一项在HER2受体阳性的晚期胃癌中采用标准化疗联合赫赛汀作为一线治疗方案的III期临床研究

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1、ToGA 研究报告研究报告:一项在一项在HER2受体阳性的晚期胃癌中采用受体阳性的晚期胃癌中采用标准化疗联合赫赛汀作为一线治疗方案的标准化疗联合赫赛汀作为一线治疗方案的III期临床研究期临床研究Eric Van Cutsem et al;Abstract LBA4509,ASCO 2009HER2-阳性胃癌患者中使用赫赛汀的原理阳性胃癌患者中使用赫赛汀的原理l目前还没有全球统一的标准治疗方案,但是基于-氟尿嘧啶(卡培他滨/5-FU)/铂类(顺铂/奥沙利铂)-的化疗方案被认为是较好的参考方案 有时也可以加入表柔比星或多西紫杉醇生物学制剂仍然在研究当中l晚期胃癌仍然需要新的治疗方法l部分胃腺癌为H

2、ER2阳性l无论在体内还是体外研究中，均发现赫赛汀能有效抑制HER2高表达的胃癌细胞株Fujimoto-Ouchi et al 2007;Gravalos&Jimeno 2008 HER2 以及赫赛汀的作用机理以及赫赛汀的作用机理HER2 受体受体赫赛汀赫赛汀赫赛汀赫赛汀l抑制HER2阳性肿瘤中 HER2介导的信号传导途径l通过阻断HER2受体细胞外区域分裂来抑制HER2活性l激活抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用ToGA 研究的设计研究的设计HER2-阳性晚期胃癌患者(n=584)5-FU 或 卡培他滨a+顺铂(n=290)Ra由研究者的判别来选择GEJ,胃食管连接部5-FU 或 卡培他滨a+顺

3、铂+赫赛汀(n=294)l分层因素局部晚期 vs 转移性 胃癌 vs 胃食管结合部癌可测量 vs 不可测量ECOG 评分 0-1 vs 2卡培他滨 vs 5-FU全球、多中心、随机、开放全球、多中心、随机、开放III期临床研究期临床研究1Bang et al;Abstract 4556,ASCO 2009 3807 位患者接受筛选1 810 HER2-阳性(22.1%)治疗方案治疗方案l卡培他滨卡培他滨1000 mg/m2 bid d1-14 q3w x 6l5-FU 800 mg/m2/day 持续静脉滴注持续静脉滴注 d1-5 q3w x 6l顺铂顺铂 80 mg/m2 q3w x 6l赫

4、赛汀赫赛汀 起始剂量起始剂量8 mg/kg，之后之后 6 mg/kg q3w 直至进展直至进展ToGA 研究目标研究目标l主要研究终点主要研究终点:l总生存总生存OSl次要研究终点次要研究终点l无进展生存无进展生存PFS,疾病进展时间疾病进展时间TTP,总缓解率总缓解率ORR,临床获益率临床获益率DCR,缓解持续时间缓解持续时间DR,生活质量生活质量QoL,安全性安全性,疼痛强度疼痛强度,止痛剂使用剂量止痛剂使用剂量,体重变化体重变化,药代药代动力学动力学l样本量假设样本量假设l中位中位 OS 从从10个月提高至个月提高至 13 个月个月(HR 0.77)l-水平水平=0.05,80%把握度把

5、握度l所需样本量所需样本量:584位患者位患者 随机随机1:1分配分配l统计分析统计分析l第一次预先计划的中期分析在出现第一次预先计划的中期分析在出现230个期望事件个期望事件(50%)发生后发生后l第二次中期分析在独立数据检测委员会最终确认第二次中期分析在独立数据检测委员会最终确认345个事件个事件(75%)发生后发生后主要的患者入排标准主要的患者入排标准排除标准排除标准之前的之前的6个月内使用过辅助化疗个月内使用过辅助化疗 针对晚期病灶使用过化疗针对晚期病灶使用过化疗充血性心力衰竭或者左心室射血分数充血性心力衰竭或者左心室射血分数LVEF基线值基线值 50%肌酐清除率肌酐清除率 60 mL

6、/minIHC,免疫组织化学;FISH,荧光原位杂交;LVEF,左心室射血分数入选标准入选标准胃或胃食管胃或胃食管结合部结合部腺癌腺癌无法手术的局部晚期或转移性肿瘤无法手术的局部晚期或转移性肿瘤具有可测量病灶具有可测量病灶(根据根据RECIST 1.0标准标准),或或不可测量的不可测量的可评可评估估病灶病灶HER2-阳性阳性(通过中心实验室检测通过中心实验室检测)IHC 3+和和/或或 FISH+胜任胜任的的脏器功能脏器功能以及以及 ECOG 评分评分 2签署知情同意书签署知情同意书患者的人口统计学以及基线特征患者的人口统计学以及基线特征特征特征F+Cn=290F+C+赫赛汀赫赛汀n=294性

7、别性别,%男性男性/女性女性75/2577/23中位年龄中位年龄(年龄范围年龄范围)岁岁59.0(21-82)61.0(23-83)中位体重中位体重(体重范围体重范围)公斤公斤60.3(28-105)61.5(35-110)地区地区,n(%)亚洲亚洲美洲美洲欧洲欧洲其他其他166(56)26(9)95(32)9(3)158(53)27(9)99(33)14(5)胃癌的类型胃癌的类型(中心实验室评估结果中心实验室评估结果)肠型肠型弥漫型弥漫型混合型混合型74.2a8.7a17.1a76.8b8.9b14.3b曾行胃部切除术曾行胃部切除术21.424.1入组最多的为韩国，日本，中国和俄罗斯入组最多

8、的为韩国，日本，中国和俄罗斯 F,氟尿嘧啶氟尿嘧啶;C,顺铂顺铂 an=287;bn=293分层因素分层因素特征特征,%F+Cn=290F+C+赫赛汀赫赛汀n=294转移性转移性疾病疾病96.696.6可测量病灶可测量病灶88.691.5原发病灶部位原发病灶部位胃胃胃食管胃食管结合结合部部83.416.680.319.7ECOG 评分评分 01236.254.59.334.455.410.2氟尿嘧啶氟尿嘧啶卡培他滨卡培他滨5-FU87.912.187.112.9主要研究终点主要研究终点:OS总生存总生存时间(月)29429027726624622320918517314314711711390

9、90647147563243243016211413712665401000处于风险的患者数02468 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36事件FC+TFC事件事件167182HR95%CIp 值值中位中位OST,赫赛汀次要研究终点次要研究终点:PFS无进展生存无进展生存0246810 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34事件294290258238201182141999562603341172872151339382626161402000时间(月)FC+TFC事件事件226235HR95%CIp 值值中位中位

10、PFS处于风险的患者数次要研究终点次要研究终点:肿瘤缓解率肿瘤缓解率2.4%5.4%32.1%41.8%34.5%47.3%意向治疗人群ITT总缓解率(ORR)=完全缓解率(CR)+部分缓解率(PR)F+C+赫赛汀F+C患者(%)CRPRORR有效性分析有效性分析:OS亚组分析亚组分析风险比风险比12534所有所有所有所有5840.60,0.910.74胃食管胃食管结合结合部部原发病灶部位原发病灶部位1060.42,1.080.67胃胃4780.60,0.960.76地区地区亚洲亚洲3190.61,1.110.82美洲美洲520.21,0.900.44欧洲欧洲1900.44,0.890.63其

11、他其他230.48,3.081.220-1ECOG 评分评分5270.56,0.890.712570.51,1.790.962790.84603050.49,0.880.66氟尿嘧啶氟尿嘧啶5-FU730.40,1.230.70卡培他滨卡培他滨5110.60,0.950.75分类分类亚组亚组N95%CIHR弥漫型弥漫型胃癌类型胃癌类型510.56,2.051.07肠型肠型4380.54,0.880.69混合型混合型910.51,1.460.861-2转移灶数目转移灶数目2980.68,1.260.9322850.43,0.770.57HER2 结果结果IHC 0/FISH+610.48,1.7

12、60.92IHC 1+/FISH+700.70,2.201.24IHC 2+/FISH+1590.51,1.110.75IHC 3+/FISH+2560.41,0.810.58IHC 3+/FISH-150.20,3.380.83没有没有有有曾行胃部切除术曾行胃部切除术4511330.720.810.57,0.910.49,1.34倾向于使用赫赛汀好倾向于使用赫赛汀好倾向于不用赫赛汀好倾向于不用赫赛汀好有效性分析有效性分析:OS HER2状状态分分层亚组亚组中位中位 OS (月月)所有所有vs按之前计划的分析按之前计划的分析 IHC0/FISH+IHC1+/FISH+IHC2+/FISH+IH

13、C3+/FISH+IHC3+/FISH-探索性分析探索性分析 IHC0 or 1+/FISH+IHC2+/FISH+or IHC3+vsvs0.20.40.612345vsvsvsvsvs风险比风险比95%CI 584617015925615131446N风险比风险比倾向于使用赫赛汀好倾向于使用赫赛汀好倾向于不用赫赛汀好倾向于不用赫赛汀好113在在IHC2+/FISH+或者或者 IHC3+患者患者中的中的 OS(探索性分析探索性分析)363432302826242220181614121086420时间(月)FC+TFC事件事件120136HR95%CI中位中位OS事件218 19840531

14、242011228 218196 170170 141142 1121229610075845365395128100039202813处于风险的患者数研究中的治疗情况研究中的治疗情况治疗药物治疗药物F+Cn=290F+C+赫赛汀赫赛汀n=294中位时间中位时间范围范围中位时间中位时间范围范围赫赛汀赫赛汀周期数周期数治疗持续时间治疗持续时间,月月剂量强度剂量强度,%8 4.9 100.1 1-49 0.03-33.21 84.8-156.7顺铂顺铂周期数周期数治疗持续时间治疗持续时间,月月剂量强度剂量强度,%5 3.4 91.11-160.03-15.19 23.5-103.76 3.5 89

15、.4 1-14 0.03-12.89 52.0-108.6卡培他滨卡培他滨 周期数周期数治疗持续时间治疗持续时间,月月剂量强度剂量强度,%5 3.9 86.71-20 0.03-15.65 3.6-110.063.9 85.9 1-20 0.10-16.83 14.3-107.55-FU周期数周期数治疗持续时间治疗持续时间,月月剂量强度剂量强度,%4 2.9 95.7 1-11 0.13-7.56 33.4-102.06 3.6 98.3 1-6 0.16-5.10 61.1-101.5在进展后接受的在进展后接受的2线治疗方案线治疗方案治疗方案治疗方案,n(%)F+C n=290F+C+赫赛汀

16、赫赛汀n=294进行任何方案治疗的患者进行任何方案治疗的患者131(45)122(42)化疗化疗124(43)113(38)在在5%的患者中使用的细胞毒药物的患者中使用的细胞毒药物多西紫杉醇多西紫杉醇紫杉醇紫杉醇5-FU伊立替康伊立替康顺铂顺铂奥沙利铂奥沙利铂S-140(14)35(12)52(18)56(19)21(7)20(7)21(7)38(13)38(13)53(18)47(16)21(7)14(5)22(7)HER2 靶向治疗靶向治疗 拉帕替尼拉帕替尼 赫赛汀赫赛汀3(1)2(1)4(1)3(1)放疗放疗17(6)17(6)手术手术13(4)8(3)死亡原因死亡原因F+C n=290

17、F+C+赫赛汀赫赛汀n=294总死亡数总死亡数,n(%)182(63)167(57)因疾病进展死亡因疾病进展死亡,n(%)167(57)148(50)60-天天 死亡死亡,n(%)20(7)15(5)与治疗相关的死亡与治疗相关的死亡,n(%)3a(1)10b(3)A败血症,全血细胞减少,不知因素B肺炎(2),心肌梗死,不稳定性心绞痛 以及心力衰竭,胃出血,意识水平下降,血小板减少,肾衰,不知因素(2)安全性分析安全性分析:血液学不良事件血液学不良事件不良事件不良事件,%F+Cn=290F+C+赫赛汀赫赛汀n=294所有所有3/4度度所有所有3/4度度中性粒细胞减少中性粒细胞减少发热性中性粒细胞

18、减少发热性中性粒细胞减少贫血贫血血小板减少血小板减少57321113031035352816275125AE,不良事件安全性分析安全性分析:非血液学不良事件非血液学不良事件不良事件不良事件,%F+Cn=290F+C+赫赛汀赫赛汀n=294所有所有3/4度度所有所有3/4度度恶心恶心呕吐呕吐疲劳疲劳腹泻腹泻便秘便秘无力无力黏膜炎黏膜炎体重下降体重下降腹痛腹痛63462828321815141478242322167503537261924231676491410%的患者中安全性分析安全性分析:心脏不良事件心脏不良事件A在基线时以及每12周测量;MI,心肌梗死心脏不良事件心脏不良事件,n（%）F+

19、Cn=290F+C+赫赛汀赫赛汀n=294所有所有3/4度度所有所有3/4度度心脏不良事件心脏不良事件,总数总数 18(6)9(3)17(6)4(1)心力衰竭心力衰竭2(1)2(1)1(1)1(1)无症状性无症状性 LVEF下降下降a 50%50%同时下降程度同时下降程度 10%2(1.1)2(1.1)14(5.9)11(4.6)因心脏不良事件导致死亡因心脏不良事件导致死亡2(1)心脏停搏心脏停搏;心源性呼吸停止心源性呼吸停止2(1)急性心肌梗死急性心肌梗死;不稳定性心绞痛以及不稳定性心绞痛以及心力衰竭心力衰竭与与治疗治疗相关的不良事件相关的不良事件2(1)2(1)小结小结lToGA 达到了主要研究目的和单用化疗相比，赫赛汀联合化疗能减少26%的死亡风险(HR 0.74)赫赛汀能延长HER2阳性晚期胃癌患者中位生存时间近3个月(11.1 vs 13.8 个月;p=0.0046)l所有的次要研究终点(PFS,TTP,ORR,CBR,DoR)均能显著提高l在化疗基础上联合赫赛汀的耐受性非常好：两组在总的安全性包括心脏不良事件方面没有差别结论结论l赫赛汀是第一个被证明能显著提高晚期胃癌患者生存率的生物制剂l对于HER2阳性的晚期胃癌患者，赫赛汀联合化疗是一个有效的全新治疗方案