组酿酒酵母菌种：重组酿酒酵母表达水平：表达水平：50mg/L表达效率：表达效率：1,35%(表面抗原蛋白表面抗原蛋白/酵酵母总蛋白）母总蛋白）纯化收率：纯化收率：20%发酵罐工作体积：发酵罐工作体积：500L一次发酵所得抗原量：一次发酵所得抗原量：50mg/L500L=25g纯化后所得抗原量纯化后所得抗原量25g20%=5g可生产疫苗量可生产疫苗量5

15、,000,000/5=1,000,000支支北京天坛的北京天坛的弱项和不足：表达水平低，弱项和不足：表达水平低，抗原数量少，每剂疫苗只含抗原数量少，每剂疫苗只含5微克或微克或10微克的抗原，比华兰疫苗抗原含量微克的抗原，比华兰疫苗抗原含量少一倍，所以抗体滴度低和抗体持续少一倍，所以抗体滴度低和抗体持续时间较短。时间较短。北京天坛和新乡华兰表达北京天坛和新乡华兰表达水平和抗原产量的比较水平和抗原产量的比较表达水平表达水平抗原产量抗原产量北京天坛北京天坛50微克微克低低新乡华兰新乡华兰300微克微克高高北京天坛和新乡华兰疫苗北京天坛和新乡华兰疫苗抗原含量和抗体反应的比较抗原含量和抗体反应的比较 每

16、剂疫苗每剂疫苗每剂疫苗每剂疫苗抗原含量抗原含量抗原含量抗原含量抗体滴度抗体滴度抗体滴度抗体滴度 抗体持续时间抗体持续时间抗体持续时间抗体持续时间北京北京北京北京天坛天坛天坛天坛5 5微克（儿童）微克（儿童）微克（儿童）微克（儿童）1010微克（成人）微克（成人）微克（成人）微克（成人）低低低低短短短短华兰华兰华兰华兰公司公司公司公司 1010微克（儿童）微克（儿童）微克（儿童）微克（儿童）2020微克（成人）微克（成人）微克（成人）微克（成人）高高高高长长长长大连汉信和新乡华兰大连汉信和新乡华兰纯化步骤和纯化收率的比较纯化步骤和纯化收率的比较纯化步骤纯化步骤纯化收率纯化收率大连汉信大连汉信多多

17、低于低于20%新乡华兰新乡华兰少少高于高于20%汉逊酵母和啤酒酵母的比较汉逊酵母和啤酒酵母的比较 重组汉逊酵母的特点重组汉逊酵母的特点 （甲基营养型酵母）（甲基营养型酵母）甲基营养型酵母：以甲醇为唯一能源和甲基营养型酵母：以甲醇为唯一能源和炭源的酵母。炭源的酵母。1,多个多个HBsAg基因拷贝被整合到染色体中，遗基因拷贝被整合到染色体中，遗传稳定性好。传稳定性好。2,发酵过程中不产生乙醇，黏度小，可实现高发酵过程中不产生乙醇，黏度小，可实现高密度培养。密度培养。3,高高 效效 表表 达达 HBsAg 400-1000mg/L。4,发发酵酵过过程程中中均均使使用用化化学学合合成成培培养养基基，不

18、不使使用用酵酵母母粉粉等等营营养养成成分分，生生产产成成本本低低。5，生生物物安安全全性性好好，汉汉逊逊酵酵母母是是存存在在于于土土壤壤，水水中中的的一一种种酵酵母母种种群群。它它不不含含人人和和动动物物的的病病原原体体，不不产产生生内内毒毒素素。按按照照国国外外基基因因技技术术法法规规，汉汉逊逊酵酵母母被被列列为为基基因因操操作作生生物物安安全全性性1组组。与与酿酿酒酒酵酵母母属属同同一一生生物物安安全全等等级级。国国外外生生物物安安全全委委员员会会还还将将汉汉逊逊酵酵母母选选为为典典型的工业菌株的研究模型。型的工业菌株的研究模型。重组汉逊酵母乙肝疫苗生产工艺重组汉逊酵母乙肝疫苗生产工艺菌菌

19、菌菌种种种种小小小小 三三三三 角角角角 瓶瓶瓶瓶大大大大 三三三三 角角角角 瓶瓶瓶瓶种种种种 子子子子 发发发发 酵酵酵酵 罐罐罐罐生生生生 产产产产 发发发发 酵酵酵酵 罐罐罐罐 细细细细 胞胞胞胞 破破破破 碎碎碎碎 去除细胞碎片去除细胞碎片去除细胞碎片去除细胞碎片 疏水层析疏水层析疏水层析疏水层析离子交换层析离子交换层析离子交换层析离子交换层析凝胶过滤凝胶过滤凝胶过滤凝胶过滤除除除除 菌菌菌菌 过过过过 滤滤滤滤 铝铝铝铝吸吸吸吸附附附附种子批系统种子批系统 SEED LOT SYSTEM在乙肝疫苗的在乙肝疫苗的生产过程中采用种子批系生产过程中采用种子批系统，即由原始种子批制备主代种

20、子批，统，即由原始种子批制备主代种子批，由主代种子制备工作种子批，每次发酵由主代种子制备工作种子批，每次发酵都由工作种子批中取一支菌种接种三角都由工作种子批中取一支菌种接种三角瓶瓶.种子批保存在液氮或种子批保存在液氮或80的冰箱的冰箱中。其目的是为了批与批之间菌种的差中。其目的是为了批与批之间菌种的差别降至最低。别降至最低。重组汉逊酵母乙肝疫苗的人体试验结果重组汉逊酵母乙肝疫苗的人体试验结果A A，小学生：，小学生：，小学生：，小学生：选择选择选择选择348348名健康小学生（名健康小学生（名健康小学生（名健康小学生（HBsAg,HBsAg,抗抗抗抗-HBs,-HBs,抗抗抗抗-HBcHBc阴

21、性）年龄在阴性）年龄在阴性）年龄在阴性）年龄在6-96-9岁之间，随机分为岁之间，随机分为岁之间，随机分为岁之间，随机分为3 3组，组，组，组，每组接种每组接种每组接种每组接种1 1批批批批 疫苗，免疫剂量为疫苗，免疫剂量为疫苗，免疫剂量为疫苗，免疫剂量为10ug/0,5ml,10ug/0,5ml,免疫程序为免疫程序为免疫程序为免疫程序为0 0，1 1，6 6，第，第，第，第1 1剂免疫后剂免疫后剂免疫后剂免疫后3 3，7 7，1212月采血样，用月采血样，用月采血样，用月采血样，用AbbottAbbott试剂盒检测抗试剂盒检测抗试剂盒检测抗试剂盒检测抗-HBs-HBs，并，并，并，并观察副反

22、应。结果如下：观察副反应。结果如下：观察副反应。结果如下：观察副反应。结果如下：重组汉逊酵母乙肝疫苗免疫小重组汉逊酵母乙肝疫苗免疫小 学生抗体阳转率和抗体学生抗体阳转率和抗体GMTGMT 疫疫疫疫 苗苗苗苗 批批批批 号号号号 人人人人 数数数数 3 3个月个月个月个月 7 7个月个月个月个月 12 12个月个月个月个月抗体阳抗体阳抗体阳抗体阳转率转率转率转率%抗体抗体抗体抗体GMTGMT抗体阳抗体阳抗体阳抗体阳转率转率转率转率%抗体抗体抗体抗体GMTGMT抗体阳抗体阳抗体阳抗体阳转率转率转率转率%抗体抗体抗体抗体GMTGMT50150111411497,8797,87 230,5230,5

23、98,2598,25 897,1897,1100,0100,0791,6791,650250210710795,1995,19 246,6246,6 100,0100,0 915,6915,6100,0100,0875,1875,1503503127127100,0100,0 311,6311,699,2199,21 932,5932,596,7796,77867,6867,6结论：结论：11，重组汉逊酵母乙肝疫苗免疫小学生后，重组汉逊酵母乙肝疫苗免疫小学生后，重组汉逊酵母乙肝疫苗免疫小学生后，重组汉逊酵母乙肝疫苗免疫小学生后副反应轻微。副反应轻微。副反应轻微。副反应轻微。22，重组汉逊酵母乙

24、肝疫苗免疫小学生后，重组汉逊酵母乙肝疫苗免疫小学生后，重组汉逊酵母乙肝疫苗免疫小学生后，重组汉逊酵母乙肝疫苗免疫小学生后抗体阳转率和抗体水平较高。抗体阳转率和抗体水平较高。抗体阳转率和抗体水平较高。抗体阳转率和抗体水平较高。重组汉逊酵母乙肝重组汉逊酵母乙肝疫苗的人体试验结果疫苗的人体试验结果B B，母婴传播：，母婴传播：，母婴传播：，母婴传播：选择选择选择选择HBsAg,HBeAgHBsAg,HBeAg双阳性母亲所生新生儿双阳性母亲所生新生儿双阳性母亲所生新生儿双阳性母亲所生新生儿4545名，按名，按名，按名，按00，1 1，6 6免疫程序接种免疫程序接种免疫程序接种免疫程序接种 10ug/0

25、,5ml10ug/0,5ml重组汉逊酵母乙肝疫苗重组汉逊酵母乙肝疫苗重组汉逊酵母乙肝疫苗重组汉逊酵母乙肝疫苗,采集第采集第采集第采集第1 1剂免疫后剂免疫后剂免疫后剂免疫后3 3，7 7月血样，并检测。同时，还免疫月血样，并检测。同时，还免疫月血样，并检测。同时，还免疫月血样，并检测。同时，还免疫了了了了4141名健康母亲所生的新生儿和名健康母亲所生的新生儿和名健康母亲所生的新生儿和名健康母亲所生的新生儿和5 5名名名名 HBsAgHBsAg阳性阳性阳性阳性,HBeAg,HBeAg阴性母亲阴性母亲阴性母亲阴性母亲所生的新生儿做比较。所生的新生儿做比较。所生的新生儿做比较。所生的新生儿做比较。其

26、结果如下：其结果如下：其结果如下：其结果如下：重组汉逊酵母乙肝疫苗重组汉逊酵母乙肝疫苗 免疫新生儿后的抗体反应免疫新生儿后的抗体反应 母母母母 亲亲亲亲新生新生新生新生儿数儿数儿数儿数 抗抗抗抗-HBs-HBs阳转率（阳转率（阳转率（阳转率（%）抗抗抗抗-HBs-HBs GMT GMTHBsAgHBsAg HBeAgHBeAg3 3个月个月个月个月7 7个月个月个月个月3 3个月个月个月个月7 7个月个月个月个月+454591,1191,1141/4541/4593,3393,3342/4542/45236,6236,6615,5615,5+-5 5100,0100,04/44/4100,01

27、00,05/55/5223,9223,9677,3677,3-414185,3785,3735/4135/41100,0100,041/4141/41344,3344,3634,5634,5重组汉逊酵母乙肝疫苗免疫新重组汉逊酵母乙肝疫苗免疫新生儿的阻断母婴传播保护效果生儿的阻断母婴传播保护效果 母母母母 亲亲亲亲 人人人人 数数数数 HBsAg HBsAg阳转率阳转率阳转率阳转率保护率保护率保护率保护率HBsAgHBsAgHBeAgHBeAg3 3个月个月个月个月7 7 个月个月个月个月 阳性阳性阳性阳性 阳性阳性阳性阳性45452,222,22(1/45)(1/45)4,444,44(2/4

28、5)(2/45)95,07%95,07%阳性阳性阳性阳性 阴性阴性阴性阴性5 50,000,00(0/4)(0/4)0,000,00(0/4)(0/4)阴性阴性阴性阴性 阴性阴性阴性阴性41412,442,44(1/41)(1/41)0,000,00(0/41)(0/41)结论：结论：结论：结论：阻断母婴传播的效果好，保阻断母婴传播的效果好，保阻断母婴传播的效果好，保阻断母婴传播的效果好，保护率达到较高水平，（护率达到较高水平，（护率达到较高水平，（护率达到较高水平，（95,07%95,07%）。）。）。）。由于重组汉逊酵母表达水平高，使重组汉逊酵由于重组汉逊酵母表达水平高，使重组汉逊酵由于重

29、组汉逊酵母表达水平高，使重组汉逊酵由于重组汉逊酵母表达水平高，使重组汉逊酵母乙肝疫苗含有足够量的抗原，抗原浓度比其母乙肝疫苗含有足够量的抗原，抗原浓度比其母乙肝疫苗含有足够量的抗原，抗原浓度比其母乙肝疫苗含有足够量的抗原，抗原浓度比其它乙肝疫苗高出一倍，它乙肝疫苗高出一倍，它乙肝疫苗高出一倍，它乙肝疫苗高出一倍，成人：成人：成人：成人：20ug/ml20ug/ml,婴儿婴儿婴儿婴儿，儿童：儿童：儿童：儿童：10ug/0,5ml10ug/0,5ml。因而，免疫后产生的抗体因而，免疫后产生的抗体因而，免疫后产生的抗体因而，免疫后产生的抗体不仅滴度高，而且抗体持续时间长。不仅滴度高，而且抗体持续时间

30、长。不仅滴度高，而且抗体持续时间长。不仅滴度高，而且抗体持续时间长。重组汉逊酵母乙肝疫苗重组汉逊酵母乙肝疫苗的特点：的特点：三高三高1，抗体阳转率高。，抗体阳转率高。2，抗体滴度高。，抗体滴度高。3，母婴阻断率高。，母婴阻断率高。用重组汉逊酵母表达产物用重组汉逊酵母表达产物乙肝乙肝表面抗原制备的重组汉逊酵母乙表面抗原制备的重组汉逊酵母乙肝疫苗是新一代的乙肝疫苗，它肝疫苗是新一代的乙肝疫苗，它在临床实验中有优秀的在临床实验中有优秀的三高三高”表表现，即抗体阳转率高，抗体滴现，即抗体阳转率高，抗体滴度高，母婴阻断率高。度高，母婴阻断率高。乙型肝炎病毒感染的预防：乙型肝炎病毒感染的预防：I，被动免疫

31、：，被动免疫：免疫球蛋白（免疫球蛋白（ImmuneGlobulin)免疫球蛋白是将免疫球蛋白是将HBsAg阴性供血者的血液阴性供血者的血液经低温乙醇分段法而制成，其中经低温乙醇分段法而制成，其中antiHBs的含量不确定，所以预防乙型肝炎病毒感的含量不确定，所以预防乙型肝炎病毒感染的作用也是不明确的。使用免疫球蛋白染的作用也是不明确的。使用免疫球蛋白的唯一理由是当时无法获得特异性乙肝免的唯一理由是当时无法获得特异性乙肝免疫球蛋白（疫球蛋白（HBIG）乙型肝炎病毒感染的预防：乙型肝炎病毒感染的预防：特异性乙肝免疫球蛋白（特异性乙肝免疫球蛋白（HBIG）特异性乙肝免疫球蛋白是将特异性乙肝免疫球蛋白

32、是将anti-HBs阳性供血者的血液经低温乙醇分段法而阳性供血者的血液经低温乙醇分段法而制成，其中制成，其中antiHBs的含量是确定的，的含量是确定的，所以对乙肝病毒暴露后的预防作用也是所以对乙肝病毒暴露后的预防作用也是确定的。经低温乙醇分段法而制备的特确定的。经低温乙醇分段法而制备的特异性乙肝免疫球蛋白是安全的，没有证异性乙肝免疫球蛋白是安全的，没有证据表明它会传播据表明它会传播AIDS。特异性乙肝免疫球蛋白（特异性乙肝免疫球蛋白（HBIG）的使用）的使用什么情况下使用特异性乙肝免疫球蛋白什么情况下使用特异性乙肝免疫球蛋白（HBIG）1，伤口和黏膜意外暴露于，伤口和黏膜意外暴露于HBsAg

33、阳性血阳性血液。液。2,HBsAg阳性母亲所生的新生儿。阳性母亲所生的新生儿。注意：在注射特异性乙肝免疫球蛋白注意：在注射特异性乙肝免疫球蛋白（HBIG）后，还应同时注射乙肝疫苗。）后，还应同时注射乙肝疫苗。特异性乙肝免疫球蛋白（特异性乙肝免疫球蛋白（HBIG）的注）的注射剂量和注射途径；射剂量和注射途径；伤口，黏膜意外暴露，伤口，黏膜意外暴露，0,06ml/kg.最最大剂量：大剂量：5ml.HBsAg阳性母亲所生的新生儿。阳性母亲所生的新生儿。0,5ml。肌肉内注射。肌肉内注射。.乙肝疫苗的接种剂量乙肝疫苗的接种剂量:分组分组Recombivax Recombivax HBHB（默克）（默克

34、）Engerix B Engerix B（史克）（史克）剂量剂量(ml)(ml)剂量剂量(ml)(ml)HBsAg(-)HBsAg(-)母亲的婴儿母亲的婴儿母亲的婴儿母亲的婴儿11yrs20yrs20yrs成年人成年人成年人成年人10,0 10,0(ug)(ug)1,01,020,0(ug)20,0(ug)1,01,0透析患者透析患者透析患者透析患者40,0 40,0(ug)(ug)1,01,040,0(ug)40,0(ug)2,02,0母婴阻断母婴阻断1，HBIG+HBVaccine被证明是母婴被证明是母婴阻断的有效措施。阻断的有效措施。90%左右的婴儿可左右的婴儿可被保护被保护（母亲，（母

35、亲，HBsAg+,HBeAg+)2，0,5ml的的HBIG在出世在出世12小时内肌小时内肌肉内注射。肉内注射。3，婴儿离开医院前，婴儿离开医院前，HBVaccine肌肌肉内注射。肉内注射。4，HBIG和和HBVaccine也可以同时也可以同时在不同部位注射。在不同部位注射。5，1个月和个月和6个月后注射第个月后注射第2针和第针和第3针乙肝疫苗。针乙肝疫苗。6，6-9个月时如果个月时如果HBsAg(+)anti-HBs(-)表明免疫失败，如果表明免疫失败，如果HBsAg(-)anti-HBs(+)表明免疫成功，表明免疫成功，15个个月后月后HBsAg(+)，表明成为慢性携带，表明成为慢性携带状态

36、。状态。Revaccination疫苗的加强注射疫苗的加强注射1，初次免疫若干年后，抗体可降低至可检，初次免疫若干年后，抗体可降低至可检测水平以下。测水平以下。2，可检测抗体持续时间的长短直接和，可检测抗体持续时间的长短直接和3针针免疫后抗体的峰值大小有关。免疫后抗体的峰值大小有关。3，美国疾病控制中心（，美国疾病控制中心（CDC）的免疫咨询）的免疫咨询委员会（委员会（ACIP）主张：对于一个免疫状态）主张：对于一个免疫状态正常的已经接受个乙肝疫苗免疫的人，正常的已经接受个乙肝疫苗免疫的人，5年年内是不需要加强注射的。内是不需要加强注射的。5年以后可根据抗年以后可根据抗体水平的高低，决定是否进

37、行加强注射。体水平的高低，决定是否进行加强注射。乙肝疫苗的人体实验乙肝疫苗的人体实验1，安全实验，安全实验(safetytest)。2，血清学实验。，血清学实验。(Immunogenicitytest)(血清阳转率和抗体滴度）血清阳转率和抗体滴度）3，保护力实验母婴阻断。，保护力实验母婴阻断。(efficacytest)4，大规模人群免疫后的流行病学观察。，大规模人群免疫后的流行病学观察。(efficacytest)乙肝疫苗的免疫策乙肝疫苗的免疫策略略 乙肝疫苗的目标人群低流行低流行高流行高流行高危人群高危人群:医务工作人员医务工作人员 血液透析人员血液透析人员 静脉注射毒品人员静脉注射毒品人员 男性同性恋人员男性同性恋人员 所有新生儿所有新生儿