抗菌药物作用机制与常见不良反应.ppt

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1、抗菌药物作用机制与常见不良反应药 学 中 心 litoto 主要内容 常 用 抗 菌 药 物 分 类 常 用 抗 菌 药 物 作 用 机 制 抗 菌 药 物 常 见 的 不 良 反 应 关 注 FDA药 物 警 戒 信 息 抗菌药物的分类 抗 菌 药 物 是 指 具 有 杀 菌 或 抑 菌 活 性 的 抗 生 素 或化 学 合 成 药 品抗 菌 药 物 类 别 我 院 现 有 品 种 （ 复 方 制 剂 未 列 出 ）-内 酰 胺 类 青 霉 素 钠 ， 阿 莫 西 林 ， 美 洛 西 林 ， 哌 拉 西 林 ，头 孢 拉 定 ， 头 孢 呋 辛 ， 头 孢 克 洛 ， 头 孢 丙 烯 ， 头

2、 孢 克 肟 ，头 孢 地 尼 ， 头 孢 曲 松 ， 头 孢 唑 肟 ， 头 孢 哌 酮 ， 头 孢 吡 肟 ，拉 氧 头 孢 ， 头 孢 西 丁 ，美 罗 培 南 ， 亚 胺 培 南喹 诺 酮 类 左 氧 氟 沙 星 ， 环 丙 沙 星 ， 莫 西 沙 星 大 环 内 酯 类 阿 奇 霉 素 ， 克 拉 霉 素 ， 地 红 霉 素氨 基 糖 苷 类 依 替 米 星 抗菌药物的作用机制 影响细胞壁的生成- -内酰胺类繁 殖 期杀 菌 作 用 影响细胞壁的生成-内酰胺类 -内 酰 胺 类 作 用 于 粘 肽 合 成 的 第 三 阶 段 粘 肽多 糖 链 的 交 链 影响核酸生物合成喹诺酮类 抑

3、 制 DNA回 旋 酶（ 拓 扑 异 构 酶 ） -形 成 负 超 螺 旋 抑 制 拓 扑 异 构 酶 -姐 妹 染 色 体 的 分 离繁 殖 期杀 菌 作 用 影响蛋白质的合成-大环内酯类 可 逆 结 合 在 细 菌 核 糖 体50S大 亚 基 的 23S单 位 上 ,抑 制 肽 酰 基 转 移 酶 ， 也 即抑 制 氨 酰 基 -tRNA从 A位移 至 P位 ,抑 制 肽 链 的 延 伸速 效抑 菌 剂 影响蛋白质的合成-氨基糖苷类 作 用 于 核 糖 核 蛋 白 体 （ rRNA） 的 30s亚 基 ， 妨碍 初 始 复 合 物 的 合 成 ， 诱 导 细 菌 合 成 错 误 蛋 白以

4、及 阻 抑 已 合 成 蛋 白 的 释 放 依 靠 其 离 子 的 吸 附 作 用 ， 吸 附 在 菌 体 表 面 ， 造成 细 胞 膜 的 损 伤静 止 期杀 菌 作 用 作 用 机 制不 良 反 应 不良反应药 品 不 良 反 应 (Adverse Drug Reaction,简 称 ADR): 合 格 药 品 在 正 常 用 法 用 量 下 出 现 的 与 用 药 目 的 无关 或 意 外 的 有 害 反 应 。 定 义 限 定 为 质 量 合 格 药 品 ； 排 除 了 错 误 用 药 、 超剂 量 用 药 引 起 的 反 应 。 不良反应产生的原因(一 ) 药 物 方 面 ：1. 正

5、 常 的 药 理 效 应 。2.毒 性3. 杂 质 : 目 前 的 药 品 标 准 对 于 某 些 有 害 物 质 只 是 限 度 检 查 ,且项 目 有 限 。4. 制 剂 质 量 。5. 添 加 剂 ： 增 溶 剂 、 赋 形 剂 、 抗 氧 剂 、 防 腐 剂 不良反应产生的原因(二 ) 机 体 方 面 ： 种 族 ： 与 遗 传 因 素 有 关 (药 物 代 谢 酶 )。 性 别 ： 部 分 药 物 反 应 存 在 性 别 差 异 。 年 龄 ： 小 儿 及 老 年 人 个 体 差 异 病 理 状 态 ： 可 影 响 药 效 学 及 药 动 学 过 程 胃 肠 道 疾 病 、 心 血

6、管 疾 病 、 肝 脏 损 害 、 肾 功 能 损 害 不良反应产生的原因（ 三 ) 用 药 方 面 药 物 相 互 作 用 ： 为 药 物 不 良 反 应 产 生 的 重 要 因 素 ， 用 药 种类 越 多 发 生 率 越 高 。 合 用 5种 药 物 4.2% 6 10种 7.4% 1115种 24.2% 1620种 40.0% 21种 以 上 45.0% 不良反应产生的原因（ 四 ) 上 市 前 临 床 试 验 的 局 限 性 观 察 对 象 样 本 量 有 限 （ 期 ： 20 30例 ， 期 ： 100例 ， 期 ： 300例 ， 期 ： 2000例 ） 观 察 时 间 短 病 种

7、 单 一 受 试 对 象 的 局 限 ： 多 为 18 50岁 ， 病 种 单 一 ， 全 身 情 况 较 好 ， 多 不 并 用 其 他 药 物 。 一 些 发 生 率 低 于 1%的 不 良 反 应 、 需 要 较 长 时 间 应 用 才 发 现或 迟 发 的 ADR可 能 未 能 被 发 现 。 -内酰胺类的主要不良反应p 过 敏 反 应 （ 皮 疹 、 药 热 等 ， 以 皮 疹 最 常 见 ） 、 过 敏 性 休 克p 中 枢 神 经 系 统 反 应 ： 癫 痫 发 作 ， 肌 阵 挛 ， 精 神 障 碍p 胃 肠 道 ： 常 见 于 口 服 制 剂 ， 如 腹 泻 、 恶 心 、

8、呕 吐 等 ， 伪 膜 性结 肠 炎 （ 二 重 感 染 ）p 局 部 刺 激 性 ： 静 脉 炎 、 注 射 部 位 疼 痛 及 硬 结 血 液 系 统 ： 血 细 胞 减 少 /增 多 ， 凝 血 功 能 障 碍 肝 功 能 障 碍 （ 变 态 反 应 型 ） 肾 功 能 障 碍 双 硫 仑 反 应 -内酰胺类的主要不良反应1. 过 敏 反 应 ： 皮 疹 、 药 热 等 ， 以 皮 疹 最 常 见 过 敏 性 休 克 青霉素类过敏反应的发生机制 青 霉 素 类 抗 生 素 过 敏 反 应 主 要 抗 原 决 定 簇 : 青 霉 噻 唑 基 。 青 霉 素 分 子 中 -内 酰 胺 环 打

9、 开 后 产 生 青霉 噻 唑 基 。 青 霉 烯 酸 。 青 霉 素 的 另 一 个 中 间 降 解 产 物 青 霉 烯 酸 所产 生 。 由 于 各 种 不 同 的 青 霉素 都 能 形 成 含 有 相 同的 青 霉 噻 唑 基 团 的 衍生 物 ， 因 此 它 们 具 有共 同 的 抗 原 决 定 簇 ，也 就 是 说 ， 不 同 的 青霉 素 之 间 能 发 生 强 烈的 交 叉 过 敏 反 应 。 N S CH3CH3ONH COOHC OR1提 示 ： 青 霉 素 类 应 现 用 现 配 ， 短 时 间 内 滴 注 完 毕 ， 尽 量 减 少 降解 产 物 的 产 生使 用 生 理

10、 盐 水 作 为 溶 媒 头孢菌素类过敏反应的发生机制 当 头 孢 菌 素 碱 水 解 或 胺解 时 最 终 产 物 都 是 以 侧链 R1为 主 的 衍 生 物 ， 因此 可 以 认 为 R1的 结 构 对过 敏 反 应 的 专 属 性 将 起着 重 要 作 用 ， 而 母 核 及侧 链 R2并 不 起 任 何 作 用。 头 孢 菌 素 本 身 能 够 聚 合成 类 高 分 子 的 杂 质 ， 也可 引 起 过 敏 。 N SCOONHO R2R1 -CO 37提 示 ： 头 孢 菌 素 之 间 几 乎 不 发 生交 叉 过 敏 反 应 。 头 孢 菌 素 的 皮 试液 应 用 原 液 配

11、制尽 量 使 用 生 理 盐 水 作 为 溶 媒 头孢菌素与青霉素交叉过敏反应 如 果 青 霉 素 类 抗 生 素 和 头 孢 菌 素 结 构 中 ， R1侧 链结 构 相 同 或 相 似 ， 就 有 可 能 发 生 青 霉 素 类 抗 生 素和 头 孢 菌 素 交 叉 过 敏 的 现 象 。 如 对 青 霉 素 过 敏 的 病 人 必 须 用 头 孢 菌 素 类 药 物 治疗 ， 可 先 进 行 头 孢 菌 素 皮 肤 过 敏 试 验 （ 原 液 皮 试） ， 阴 性 者 ， 可 在 临 床 监 护 下 使 用 药 物 。 -内酰胺类的主要不良反应2. 中 枢 神 经 系 统 ： 青 霉 素

12、 脑 病 中 枢 神 经 系 统 反 应 （ 反 射 亢 进 ， 知 觉 障 碍， 幻 觉 ， 抽 搐 ， 昏 睡 等 ） 碳 青 霉 烯 类 神 经 毒 性 ：（ 精 神 症 状 ） 谵 妄 ， 兴 奋 躁 动 ， 神 经 恍 惚 ， 语 无 伦 次 ， 手 舞足 蹈 ， 幻 视 ， 幻 觉 失 眠 ， 定 向 力 差（ 神 经 症 状 ） 肌 痉 挛 ， 四 肢 抽 搐 ， 神 志 不 清 等 癫 痫 样 发 作 青霉素脑病的发生机制i.v.青 霉 素剂 量 过 大 或滴 速 过 快 ，肾 功 能 不 全 血 药 浓度 增 高 血 浆 蛋 白 结 合 力 游 离 药浓 度 脑 脊 液 浓

13、度 高（ 8/ml) 直 接 刺 激 大 脑皮 质 （ 青 霉 素脑 病 ） 碳青霉烯类的中枢神经毒性 机 制 为 抑 制 中 枢 神 经 系 统 中 的 氨 基 丁 酸 （ GABA） 碳青霉烯类的中枢神经毒性 亚 胺 培 南 /西 司 他 丁 对 GABA的 亲 和 力 大 于 其 它 -内 酰 胺类 ， 所 以 亚 胺 培 南 引 起 的 癫 痫 相 对 多 见 。 大 多 发 生 于 已 有 中 枢 神 经 系 统 疾 患 （ 脑 损 害 /癫 痫 病 史 ）， 及 肾 功 能 损 害 的 患 者 （ 血 药 浓 度 升 高 ） ， 发 生 率 与 剂量 相 关 （ 建 议 不 超 过

14、 4g/d） 。 美 罗 培 南 莫 西 沙 星 ， 左 氧 氟 沙 星 ） 周 围 神 经 病 变 ： 四 肢 的 疼 痛 、 灼 热 感 、 刺 痛 、 麻 木 、 无力 ， 或 轻 触 感 、 痛 感 或 温 度 感 发 生 改 变 心 脏 毒 性 ： QT间 期 延 长 （ 莫 西 沙 星 ） 喹诺酮类的主要不良反应p 神 经 肌 肉 阻 断 ： 重 症 肌 无 力 症 状 加 重p 影 响 血 糖 ： 莫 西 沙 星 的 风 险 最 高p 泌 尿 系 统 ： 结 晶 性 血 尿 （ 结 晶 阻 塞 肾 小 管 ）p 软 骨 损 伤 及 肌 腱 炎 （ 孕 妇 、 哺 乳 期 、 18岁 以 下 儿 童 禁 用 ） p 光 敏 反 应 ： 使 用 后 避 免 长 时 间 日 照p 血 液 系 统p 肝 损 害 （ 变 态 反 应 型 ） 阿 奇 霉 素 具 有 一 定 的 心 血 管 影 响 ， 尤 其 是 与 QT间 期 延 长相 关 。 QT间 期 延 长 相 关 可 能 导 致 尖 端 扭 转 型 室 速 (TdP)，这 是 一 种 致 死 性 心 律 异 常 。 医 务 人 员 在 处 方 或 给 予 抗 生 素 类 药 物 治 疗 时 ， 应 了 解 患者 有 无 发 生 QT间 期 延 长 和 心 律 失 常 的 潜 在 风 险 感 谢 聆 听