成人急性淋巴白血病.ppt

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1、 诊 断 分 型 预 后 分 组 治 疗 Burkitt白 血 病 /淋 巴 瘤 的 治 疗 Ph阴 性 ALL的 治 疗 Ph阳 性 ALL的 治 疗 CNSL的 预 防 和 治 疗 u采 用 MICM（ 形 态 、 免 疫 学 、 细 胞 遗 传 学 和 分 子 学 ） 诊 断 模 式 ，诊 断 分 型 采 用 WHO2008标 准 。u除 外 混 合 表 型 急 性 白 血 病 。u最 低 应 进 行 细 胞 形 态 学 、 免 疫 表 型 检 查 ， 以 保 证 急 性 淋 巴 细胞 白 血 病 (ALL)患 者 诊 断 的 可 靠 性 。 免 疫 分 型 应 采 取 多 参 数流 式

2、 细 胞 术 。 (1)骨 髓 中 原 始 /幼 稚 淋 巴 细 胞 比 例 20%才 可 以 诊 断 ALL (2)最 低 诊 断 分 型 建 议 参 考 欧 洲 白 血 病 免 疫 学 分 型 协 作 组(EGIL)标 准 。 1 B系 ALL(CD19+和 /或 CD79a+和 /或 CD22+， 至 少 两 个 阳 性 ) 早 期 前 B-ALL(B-I) 无 其 它 B细 胞 分 化 抗 原 表 达 普 通 型 ALL(B-II) CD10+ 前 B-ALL(B-III) 胞 浆 IgM+ 成 熟 B-ALL(B-IV) 胞 浆 或 膜 或 +急性淋巴细胞白血病的免疫学分型 (EGI

3、L，1998修改) 2 T系 ALL(胞 浆 /膜 CD3+) 早 期 前 T-ALL(T-I) CD7+ 前 T-ALL(T-II) CD2+和 /或 CD5+和 /或 CD8+ 皮 质 T-ALL(T-III) CD1a+ 成 熟 T-ALL(T-IV) 膜 CD3+， CD1a- 3 伴 髓 系 抗 原 表 达 的 ALL(My+ALL) 表 达 1或 2个 髓 系 标 记 ， 但 又 不 满 足 杂 合 性 急 性 白 血 病 的 诊 断 标 准 。 1. B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 (NOS，不另做分类)2. 伴重现性细胞遗传学异常的B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤3. T淋巴母细胞白血病

4、/淋巴瘤淋巴母细胞白血病 前体淋巴细胞白血病 前体B淋巴细胞白血病/淋巴瘤(NOS，不另做分类) 原 始 细 胞 常 表 达 B细 胞 的 标 记 ： CD19、 CyCD79a、 CyCD22(均 非 特 异 的 表 达 )。 CD10、sCD22、 CD24、 PAX5、 TdT多 为 阳 性 ； CD20、 CD34变 化较 大 。 前 体 B-ALL按 成 熟 阶 段 分 为 pro-B-ALL(早 期 前 体 B-ALL)： CD19、 CyCD79a、 CyCD22、 核 TdT阳 性 。 Common-B-ALL(中 期 )： CD10阳 性 。 pre-B-ALL(最 成 熟

5、的 前 体 B-ALL)： 胞 浆 链 阳 性 。 伴重现性细胞遗传学异常的前体B细胞白血病/淋巴瘤 (1) 伴 t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1的 前 体 B细 胞 白 血 病 /淋 巴 瘤 (2) 伴 t(v;11q23);MLL重 排 的 前 体 B细 胞 白 血 病 /淋 巴 瘤 (3) 伴 t(12;21)(p13;q22);TEL-AML1(ETV6-RUNX1)的 前 体 B细 胞 白 血 病 /淋 巴 瘤 (4) 伴 超 二 倍 体 的 前 体 B细 胞 白 血 病 /淋 巴 瘤 (5) 伴 亚 二 倍 体 的 前 体 B细 胞 白 血 病 /淋 巴 瘤

6、 (6) 伴 t(5;14)(q31;q32);IL-3-IGH的 前 体 B细 胞 白 血 病 /淋 巴 瘤 (7) 伴 t(1;19)(q23;p13.3);E2A-PBX1(TCF3-PBX1)的 前 体 B细 胞 白 血 病 /淋 巴 瘤 前体T细胞白血病/淋巴瘤 根 据 抗 原 表 达 可 以 划 分 为 不 同 的 阶 段 ： (1) pro-T： cCD3+、 CD7+、 CD2-、 CD1a-、 CD34+/-。 (2) pre-T： cCD3+、 CD7+、 CD2+、 CD1a-、 CD34+/- (3) cortical T： cCD3+、 CD7+、 CD2+、 CD1

7、a+、 CD34- (4) medullary T: cCD3+、 CD7+、 CD2+、 CD1a-、 CD34-、 sCD3+ 注 ： (1) pro-T和 pre-T阶 段 CD4、 CD8双 阴 性 ， 皮 质 T阶 段 双 阳 性 ， 髓 质 T 阶 段 其 中 之 一 阳 性 。 (2) 常 有 克 隆 性 TCR重 排 ， 约 20 的 病 例 出 现 IGH基 因 重 排 。pro-T cell: 原T细胞; pre-T cell: 前T细胞; cortical T cell : 皮层细胞; medullary T cell: 髓细胞 1. 细 胞 形 态 学 典 型 BL；

8、变 异 型 ： 浆 细 胞 样 和 不 典 型Burkitt/Burkitt样 BL。 2. 免 疫 表 型 细 胞 表 达 轻 链 限 制 性 膜 IgM和 B细 胞 相 关 抗 原CD19、 CD20、 CD22、 CD10及 BCL6。 CD5、 CD23、TdT阴 性 ， BCL2阴 性 。3. 遗 传 学 ： 均 有 t(8;14)(q24;q32)-MYC/IgH改 变 或 较 少 见 的t(2;8)(p12;q24)-Ig/MYC或 t(8;22)(q24; q11)-MYC/Ig 形 态 学 、 遗 传 学 、 免 疫 表 型 三 项 指 标 均 不 能 作 为 Burkitt

9、淋 巴 瘤 /白 血 病的 金 标 准 ， 不 能 仅 依 据 一 项 指 标 诊 断 ， 而 应 综 合 考 虑 多 项 指 标 确 诊 。(WHO2008提 示 )Burkitt淋巴瘤/白血病 除外混合表型急性白血病 (既 往 名 称 包 括 双 表 型 、 杂 合 性 急 性 白 血 病 等 ) WHO(2001)关 于 双 系 列 和 双 表 型 急 性 白 血 病 的 诊 断 采 用EGIL提 出 的 免 疫 表 型 积 分 系 统 。 规 定 髓 系 积 分 2分 ， 淋 系 积 分2分 才 能 确 立 诊 断 。 注 意 ： 许 多 免 疫 标 志 只 是 系 列 相 关 而 非

10、 系 列 特 异 性 的 ， 仅表 达 1 2种 系 列 交 叉 抗 原 尚 不 足 以 诊 断 为 双 表 型 白 血 病 ， 而 诊为 髓 系 抗 原 阳 性 的 ALL(My +ALL)或 淋 系 抗 原 阳 性 的AML(Ly+AML)更 为 恰 当 。 积 分 B淋 巴 细 胞 系 T淋 巴 细 胞 系 髓 系2 cCD79a* c/mCD3 MPO cIgM、 cCD22 抗 TCR 1 CD19 CD2 CD117 CD20 CD5 CD13 CD10 CD8 CD33 CD10 CD650.5 TdT TdT CD14 CD24 CD7 CD15 CD1a CD64*CD79a

11、在 某 些 前 体 T细 胞 白 血 病 淋 巴 瘤 也 有 表 达 欧洲组白血病免疫分类的标志积分系统(EGIL) WHO2008关于系列不明的急性白血病诊断时系列标记要求 髓 系 髓 过 氧 化 物 酶 (流 式 、 免 疫 组 化 或 细 胞 化 学 )或 单 核 细 胞 分 化 (至 少 具 备 以 下 两 条 ： NSE、 CD11c、 CD14、 CD64、 溶 菌 酶 ) T细 胞 系 胞 浆 CD3(CyCD3， 流 式 或 免 疫 组 化 )或 膜 CD3(混 合 型 急 性 白血 病 中 少 见 )。 B细 胞 系 (需 要 多 种 抗 原 ) (1)CD19强 表 达 。

12、 另 外 ， CD79a、 CyCD22、 CD10至 少 一 种强 阳 性 。 或 (2)CD19弱 表 达 ， CD79a、 CyCD22、 CD10至 少 两 种 强 阳 性 年 龄 35岁 ， 白 细 胞 计 数 B-ALL30109/L、 T-ALL100109/L， 4周 内 达 CR。 年 龄 35岁 ， WBC B-ALL 30109/L、 T-ALL100109/L， 免 疫 分 型 为 pro-B-ALL、 早 期 或 成 熟 T-ALL， 伴 t(9;22)/BCR-ABL 、 或 t(4;11)/MLL1-AF4, 达 CR时 间 超 过 4周 。 表1：不同研究组成人

13、ALL预后相关危险因素 M.D.Anderson癌 症 中 心 的 分 组 标 准 : 采 纳 积 分方 式 ， 主 要 指 标 包 括 : (1) 年 龄 45岁 为 0分 ， 45岁 为 1分 ； (2) 体 能 状 态 (ECOG) 0-2为 0分 ， 3-4为 2分 ； (3) 诊 断 时 白 细 胞 计 数 50109/L为 0分 ， 50109/L为 2分 ； (4) FAB分 型 其 他 为 0分 ， L2为 1分 ； (5) 染 色 体 核 型 其 他 为 0分 ， Ph阳 性 为 2分 ； (6) 达 CR的 疗 程 数 1疗 程 为 0分 ， 2疗 程 为 2分 ； (7)

14、 第 14天 骨 髓 原 始 细 胞 比 例 5%为 0分 ， 5%为 1分 。根 据 上 述 积 分 分 为 低 危 组 (0-1分 ， 占 37%)、 中 危 组 (2-3分 ， 占 36%)、 高 危 组 (4分 ， 占 27%)。 表2：不同研究组成人ALL预后分组及疗效 Burkitt淋巴瘤/白血病的预后不良因素包括： 年龄偏大 体能状况差 疾病晚期(III期以上) 骨髓(尤其是外周血出现原始细胞)或中枢神经系统受累 乳酸脱氢酶(LDH)增高等 Burkitt淋巴瘤/白血病高危因素: (1) 疾病晚期； (2) 体能状态差(ECOG2-4分)； (3) 国际预后指数高； (4) 年龄

15、40岁； (5) 血清乳酸脱氢酶(LDH)升高； (6) 初始治疗失败； (7) 贫血； (8) Burkitt淋巴瘤外周血出现原始细胞； (9) 中枢神经系统浸润； (10) 骨髓浸润/白血病； (11) 巨大瘤块(10cm)等。 Ahmed SO. BMT, 2012, 113(UK) ALL患 者 一 经 确 诊 后 应 尽 快 开 始 治 疗 ， 治 疗应 根 据 疾 病 分 型 采 用 合 适 的 治 疗 方 案 、 策 略 。 u 确 诊 急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病 (Ph阴 性 或 Ph阳 性 )： 若WBC50,000/l， 或 者 肝 脾 、 淋 巴 结 肿 大 明

16、显 ， 则使 用 预 治 疗 ， 以 防 止 肿 瘤 溶 解 综 合 征 的 发 生 。uBurkitt淋 巴 瘤 /白 血 病 : 诊 断 后 应 进 行 预 治 疗 ， 防 止肿 瘤 溶 解 综 合 征 的 发 生 。 预 治 疗 方 案 ： 糖 皮 质 激 素 (如 泼 尼 松 、 地 塞 米 松 等 )口 服 或 静 脉 用 ，连 续 35天 。 可 以 和 环 磷 酰 胺 （ CTX） 联 合 应 用 (200mg/m2/d，静 脉 滴 注 ， 连 续 35天 )。 诱导缓解和缓解后治疗治疗方案建议采用短疗程、短间隔的治疗。治疗疗程应不少于6个，如MDACC的Hyper-CVAD、H

17、D-MTXC+HD-Ara-C方案；GMALL方案(A、B方案)。鉴于CD20单克隆抗体(美罗华)可以明显改善此类患者的预后，有条件的患者可联合CD20单克隆抗体治疗。治疗中应注意充分的中枢神经系统白血病(CNSL)预防和治疗，包括鞘注化疗药物和头颅放疗的进行。考虑预后不良的患者可进行干细胞移植：有合适供体者可以行异基因干细胞移植(Allo-SCT)，无供体者可以考虑自体干细胞移植(ABMT)。 诱导治疗至 少 应 予 长 春 新 碱 (VCR)或 长 春 地 辛 、 蒽 环 /蒽 醌 类 药物 (如 柔 红 霉 素 -DNR、 去 甲 氧 柔 红 霉 素 -IDA、 阿 霉 素 、米 托 蒽

18、 醌 等 )、 糖 皮 质 激 素 (如 泼 尼 松 、 地 塞 米 松 等 )为基 础 的 方 案 (VDP)诱 导 治 疗 。推 荐 采 用 VDP联 合 CTX和 门 冬 酰 胺 酶 (L-ASP)组 成 的VDCLP方 案 ， 鼓 励 开 展 临 床 研 究 。 年 青 成 人 和 青 少 年 (AYA， 40岁 )： 临 床 试 验 或 参 考 儿童 方 案 的 多 药 化 疗 。 (如 GRAALL2003、 CCG-1961、CALGB10403、 PETHEMAALL-96方 案 等 ) VDLP、VDCLP 40-64岁 ： 临 床 试 验 或 多 药 化 疗 。 (如 CA

19、LGB8811、Hyper-CVAD、 MRC UKALLXII/ECOG2993等 ) 65岁 ： 临 床 试 验 、 或 多 药 化 疗 、 或 糖 皮 质 激 素 GRAALL-2003诱 导 缓 解 方 案 : 皮 质 激 素 预 治 疗 ： 泼 尼 松 (PDN)60mg/m2/d, d-7至 -1 诱 导 治 疗 ： VDCLP方 案 PDN 60mg/m2/d, d1至 14 DNR 50mg/m2， d1,2,3;30mg/m2, d15、 16 VCR 2mg d1, 8, 15, 22 CTX 750mg/m2/d， d1、 8 750mg/m2， d15(早 期 治 疗

20、反 应 良 好 者 ) 500mg/m2/q12h， d15、 16(早 期 反 应 较 差 者 ) L-Asp 6000IU/m2 d8、 10、 12、 18、 20、 22、 24、 26 J Clin Oncol, 2009, 27(6):911 CALGB8811方 案 :诱 导 治 疗 (4周 )： VDCLP方 案 CTX IV 1200 mg/m2 d1 DNR IV 45 mg/m2 d1, 2, 3, VCR IV 2 mg d1, 8, 15, 22 Pred PO/IV 60 mg/m2/d d1-21 L-ASP SC 6000 IU/m2, d5, 8, 11, 1

21、5, 18, 22年 龄 60岁 : CTX 800mg/m2, d1 Pred 60mg/m2/d,d1-7 DNR 30mg/m2/d,d1-3 Blood, 1995, 85(8): 2025-2037 完全缓解后的巩固强化治疗： (1) 治疗分层： 达完全缓解后应根据患者的危险度分组情况判断是否需要行异基因干细胞移植。拟行异基因干细胞移植者、寻找供体。 (2) 达到完全缓解后应尽快进入缓解后(巩固强化)治疗： 最常用的方案是包括6-8个疗程的治疗，其中2-4个疗程为含大剂量MTX、Ara-C、L-ASP的方案，1-2个疗程再诱导方案。 维持治疗: ALL患者强调维持治疗，维持治疗的基本

22、方案： 6-巯基嘌呤(6-MP) 60-100mg/m2每日一次， MTX 15-30mg/m2每周一次。 注意： (1)6-MP晚上用药效果更好，可以用硫鸟嘌呤(6-TG)替代6-MP(青少年尽量不用)。维持治疗期间应注意监测血常规和肝功能。 (2)ALL的维持治疗既可以在完成巩固强化治疗之后单独连续使用,也可与强化巩固方案交替序贯进行。 (3)自取得完全缓解后总的治疗周期至少2年。 中 国 成 人 急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病 协 作 组 (CALLG)CALLG-2008治 疗 方 案 CALGB8811方 案 。 Richard A. Larson， Blood, 1995，85

23、(8)： 2025-2037 BFM强 化 方 案 。 Wendy Stock， Blood, 2008； 112：1646-1654 Hyper-CVAD方 案 (MDACC)。 Hagop Kantarjian，Cancer， 2004， 101： 2788-801 CALLG-2008治 疗 方 案 ：1. 诱 导 缓 解 治 疗 ： VDCLP2. 缓 解 后 治 疗 CAML(环 磷 酰 胺 、 Ara-C、 6-巯 嘌 呤 、 门 冬 酰 胺 酶 ) HD-MTX+L-ASP(大 剂 量 甲 氨 喋 呤 、 门 冬 酰 胺 酶 ) MA(米 托 蒽 醌 +Ara-C) VDLP C

24、OATD(环 磷 酰 胺 、 Ara-C、 长 春 新 碱 、 VM-26、 地 塞 米 松 ) TA(VM-26+Ara-C)3.维 持 治 疗 6-巯 嘌 呤 、 甲 氨 喋 呤 诱导治疗： (一)非老年(年龄55岁)Ph+ALL的治疗 u 和一般Ph阴性 ALL一样，建议予VCR或长春地辛、蒽环/蒽醌类药物、糖皮质激素为基础的方案(VDP)诱导治疗；鼓励进行临床研究。 一旦融合基因或染色体核型/FISH证实为Ph/BCR-ABL阳性ALL则进入PhALL治疗序列：u 自第8天或第15天开始加用酪氨酸激酶抑制剂(如伊马替尼等)，伊马替尼用药剂量400mg-600mg/日，持续应用。u若粒细

25、胞缺乏(尤其是0.2x109/L)持续时间较长(超过1周)、出现感染发热等并发症时，可以临时停用伊马替尼，以减少患者的风险。 u建议于诱导化疗结束时(约为治疗的第287天左右)复查骨髓和细胞遗传学(诊断时有异常者)、BCR/ABL融合基因，判断疗效。 u有干细胞移植条件者，行HLA配型，寻找供体。u血像恢复后(白细胞1109/L，血小板50109/L)可以进行鞘内注射。u Ph/BCR-ABL阳性ALL治疗中可以不再应用门冬酰胺酶。 缓解后治疗u Ph/BCR-ABL阳 性 ALL的 缓 解 后 治 疗 原 则 上 参 考 一 般 ALL， 但 可 以不 再 使 用 门 冬 酰 胺 酶 。u

26、伊 马 替 尼 应 尽 量 持 续 应 用 至 维 持 治 疗 结 束 (无 条 件 应 用 伊 马 替 尼 的患 者 按 一 般 ALL的 治 疗 方 案 进 行 ， 维 持 治 疗 可 以 改 为 干 扰 素 为 基 础的 方 案 )。u 有 供 体 的 患 者 可 以 在 一 定 的 巩 固 强 化 治 疗 后 ， 尽 早 行 Allo-SCT；伊 马 替 尼 持 续 口 服 至 行 造 血 干 细 胞 移 植 。 Allo-SCT后 应 定 期 监 测BCR/ABL融 合 基 因 表 达 ， 伊 马 替 尼 至 少 应 用 至 两 次 融 合 基 因 为 阴 性 。u 无 供 体 、

27、无 条 件 或 其 他 原 因 不 能 行 Allo-SCT治 疗 者 ， 继 续 接 受 巩固 强 化 化 疗 和 伊 马 替 尼 的 联 合 治 疗 。u 分 子 学 阴 性 的 患 者 可 选 择 ABMT， ABMT后 的 患 者 可 予 继 续 伊 马 替尼 (无 条 件 者 用 干 扰 素 )维 持 治 疗 。 u 无 条 件 应 用 伊 马 替 尼 者 按 计 划 化 疗 ， 化 疗 结 束 后 予 干 扰 素 为 基 础 的维 持 治 疗 。u CNSL的 预 防 治 疗 参 考 一 般 ALL患 者 。 维持治疗u 可以应用伊马替尼治疗者，用伊马替尼维持治疗(可以联合VCR、

28、糖皮质激素，至CR后2年)。u 不能坚持伊马替尼治疗者，采用干扰素(可以联合VCR、糖皮质激素)维持治疗，300万单位/次，1次/隔日(可以联合VCR、糖皮质激素)，缓解后至少治疗2年。u 维持治疗期间应尽量保证3-6个月复查一次：血常规、骨髓象、染色体核型和/或融合基因(BCR/ABL)。 老年Ph+ALL：u可以在确诊后采用伊马替尼+V(D)P为基础的治疗。u伊马替尼连续应用，V(D)P方案间断应用；整个治疗周期至缓解后至少2年。 年 龄 15-39岁 (AYA) 诱 导 治 疗 ： (1)临 床 试 验 (2)化 疗 +TKI(化 疗 参 考 一 般 ALL) 缓 解 后 ： (1)有

29、供 体 HSCT (2)无 供 体 或 无 法 做 HSCT， 多 药 化 疗 +TKI 维 持 治 疗 年 龄 40岁 (成 人 )： 65岁 (无 并 发 症 )： 基 本 同 AYA患 者 临 床 试 验 或 化 疗 + TKI诱 导 65岁 (或 有 并 发 症 者 )： 临 床 试 验 或 TKI+糖 皮 质 激 素 或 TKI+化 疗 。 缓 解 后 继 续 TKI激 素 或 继 续 TKI化 疗 ALL整 个 治 疗 期 间 应 强 调 MRD的 监 测 ： (1) 早 期 诱 导 治 疗 期 间 (第 14天 )或 结 束 时 (第 28天 )； (2) 缓 解 后 定 期 监

30、 测 ， 应 保 证 缓 解 后 第 16、 22周 的 残 留病 监 测 。 残 留 病 水 平 高 的 患 者 具 有 较 高 的 复 发 危 险 ,应 进 行较 强 的 缓 解 后 治 疗 ， 以 改 善 长 期 疗 效 。 - MRD的 监 测 一 般 采 用 多 参 数 色 流 式 术 ， 表 达 特 殊 融 合 基 因 者 (如 BCR/ABL)可 以 结 合 基 因 表 达 。 诊断标准 目前CNSL尚无统一诊断标准。1985年在罗马讨论关于ALL预后差的危险因素时提出CNSL下列诊断标准： - 脑脊液白细胞计数0.005109/L(5个/l)，离心标本证明细胞为原始细胞者，即可

31、诊断CNSL。 CNSL的预防、治疗 - 任何类型的ALL均应强调中枢神经系统白血病的早期预防。 - 预防措施可以包括： (1)鞘内化疗；(2)放射治疗；(3)大剂量全身化疗； (4)多种措施联合。 鞘内化疗：- 诱导治疗过程中没有中枢神经系统症状者可以在外周血已没有原始细胞后即行腰穿、鞘注(白细胞1109/L，血小板50109/L)。- 鞘内注射主要用药包括地塞米松、甲氨喋呤(MTX)、阿糖胞苷(AraC)。常用剂量为MTX10-15mg/次或MTX+AraC(30-50mg/次)+地塞米松三联(或两联)用药。- 巩固强化治疗中也应进行积极的中枢神经系统白血病(CNSL)的预防，主要是腰穿、

32、鞘注(鞘注次数一般应达6次以上，高危组患者可达12次以上)，鞘注频率一般不超过2次/周。 预防性头颅放疗： - 18岁以上的高危组患者或35岁以上的患者可进行预防性头颅放疗，放疗一般在缓解后的巩固化疗期进行。 - 预防性照射部位为单纯头颅，总剂量：18002000cGy，分次完成。 确诊CNSL的治疗 - 确诊CNSL的患者，尤其是症状和体征较明显者，建议先行腰穿、鞘注。MTX(10-15mg/次)+AraC(30-50mg/次)+地塞米松三联(或两联)鞘注，2次/周，直至脑脊液正常；以后每周1次4-6周。 - 也可以在鞘注化疗药物至脑脊液白细胞数正常、症状体征好转后再行放疗(头颅+脊髓放疗)，头颅放疗剂量20002400cGy、脊髓放疗剂量1800-2000cGy，分次完成。 - 进行过预防性头颅放疗的患者原则上不进行二次放疗。