药理学降糖药.ppt

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1、胰 岛 素 及 口 服 降 糖 药 天 津 医 科 大 学 药 理 教 研 室 李 欣 糖 尿 病 概 述v糖 尿 病 （ Diabetes mellitus ） 是 一 种 全 身 慢性 代 谢 性 疾 病 。 是 由 于 胰 岛 素 分 泌 绝 对 或 /和 相 对 不 足 ， 胰 岛 素 的 生 物 效 应 降 低 ， 引起 的 以 高 血 糖 为 特 征 的 一 组 代 谢 病 。 糖 尿 病 的 分 类v 型 糖 尿 病 - 胰 岛 素 依 赖 性 糖 尿 病 （ 幼 年 型 ） （ insulin dependent diabetes mellitus， IDDM） 自 身 免 疫

2、 机 制 引 起 B细 胞 破 坏 ， 胰 岛 素 绝 对 缺 乏v 型 糖 尿 病 - 非 胰 岛 素 依 赖 型 糖 尿 病 （ non-insulin dependent diabetes mellitus， NIDDM） B细 胞 功 能 低 下 ，胰 岛 素 相 对 缺 乏 与 胰 岛 素 抵 抗v 其 他 特 殊 类 型 糖 尿 病 v 妊 娠 期 糖 尿 病 糖 尿 病 并 发 症v 急 性 并 发 症 ： 高 渗 性 非 酮 症 糖尿 病 昏 迷 、 酮 症 酸 中 毒v 慢 性 并 发 症 ： 动 脉 粥 样 硬 化 ：心 、 脑 神 经 病 变 ； 多 发 性 周 围神 经

3、 病 变 ； 皮 肤 及 其 它 ： 皮 肤溃 疡 、 皮 肤 真 菌 感 染 、 急 性 细菌 性 感 染 A细 胞 ， 20 ， 分 泌 胰 高 血 糖素 （ glucagon） ； B细 胞 ， 75 ， 分 泌 胰 岛 素（ insulin） ； D细 胞 ， 5 ， 分 泌 生 长 抑 素（ SS） ； D1细 胞 ， 分 泌 血 管 活 性 肠 肽（ VIP） ； PP细 胞 ， 分 泌 胰 多 肽 （ PP） 。 胰 岛 素 （ insulin）v结 构 ： A、 B两 条多 肽 链 组 成 的 酸性 蛋 白 质 ， A链含 21个 aa残 基 ，B链 含 30个 aa残基 ，

4、A、 B两 链 通过 两 个 二 硫 键 共价 相 连 。 胰 岛 素 的 发 现v 1926年 ， 首 次 从 动 物 胰 脏 中 提 取 到胰 岛 素 结 晶v 1955年 ， 阐 明 胰 岛 素 序 列 的 一 级 结构v 1965年 9月 17日 ， 中 国 首 次 完 整 人工 合 成 了 结 晶 牛 胰 岛 素 。 这 是 当 时人 工 合 成 的 具 有 生 物 活 性 的 最 大 的天 然 有 机 高 分 子 化 合 物 ， 实 验 的 成功 使 中 国 成 为 第 一 个 合 成 蛋 白 质 的国 家 。 4:002550 75 16:00 20:00 24:00 4:00

5、早 餐 午 餐 晚 餐胰岛素水平 U/ml 8:0012:008:00 时 间 生 理 性 胰 岛 素 分 泌 模 式 基 础 胰 岛 素餐 时 胰 岛 素 动 物 胰 岛 素基 因 重 组 的 人 胰 岛 素基 因 重 组 的 人 胰 岛 素 类 似 物 价 格 便 宜纯 度 不 高易 发 生 过 敏 反 应 纯 度 高剂 型 广 泛 更 符 合 生 理 需 求降 糖 效 果 更 佳 胰 岛 素 分 类 动 物 胰 岛 素 人 胰 岛 素 胰 岛 素 类 似 物餐 时 胰 岛 素基 础 胰 岛 素预 混 胰 岛 素 体 内 过 程v 是 一 种 蛋 白 质 ， 易 被 酶 消 化 ， 口 服

6、 无 效 ， 注 射 给药 ， 皮 下 注 射 吸 收 快 ， 尤 以 前 臂 外 侧 和 腹 壁 明 显 。v 主 要 在 肝 、 肾 和 肌 肉 中 被 谷 胱 甘 肽 转 氨 酶 还 原 二硫 键 成 巯 基 ， 使 A、 B两 链 分 开 灭 活 ， 进 而 被 蛋 白酶 水 解 成 短 肽 或 aa。 严 重 肝 肾 功 能 不 良 影 响 其 灭活 。 药 理 作 用v 糖 代 谢 ： 加 速 全 身 组 织 （ 除 脑 ） 对 葡 萄 糖 的 摄 取 和 利用 ， 减 少 血 糖 的 来 源 ， 降 低 血 糖 。 1） 促 进 葡 萄 糖 进 入 细 胞 ,加 速 葡 萄 糖

7、的 利 用 。 2） 促 进 肝 脏 等 对 葡 萄 糖 的 酵 解 和 氧 化 。 3） 促 进 肝 、 肌 糖 原 的 合 成 和 储 存 。 4） 促 进 葡 萄 糖 转 变 为 脂 肪 和 氨 基 酸 。 5） 抑 制 糖 原 分 解 和 异 生 ， 使 血 糖 降 低 。 食 物甘 油aa乳 酸肝 糖 原 血 糖 CO2H2O能 量脂 肪肝 /肌 糖 原尿 糖 v 脂 肪 代 谢 ： 增 加 脂 肪 酸 和 葡 萄 糖 的 转 运 ， 促 进 脂 肪的 合 成 ； 抑 制 脂 肪 酶 、 肾 上 腺 素 、 生 长 激 素 及 高 血糖 素 的 脂 肪 分 解 作 用 。v 蛋 白

8、质 代 谢 ： 增 加 氨 基 酸 转 运 ， 促 进 蛋 白 质 的 合 成 ，抑 制 蛋 白 质 的 分 解 。v 加 快 心 率 ， 增 加 心 肌 收 缩 力 ， 减 少 肾 血 流 。v 钾 离 子 转 运 ： 促 进 K+进 入 细 胞 增 加 细 胞 内 K+浓 度 ，降 低 血 钾 。 临 床 应 用v糖 尿 病 1） IDDM 2） NIDDM经 饮 食 控 制 和 口 服 降 糖 药 不 能 控 制 者 3） 发 生 各 种 急 性 或 严 重 并 发 症 的 糖 尿 病 ： 如 酮 症酸 中 毒 及 非 酮 症 性 高 渗 性 昏 迷 。 4） 合 并 重 度 感 染 、

9、 消 耗 性 疾 病 、 高 热 、 妊 娠 、 创伤 以 及 手 术 的 各 型 糖 尿 病 。 v 高 钾 血 症 ： 胰 岛 素 及 Glu进 入 细 胞 时 ， 可 将 K+带 入 细 胞 ， 故 可 将 胰 岛 素 加 入 葡 萄 糖 液 内 静 滴治 疗 高 钾 血 症 。v 纠 正 细 胞 内 缺 钾 ： 合 用 葡 萄 糖 、 胰 岛 素 和 氯 化钾 液 静 滴 ， 促 进 K+进 入 细 胞 ， 用 于 心 急 梗 死 早期 ， 可 防 止 心 肌 病 变 时 的 心 律 失 常 。 不 良 反 应v 低 血 糖 反 应 ： 最 常 见 和 严 重 的 不 良 反 应 ，

10、胰 岛 素过 量 所 致 ， 表 现 为 饥 饿 、 虚 弱 、 出 汗 、 心 悸 、 苍白 、 头 痛 、 焦 虑 、 振 颤 等 ； 严 重 可 致 低 血 糖 休 克 ，大 脑 皮 质 功 能 明 显 失 调 ， 表 现 为 惊 厥 、 昏 迷 甚 至死 亡 。v 过 敏 反 应 ： 来 自 动 物 的 胰 岛 素 与 人 的 结 构 有 差 异 ，具 有 抗 原 性 ； 制 剂 纯 度 低 ， 杂 质 所 致 。 v胰 岛 素 耐 受 性 :指 在 较 高 的 胰 岛 素 浓 度 下 ， 胰 岛 素 执 行其 生 物 作 用 的 能 力 下 降 。 1） 急 性 耐 受 ： 血 中

11、抗 胰 岛 素 物 质 增 多 ， 或 因 酮 症 酸 中 毒 ， 血中 大 量 游 离 脂 肪 酸 和 酮 体 的 存 在 妨 碍 了 葡 萄 糖 的 摄 取 和 利 用 ，需 短 时 间 内 增 加 胰 岛 素 剂 量 达 数 千 单 位 ） 2） 慢 性 耐 受 ： 抗 胰 岛 素 受 体 抗 体 、 胰 岛 素 受 体 数 量 的 变 化 、靶 细 胞 膜 上 葡 萄 糖 转 运 系 统 失 常 ， 换 用 其 他 动 物 胰 岛 素 或 改用 高 纯 度 胰 岛 素 ， 并 适 当 调 整 剂 量 可 有 效 v 皮 下 注 射 局 部 可 出 现 红 肿 、 硬 结 和 皮 下 脂

12、 肪 萎 缩 。 胰 岛 素 制 剂 分 类 及 特 点分类 药 物 注 射 途径 作 用 时 间 （ h） 给 药 时 间 适 应 症开 始 高 峰 维 持短效 普 通 胰 岛 素 静 脉皮 下 立 即0.5 1 0.52 4 25 10 急 症 时早 、 中 、 晚餐 前 半 小 时 重 症 抢 救中效 低 精 蛋 白 锌胰 岛 素 皮 下 2 4 8 12 18 24 早 、 晚 餐 前1小 时 血 糖 波 动大 不 易 控制 患 者珠 蛋 白 锌 胰岛 素 皮 下 2 4 6 12 12 18 早 、 晚 餐 前1小 时长效 精 蛋 白 锌 胰岛 素 皮 下 4 6 16 18 24

13、36 早 、 晚 餐 前1小 时 长 期 维 持 II型糖尿病进展及治疗 口 服 降 糖 药 分 类v 促 进 胰 岛 B细 胞 分 泌 胰 岛 素 的 制 剂磺 脲 类 降 糖 药 （ SUs）餐 时 血 糖 调 节 剂 （ 瑞 格 列 奈 、 那 格 列 奈 ）v 促 进 外 周 组 织 增 加 葡 萄 糖 利 用 的 药 物双 胍 类 （ 二 甲 双 胍 ）v 抑 制 肠 道 葡 萄 糖 吸 收 的 药 物-糖 苷 酶 抑 制 剂v 胰 岛 素 增 敏 剂 （ TZDs）噻 唑 烷 二 酮 类 磺 酰 脲 类v 第 一 代 ： 在 磺 胺 类 药 物 基 础 上 发 展 而 来 甲 苯

14、磺 丁 脲 tolbutamide,D860 氯 磺 苯 脲 chlorpropamidev 第 二 代 ： 苯 环 上 接 带 芳 香 环 的 碳 酰 胺 ， 作 用 数 十 至 百 倍 格 列 苯 脲 gluburide， 优 降 糖 格 列 吡 嗪 glipizide， 吡 磺 环 己 脲 格 列 美 脲 glimepiride v 第 三 代 ： 在 磺 酰 脲 的 尿 素 部 分 加 一 个 二 环 杂 环 ， 还 具 改 变PLT功 能 格 列 奇 特 gliclazide 体 内 过 程v口 服 吸 收 快 ， 血 浆 蛋 白 结 合 率 高 ，v肝 代 谢 ： 氧 化 成 羟

15、基 化 合 物 , 并 迅 速 从 尿 中排 出 。 药 理 作 用 及 机 制v 降 血 糖 ： 对 正 常 人 和 胰 岛 功 能 尚 存 者 。 刺 激 胰 岛 B细 胞 释 放 胰 岛 素 ： 与 磺 酰 脲 受 体 结 合 阻 滞 ATP敏 感 钾 通 道 细 胞 膜 去 极 化 钙 通 道 开放 细 胞 内 Ca2+ 胰 岛 素 释 放 ； 降 低 血 清 糖 原 水 平 ； 增 加 胰 岛 素 与 靶 组 织 的 亲 和 力 ， 增 强 胰 岛 素 作用 。 v 抗 利 尿 作 用 ： 氯 磺 丙 脲 可 用 于 尿 崩 症 的 治 疗 。v 降 低 血 小 板 粘 附 力 ，

16、刺 激 纤 溶 酶 原 合 成 ， 对 糖 尿病 患 者 容 易 凝 血 和 有 血 管 栓 塞 倾 向 可 能 有 益 。 第三 代 药 物 有 此 作 用 。药 理 作 用 及 机 制 临 床 应 用v胰 岛 功 能 尚 存 的 轻 、 中 型型 糖 尿 病 ；v尿 崩 症 不 良 反 应通 常 耐 受 性 好 ， 不 良 反 应 发 生 率 3.2%v 低 血 糖 ,最 常 见 ， 最 严 重v 1-3%消 化 道 不 适v 0.1%血 液 系 统 反 应v 体 重 增 加v 继 发 性 失 效 （ 胰 岛 敏 感 性 下 降 ； 胰 岛 功 能 衰 竭 ） 瑞 格 列 奈 ,那 格 列

17、 奈v 餐 时 血 糖 调 节 剂 （ 进 餐 时 服 用 ， 不 进 餐 不 服 药 ）v 作 用 机 理 ： 与 Su相 似 ， 有 不 同 点与 胰 岛 细 胞 膜 上 结 合 位 点 不 同不 加 速 细 胞 功 能 衰 竭 苯 乙 双 胍 (降 糖 灵 ) 国 外 已 淘 汰 ， 应 用 不 当 可 引 起 乳 酸 酸 中 毒 二 甲 双 胍 为 目 前 主 要 应 用 的 双 胍 类 药 物 ， 引 起 乳 酸 酸 中 毒 少UKPDS亚 组 试 验 显 示 可 以 减 少 肥 胖 2型 糖 尿 病 患 者心 血 管 事 件 和 死 亡 率可 以 防 止 或 延 缓 糖 耐 量 异

18、 常 向 糖 尿 病 的 进 展 2007年 中 国 2型 糖 尿 病 防 治 指 南 双 胍 类 (Biguanides) 药 理 作 用v 明 显 降 低 糖 尿 病 患 者 血 糖 ， 对 正 常 人 无 影 响 降 血 糖 机 制 ： 抑 制 肠 壁 细 胞 吸 收 Glu； 增 加 骨 骼 肌 和周 围 组 织 摄 取 和 利 用 葡 萄 糖 ； 提 高 霸 组 织 对 胰 岛 素的 敏 感 性 ； 抑 制 糖 原 异 生 ； 抑 制 高 血 糖 素 释 放 等 。 临 床 应 用v应 用 于 轻 症 糖 尿 病 ， 尤 其 肥 胖 及 饮 食 控 制 无效 者 。 如 果 没 有

19、禁 忌 症 且 能 够 耐 受 ， 二 甲 双 胍 是 2型 糖 尿 病 起始 治 疗 的 首 选 药 物 。 A 2014年 ADA糖 尿 病 诊 疗 指 南 二 甲 双 胍 全 面 干 预 CVD危 险 因 素UKPDS 34:二甲双胍可以改善胰岛素敏感性1 仅二甲双胍能降LDL-C达10mg/dl 4二甲双胍不影响体重4全面降糖机制，降低A1c达1-2%21. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.Lancet 1998 (9131); 352: 854865.2. Nathan DM , et al. Diabetes Care. 20

20、09 Jan;32(1):193-203.3. Saenz A, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2009; Issue 4 4. Bolen S,et al. Ann Intern Med. 2007 ;147(6):386-99. 轻微降低舒张压3 v消 化 道 症 状 ： 食 欲 下 降 、 恶 心 、 呕 吐 、 腹 泻等 。v因 增 加 糖 的 无 氧 酵 解 ， 使 乳 酸 产 生 增 多 ， 可出 现 乳 酸 性 酸 血 症 、 酮 血 症 。不 良 反 应 -葡 萄 糖 苷 酶 抑 制 剂v 阿 卡 波 糖 （ acarbose， 拜 糖

21、平 ） 伏 格 列 波 糖 （ voglibose， 倍 欣 ）v 作 用 机 制 ： 在 小 肠 中 竞 争 性 抑 制 -葡 萄 糖 苷 酶 ， 使 淀 粉 等 碳水 化 合 物 水 解 产 生 葡 萄 糖 减 慢 ， 因 而 吸 收 延 缓 ， 血 糖 峰 值 降低 。v 用 于 轻 中 度 型 糖 尿 病 人 。v 主 要 不 良 反 应 为 胃 肠 道 反 应 （ 腹 胀 、 产 气 增 多 等 ） 。 脂解作用增加肌肉和脂肪组织的葡萄糖摄入降低以及肝脏葡萄糖输出增加高血糖胰岛素抵抗细胞功能异常游离脂肪酸升高葡萄糖毒性脂毒性胰 岛 素 抵 抗 与 细 胞 功 能 异 常 相 关 联

22、胰 岛 素 增 敏 药v 一 类 具 有 2,4-二 酮 噻 唑 烷 结 构 的 化 合 物 。v 能 改 善 B细 胞 功 能 ， 显 著 改 善 胰 岛 素 抵 抗 和 相 关 的 代 谢 紊 乱 ，对 型 糖 尿 病 和 心 血 管 并 发 症 疗 效 明 显 。 罗 格 列 酮 rosiglitazone 吡 格 列 酮 pioglitazone 曲 格 列 酮 troglitazone 环 格 列 酮 ciglitazone 恩 格 列 酮 englitazone 药 理 作 用v改 善 胰 岛 素 抵 抗 、 降 低 高 血 糖 1） 治 疗 II型 糖 尿 病 ， 可 降 低 骨

23、 骼 肌 、 脂 肪 和 肝 脏的 胰 岛 素 抵 抗 ； 与 磺 酰 脲 类 或 二 甲 双 胍 联 合 治 疗 可显 著 降 低 胰 岛 素 抵 抗 ， 并 使 B细 胞 功 能 改 善 。 2） 明 显 降 低 患 者 的 空 腹 血 糖 、 餐 后 血 糖 、 血 浆 胰 岛素 及 游 离 脂 肪 酸 水 平 。 v 改 善 脂 肪 代 谢 紊 乱 ： 显 著 降 低 型 糖 尿 病 者 的 甘油 三 酯 ， 增 加 总 胆 固 醇 和 HDL-C水 平 。v 防 治 型 糖 尿 病 血 管 并 发 症 ： 可 抑 制 血 小 板 聚 集 、炎 症 反 应 和 内 皮 细 胞 的 增

24、生 ， 抗 动 脉 粥 样 硬 化 。延 缓 蛋 白 尿 的 发 生 ， 减 轻 肾 小 球 的 病 理 改 变 。v 改 善 B细 胞 功 能 ： 增 加 胰 岛 的 面 积 、 密 度 和 胰 岛 中胰 岛 素 的 含 量 ， 阻 止 胰 岛 B细 胞 衰 退 ； 降 低 高 胰 岛素 血 症 和 血 浆 游 离 脂 肪 酸 水 平 ， 保 护 B细 胞 。 作 用 机 制 与 临 床 应 用v 是 过 氧 化 物 酶 增 殖 体 激 活 受 体 （ PPAR ） 强 激 动剂 。 PPAR 在 调 控 脂 肪 细 胞 分 化 和 调 控 糖 、 脂 肪 、能 量 代 谢 等 多 种 代

25、谢 中 起 着 重 要 作 用 ， 与 调 节 胰 岛素 反 应 性 基 因 转 录 有 关 。v 用 于 治 疗 胰 岛 素 抵 抗 和 型 糖 尿 病 。 不 良 反 应v贫 血 、 水 肿 、 嗜 睡 、 肌 肉 和 骨 骼 痛 、 头 痛 、消 化 道 症 状 等 。v曲 格 列 酮 对 极 少 数 高 敏 人 群 具 有 明 显 的 肝 毒性 ， 可 引 起 肝 功 能 衰 竭 甚 至 死 亡 。 应 常 规 检测 肝 功 能 。 分类代表药物适应症主要不良反应降糖能力降低HbA1c（%）胰岛素促泌剂 磺脲类 格列奈类胰岛功能尚存的2型糖尿病患者低血糖1.0% 2.0%双胍类二甲双胍

26、超重或肥胖的2型糖尿病患者消化道症状1.0% 2.0%噻唑烷二酮类罗格列酮有胰岛素抵抗的2型糖尿病患者体重增加和水肿1.0% 1.5%-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖餐后血糖高患者胃肠道反应0.5%0.8%口服降糖药物种类格列本脲瑞格列奈 治 疗 糖 尿 病 的 新 手 段 -肠 促 胰 岛 素 胰 高 糖 素 样 肽 1(G LP-1)和 葡 萄 糖 依 赖 性 促 胰 岛 素 多 肽 (G IP)由 肠 道 L细 胞 、 K细 胞 分 泌 改 善 细 胞 功 能 ,延 缓 糖 尿 病 进 展半 衰 期 短 ， 数 分 钟 内 会 被 二 肽 基 肽 酶 （ DPP-IV） 降 解2型 糖 尿 病 G LP-1 G IP分 泌 水 平 和 活 性 显 著 下 降 ， 肠 促 胰 素 效 应 显 著 降 低 已 在 中 国 上 市 的 基 于 肠 促 胰 素 治 疗 代 表 性 药 物G LP-1受 体激 动 剂DPP-IV抑 制 剂如 ： 西 格 列 汀 维 格 列 汀 沙 格 列 汀 基 于 肠 促 胰 素 的治 疗 人 G LP-1类 似 物利 拉 鲁 肽（ 每 日 一 次 注 射 ）基 于 Exendin-4 的 治 疗 依 克 那 肽（ 每 日 两 次 注 射 ）