高尿酸血症与肾损害

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1、高尿酸血症与肾脏损害 高 尿 酸 血 症 的 概 述高 尿 酸 血 症 的 病 因 和 危 害高 尿 酸 血 症 肾 损 害肾 功 能 不 全 与 高 尿 酸 血 症治 疗 内 容 提 要 u高 尿 酸 血 症 （ HUA） 定 义 ： 正 常 嘌 呤 饮 食 状 态 下 ， 非 同日 两 次 空 腹 血 尿 酸 （ SUA ） 水 平 ： 男 性 420 mol/L， 女 性 360 mol/L。u高 尿 酸 血 症 不 能 等 同 于 痛 风 高 尿 酸 血 症 定 义 高 尿 酸 血 症 痛 风 高 尿 酸 血 症 的 流 行 病 学pHUA 的 流 行 总 体 呈 现 逐 年 升 高

2、的 趋 势p男 性 多 女 性p年 轻 化p有 一 定 的 地 区 差 异 2012台 湾 痛 风 与 高 尿 酸 血 症 诊 疗 指 引患 病 率方 圻 等 ： 中 华 内 科 杂 志 1983； 22： 434 杜 蕙 等 ： 中 华 风 湿 病 学 杂 志 1998； 2（ 2）患 病 率 高 尿 酸 血 症 的 流 行 病 学 高 尿 酸 血 症 的 流 行 病 学 2013高 尿 酸 血 症 和 痛 风 治 疗 中 国 专 家 共 识 患 病 率 2013高 尿 酸 血 症 和 痛 风 治 疗 中 国 专 家 共 识 患 病 年 龄 高 尿 酸 血 症 的 流 行 病 学 高 尿 酸

3、 血 症 的 概 述高 尿 酸 血 症 的 病 因 和 危 害高 尿 酸 血 症 肾 损 害肾 功 能 不 全 与 高 尿 酸 血 症治 疗 内 容 提 要 食物核蛋白核苷酸嘌呤尿酸核酸PN O体细胞核蛋白 尿 酸 的 形 成 机 理5-磷 酸 核 糖 +ATP5-磷 酸 核 糖 焦 磷 酸 +谷 氨 酰 胺1-氨 基 -5-磷 酸 -核 糖 （ PRA)次 黄 嘌 呤 核 苷 酸 (IMP) 腺 苷 酸 (AMP)核 酸次 黄 嘌 呤 核 苷次 黄 嘌 呤 黄 嘌 呤尿 酸 腺 苷鸟 苷 酸 (GMP)鸟 苷鸟 嘌 呤核 酸 E3 甘 氨 酸甲 酸 盐E7 E 5E6 E6E8E8 腺 嘌

4、呤 E4E1PRPP E2 尿 酸 的 合 成XO PRPPHGPRT 尿 酸 在 人 体 的 转 运外 源 性 尿 酸肾 脏 排 泄 600mg/日内 源 性 尿 酸80% 20%每 天 产 生 750mg尿 酸 池 (1200mg) 肠 内 分 解 200mg/日每 天 排 泄 约 5001000mg 尿 酸 合 成 增 多 因 素特 发 性次 黄 嘌 呤 磷 酸 核 糖 转 移 酶 缺 乏PRPP合 成 酶 活 性溶 血淋 巴 增 殖 性 疾 病骨 髓 增 生 性 疾 病真 性 红 细 胞 增 多 症银 屑 病 Pagets病III、 V、 VII型 糖 原 累积 病横 纹 肌 溶 解运

5、 动饮 酒肥 胖高 嘌 呤 饮 食 尿 酸 排 泄 减 少 因 素特 发 性肾 功 能 不 全多 囊 肾隐 匿 性 糖 尿 病高 血 压酸 中 毒饥 饿 性 酮 症 甲 旁 亢甲 减Bartter综 合 征Down综 合 征药 物饮 酒结 节 病 高 尿 酸 血 症 的 危 害血 尿 酸 升 高沉 积 于 关 节 沉 积 于 肾 脏 刺 激 血 管 壁 损 伤 胰 腺 B细 胞痛 风 性 关 节 炎 尿 酸 性 肾 病尿 酸 结 石 动 脉 粥 样 硬 化 诱 发 或 加 重糖 尿 病关 节 变 形 尿 毒 症 加 重 冠 心 病高 血 压 高 尿 酸 的 危 害 高 尿 酸 血 症 的 概

6、述高 尿 酸 血 症 的 发 病 机 制 和 危 害高 尿 酸 血 症 肾 损 害肾 功 能 不 全 与 高 尿 酸 血 症治 疗 内 容 提 要 p大 量 研 究 证 实 ， 随 着 SUA 的 增 高 ， 慢 性 肾 病 （ CKD） 、 糖 尿 病肾 病 的 患 病 率 显 著 增 加 ， 而 生 存 率 显 著 下 降pSUA 也 是 急 慢 性 肾 衰 竭 发 生 及 预 后 差 的 强 有 力 的 预 测 因 素p降 低 SUA 对 肾 脏 疾 病 的 控 制 有 益p日 本 ， 对 于 CKD 3 级 以 上 的 合 并 高 尿 酸 血 症 患 者 ， 常 规 治 疗 方 案推

7、荐 使 用 别 嘌 呤 醇 及 苯 溴 马 隆 ， 通 过 降 尿 酸 治 疗 延 缓 CKD 进 展 ，预 防 心 血 管 事 件 发 生高 尿 酸 血 症 对 肾 的 损 害 2013高 尿 酸 血 症 和 痛 风 治 疗 中 国 专 家 共 识 p尿 酸 与 肾 动 脉 性 高 血 压 相 关 ， 尤 其 是 使 用 利 尿 剂 者 。 SUA 水 平 每增 加 60 mol/L， 高 血 压 发 病 相 对 危 险 增 加 13%。pHUA显 著 增 加 心 血 管 死 亡 风 险 ， 更 是 心 力 衰 竭 、 缺 血 性 卒 中发 生 及 死 亡 的 独 立 危 险 因 素 。p降

8、 低 SUA 可 以 显 著 改 善 冠 状 动 脉 血 流 及 扩 张 型 心 肌 病 的 左 室 功能 ， 减 少 高 血 压 肾 病 患 者 心 血 管 及 全 因 死 亡 的 风 险 。 增 加 CKD的 危 险 因 素2013高 尿 酸 血 症 和 痛 风 治 疗 中 国 专 家 共 识 1、 尿 酸 和 尿 酸 盐 沉 积 可 导 致 小 管 萎 缩 和 肾 单 位 毁 损 。 2、 尿 酸 盐 沉 积 引 起 的 间 质 炎 症 反 应 。 3、 高 尿 酸 血 症 引 起 的 肾 脏 血 管 病 变 。 4、 尿 酸 形 成 肾 内 小 钙 化 易 引 发 继 发 性 细 菌

9、感 染 。高 尿 酸 血 症 肾 损 害 的 机 制 高 尿 酸 血 症 致 肾 脏 疾 病 的 分 子 机 制 Richard J et al.Is There a Pathogenetic Role for Uric Acid in Hypertension and Cardiovascular and Renal Disease? Hypertension. 2003;41:1183-1190. Kang， DH et al. A Role for Uric Acid in the Progression of Renal Disease. J Am Soc Nephrol 2002;

10、13: 28882897尿 酸RAS nNOS高 血 压肾 小 球 硬 化肾 间 质 纤 维 化 尿 酸 MAP KinasesErk,p38 NF-BAP-1COX2 (TXA2)MCP-1 PDGF 细 胞 增 殖炎 症 OAT 尿 酸 性 肾 病 类 型急 性 病 变 -急 性 肾 功 能 衰 竭 尿 酸 盐 结 晶 梗 阻 药 物 导 致 的 间 质 性 肾 炎慢 性 改 变 慢 性 间 质 性 肾 炎 结 石 梗 阻 感 染 药 物 相 关 性 肾 病 急 性 高 尿 酸 性 肾 病短 期 内 出 现 少 尿 、 无 尿 ， 血 肌 酐 升 高 和 血 尿 酸 迅速 增 高 ， 尿

11、中 有 结 晶 、 血 尿 、 白 细 胞 尿 。这 些 损 害 大 多 数 呈 一 过 性 改 变 ， 如 果 得 到 恰 当 的治 疗 ， 肾 功 能 可 恢 复 正 常 。 慢 性 尿 酸 性 肾 损 害慢 性 高 尿 酸 血 症 肾 病 ： 早 期 蛋 白 尿 和 镜 下 血 尿 ，逐 渐 出 现 夜 尿 增 多 ， 尿 比 重 下 降 。 最 终 由 氮 质 血症 发 展 为 尿 毒 症 。尿 酸 性 肾 结 石 ： 20 25 并 发 尿 酸 性 尿 路 结石 ， 患 者 可 有 肾 绞 痛 、 血 尿 及 尿 路 感 染 症 状 。 肾 动 脉 硬 化 痛 风 石 沉 积 肾 小

12、 球 硬 化 尿 酸 盐 结 晶 高 尿 酸 血 症 的 概 述高 尿 酸 血 症 的 发 病 机 制 和 危 害高 尿 酸 血 症 肾 损 害肾 功 能 不 全 与 高 尿 酸 血 症治 疗 内 容 提 要 慢 性 肾 病 及 高 血 压 患 者 发 生 高 尿 酸 血 症 的 机 制饮 酒高 嘌 呤 饮 食 血 管 内 皮 损 伤组 织 缺 血 、 缺 氧 肾 小 球 硬 化 入 球 小 动 脉 收 缩 胰 岛 素 抵 抗（ 高 胰 岛 素 血 症 ） 肾 小 球 滤 过 率 组 织 ATP合 成 降 解 腺 苷 、 次 黄 嘌 呤 嘌 呤 氧 化 酶 局 部 乳 酸 产 生 血 乳 酸

13、水 平 尿 酸 产 生 尿 酸 分 泌 尿 酸 /阴离 子 转 运蛋 白 尿 酸 滤 过 肾 小 管 Na+-H+交 换 Na+重 吸 收 尿 酸 重 吸 收Na+偶 联 转运 系 统 利 尿 剂 使 用细 胞 外 液 浓 缩 肾 小 管 上皮 细 胞 重 吸收 体 液 慢 性 肾 病 及 高 血 压 血 尿 酸 水 平 尿 酸 性 肾 病 引 起 的 慢 性 肾 衰 慢 性 肾 衰 引 起 的 继 发 性 高 尿 酸 血 症先 有 反 复 发 作 的 痛 风 史 及 高尿 酸 血 症 后 有 肾 功 能 不 全 先 有 肾 病 史 或 肾 功 不 全 后有 高 尿 酸 血 症血 尿 酸 /尿

14、 尿 酸 0.35血 尿 酸 /血 肌 酐 2.5 血 尿 酸 /血 肌 酐 420 mol/L（ 男 性 ） ， 360 mol/L（ 女 性 ）控 制 目 标 ： SUA360 mol/L（ 对 于 有 痛 风 发 作 的患 者 ， SUA300 mol/L） 2013高 尿 酸 血 症 和 痛 风 治 疗 中 国 专 家 共 识 2013高 尿 酸 血 症 和 痛 风 治 疗 中 国 专 家 共 识 高 尿 酸 血 症 的 治 疗改 善 生 活 方 式降 尿 酸 治 疗 2013高 尿 酸 血 症 和 痛 风 治 疗 中 国 专 家 共 识 1 健 康 饮 食 ： 已 有 痛 风 、 H

15、UA、 有 代 谢 性 和 心 血 管 危 险因 素 及 中 老 年 人 群 ， 饮 食 应 以 低 嘌 呤 食 物 为 主 。2 多 饮 水 ， 戒 烟 限 酒 ： 每 日 饮 水 量 保 证 尿 量 在 每 天 1500 ml以 上 ， 最 好 在 每 天 2000 ml以 上 。 同 时 提 倡 戒 烟 ， 禁啤 酒 和 白 酒 ， 红 酒 适 量 。3 坚 持 运 动 ， 控 制 体 重 ： 每 日 中 等 强 度 运 动 30 min以 上。 肥 胖 者 应 减 体 重 ， 使 体 重 控 制 在 正 常 范 围 。改 善 生 活 方 式2013高 尿 酸 血 症 和 痛 风 治 疗

16、 中 国 专 家 共 识 高 尿 酸 血 症 的 治 疗改 善 生 活 方 式降 尿 酸 治 疗避 免 应 用 使 血 尿 酸 升 高 的 药 物碱 化 尿 液 ： 将 尿 pH维 持 在 6.2-6.9评 估 和 治 疗 与 HUA相 关 的 危 险 因 素 ： 降 压 、 降 脂 、 降 糖 ，改 善 胰 岛 素 抵 抗 ， 保 护 肾 功 能降 尿 酸 药 物 2013高 尿 酸 血 症 和 痛 风 治 疗 中 国 专 家 共 识 降 尿 酸 药 物 分 类 拉 布 立 酶培 戈 洛 酶 起始剂量100mg/d，中、重度慢性肾功能不全的患者起始剂量 50mg/d每周可递增50100mg，

17、一日最大量 600mg肌酐清除率检查肾功能： - Ccr60ml/min，推荐剂量为50mg-100mg/d - Ccr15ml/min， 禁用 别 嘌 呤 醇 非布司他作用机制 对黄嘌呤氧化酶(XO)高度选择性抑制 不影响其它嘌呤、嘧啶合成和代谢 不良反应 同时抑制氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶(XO) 高效抑制，具有强力降低尿酸的作用； 小剂量即可发挥较高活性，相对安全。 非布司他不同于别嘌呤醇的、新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂 别 嘌 呤 醇 （ 活 性 体 ）活 性 本 体 不 活 性 体非 布 司 他 （ 活 性 体 ）肾 脏尿 中 排 泄粪 中 排 泄尿 中 排 泄肾 脏排泄路径：别嘌呤醇

18、是在肝脏代谢后成为活性产物-羟基嘌呤，只通过肾脏排泄，是单途径排泄。所以，肾功能不全的患者需要调整剂量。 排泄路径：非布司他是在肝脏代谢后成为非活动产物，通过胆汁和肾脏排泄，是多途径排泄。包括粪便和尿，所以轻、中度肾功能不全患者，无需调整剂量。肝 脏 肝 脏非布司他肾功能不全患者无需调整剂量 降尿酸至6.0mg/dl达标率：苯溴马隆30%别嘌呤醇20 ml/min的 肾 功 能 不 全 患 者 。 对 于 Ccr60 ml/min的 成 人无 需 减 量 ， 每 日 50 100 mg。 用 药 1 3周 检 查 血 尿 酸 浓 度 ， 在 后 续 治疗 中 ， 成 人 及 14岁 以 上 患

19、 者 每 日 50 100 mg。长 期 治 疗 年 以 上 （ 平 均 13.5个 月 ） 可 以 有 效 溶 解 痛 风 石 。 该 药 与 降 压、 降 糖 和 调 脂 药 物 联 合 使 用 没 有 药 物 相 互 影 响 。注 意 事 项 ： 治 疗 期 间 需 大 量 饮 水 以 增 加 尿 量 （ 治 疗 初 期 饮 水 量 不 得 少于 1500 2000 ml） ， 以 促 进 尿 酸 排 泄 ， 避 免 排 泄 尿 酸 过 多 而 在 泌 尿系 统 形 成 结 石 。 在 开 始 用 药 的 前 2周 可 酌 情 给 予 碳 酸 氢 钠 或 枸 橼 酸 合剂 ， 使 患 者

20、 尿 液 的 pH调 节 在 6.2 6.9之 间 。 定 期 测 量 尿 液 的 酸 碱 度 。禁 忌 证 ： 严 重 肾 功 能 损 害 者 （ 肾 小 球 滤 过 率 低 于 20 ml/min） 及 患 有严 重 肾 结 石 的 患 者 。 孕 妇 、 有 可 能 怀 孕 妇 女 以 及 哺 乳 期 妇 女 禁 用 。 丙 磺 舒用 法 及 用 量 ： 成 人 一 次 0.25 g， 每 日 2次 ， 一 周 后 可 增 至 一 次0.5 g， 每 日 2次 。 根 据 临 床 表 现 及 血 和 尿 尿 酸 水 平 调 整 药 物 用量 ， 原 则 上 以 最 小 有 效 量 维 持

21、 。注 意 事 项 ： 不 宜 与 水 杨 酸 类 药 、 阿 司 匹 林 、 依 他 尼 酸 、 氢 氯 噻 嗪、 保 泰 松 、 吲 哚 美 辛 及 口 服 降 糖 药 同 服 。 服 用 本 品 时 应 保 持 摄 入足 量 水 分 （ 每 日 2500 ml左 右 ） ， 防 止 形 成 肾 结 石 ， 必 要 时 同 时服 用 碱 化 尿 液 的 药 物 。 定 期 检 测 血 和 尿 pH值 、 肝 肾 功 能 及 血 尿 酸和 尿 尿 酸 等 。禁 忌 证 ： 对 本 品 及 磺 胺 类 药 过 敏 者 。 肝 肾 功 能 不 全 者 。 伴有 肿 瘤 的 高 尿 酸 血 症 者

22、 ， 或 使 用 细 胞 毒 的 抗 癌 药 、 放 射 治 疗 患 者， 均 不 宜 使 用 本 品 ， 因 可 引 起 急 性 肾 病 。 有 尿 酸 结 石 的 患 者 属 于相 对 禁 忌 证 。 尿 酸 酶尿 酸 酶 可 催 化 尿 酸 氧 化 为 更 易 溶 解 的 尿 囊 素 ， 从 而 降 低 SUA水 平 。生 物 合 成 的 尿 酸 氧 化 酶 主 要 有 ： 重 组 黄 曲 霉 菌 尿 酸 氧 化 酶 （ Rasburicase） ， 又 名 拉 布 立 酶 ， 粉 针 剂， 目 前 适 用 于 化 疗 引 起 的 高 尿 酸 血 症 患 者 ； 聚 乙 二 醇 化 重

23、组 尿 酸 氧 化 酶 （ PEG-uricase） ， 静 脉 注 射 使 用 。 二者 均 有 快 速 、 强 力 降 低 SUA的 疗 效 ， 主 要 用 于 重 度 HUA、 难 治 性 痛 风， 特 别 是 肿 瘤 溶 解 综 合 征 患 者 ； 培 戈 洛 酶 （ Pegloticase） ， 一 种 聚 乙 二 醇 化 尿 酸 特 异 性 酶 ， 已 在 美国 和 欧 洲 上 市 ， 用 于 降 尿 酸 及 减 少 尿 酸 盐 结 晶 的 沉 积 ， 在 欧 洲 获 得 治疗 残 疾 的 痛 风 石 性 痛 风 患 者 。 目 前 在 中 国 尚 未 上 市 。 联 合 治 疗如

24、 果 单 药 治 疗 不 能 使 SUA控 制 达 标 ， 则 可 以 考 虑 联合 治 疗 。即 XOI与 促 尿 酸 排 泄 的 药 物 联 合 ， 同 时 其 他 排 尿 酸 药物 也 可 以 作 为 合 理 补 充 （ 在 适 应 证 下 应 用 ） 。如 果 仍 不 能 达 标 ， 还 可 以 联 合 培 戈 洛 酶 。 2013高 尿 酸 血 症 和 痛 风 治 疗 中 国 专 家 共 识 降 尿 酸 治 疗 的 疗 程降 尿 酸 治 疗 是 连 续 、 长 期 的必 须 使 血 尿 酸 维 持 在 稳 定 状 态建 议 在 SUA 达 标 后 应 持 续 使 用 ， 定 期 监

25、测 2013高 尿 酸 血 症 和 痛 风 治 疗 中 国 专 家 共 识 中 药 治 疗中 药 ： 中 药 具 有 抗 炎 、 镇 痛 、 活 血 、 消 肿 和 降低 SUA的 作 用 ， 但 目 前 无 循 证 医 学 证 据 。 小 结中 国 HUA呈 现 高 流 行 、 年 轻 化 趋 势 。 HUA 是 慢 性 肾 病 、 代 谢 综 合 征 、 2型 糖 尿 病 、 高 血 压、 心 血 管 疾 病 的 独 立 危 险 因 素 ， 且 增 加 CKD的 死 亡 率 。干 预 治 疗 切 点 ： SUA420 mol/L（ 男 性 ） ， 360 mol/L（ 女 性 ） 。控 制 目 标 ： SUA360 mol/L（ 对 于 有 痛 风 发 作 的 患 者， SUA300 mol/L） 。在 SUA 达 标 后 应 持 续 使 用 降 尿 酸 药 物 。