乙肝病毒自然史与治疗贵阳治疗肝病医院.ppt

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1、 全 球 HBV流 行 的 影 响 WHO and CDC fact sheets, available at www.who.int and www.cdc.gov 几乎全球一半的人口生活在HBV高流行区 世界人口60亿20 亿人具有HBV感染的证据34 亿人慢性HBV感染2540% 死于肝硬化和肝癌每年100万人死于肝衰竭、肝硬化和肝癌 慢性感染的流行率 8% High 27% Intermediate 2% Low感染发生的主要年龄儿童围产期和儿童成人既往感染的流行率40 90% 16 55% 4 15%CDC, 1991 资料陈旧 HBeAg（-）HBV 流行增多高流行区人口迁移影响增

2、大 * 3 岁人群梁晓峰,等. 中华流行病学杂志, 2005,26:655-658 HBV感 染 的 传 播 Hepatitis B. World Health WHO Web site .http:/www.who.int/mediacentre/ factsheets/fs204/en/ in html. EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. J Hepatol，2003, 39 (Suppl):S3-S25. 年 龄 组 感 染 途 径 新 生 儿 母 婴 传 播 (围 产 期 ) 家 庭 传 播 (皮 肤 不 完

3、 整 )儿 童 期青 春 期 /成 人 性 接 触注 射 吸 毒 的 器 具职 业 暴 露乙 型 肝 炎 病 毒 传 播 途 径 所 有 年 龄 危 险 注 射其 他 与 卫 生 保 健 相 关 的 因 素 每 年 全 球 不 安 全 注 射 对 HBV等 感 染 的 影 响不 安 全 注 射 所 致 感 染 人 数21,700,000 2,000,000 96,000 占 所 有 新 感 染 %3342 2疾 病HBVHCVHIV http:/www.who.int/mediacentre/factsheets/fs231/en/ 李慧, 等. 中国计划免疫, 2001,7:218-220李

4、艺星, 等. 中国计划免疫, 2002,8:341-343 不 安 全 注 射 危 害 的 实 验 证 据注 射 后 留 在 针 尖 上 的 第 一 滴 液 体 ， 在 39次 中 有 17次发 现 红 细 胞 ， 红 细 胞 由 针 尖 处 转 移 到 注 射 器 内 的 液 体中 只 要 45秒 。注 射 10-7ml 1:10补 体 结 合 滴 度 的 HBsAg血 浆 ， 可 引起 隐 性 感 染 ， 并 可 能 成 为 携 带 者 ； 注 射 10-4ml 可 引起 显 性 感 染 。对 静 脉 吸 毒 人 群 HBV感 染 研 究 结 果 显 示 ： HBV感 染标 志 阳 性 率

5、 为 88.24%； HBsAg携 带 率 为 40.81%。 有症状感染慢性感染感染年龄出生1-6月7-12月1-4岁其它年龄儿童及成人100806040200 不 同 年 龄 HBV感 染 的 临 床 转 归 100806040200慢性化率症状性感染 Lai, et al. Lancet 2003; 362:2089 急性感染HBV在经过4-10周的潜伏期之后，血液中易发现HBsAg感染早期抗体IgM型 抗HBc急性感染时病毒滴度非常高时常达到109-1010/ml流行病学研究同样表明，在急性HBV感染中，垂直传播及水平传播均常见。非细胞毒性清除机制是成人急性感染病毒清除的主要机制 1%

6、左右会出现暴发性肝炎，预后严重，生存率仅30左右 幼龄感染 成年感染90%慢性化 10%清除病毒 急性肝炎 1%暴发肝炎非活动性携带 慢性肝炎 （HBeAg ） （HBeAg +/ ） 40%肝硬化 95%清除病毒 5%慢性感染非活动性携带 慢性肝炎 （HBeAg ） （HBeAg +/ ） 1520%肝硬化 Gow pj et al. BMJ 2001; 323:1164 急性自限性HBV感染 慢性自限性HBV感染感染HBV后的时间（周） 感染HBV后的时间（年） 感染HBV后的时间（周） 感染HBV后的时间（年） HBeAg anti-HBeHBV DNA ALT 肝 组 织 无 明 显

7、异 常 肝 组 织 坏 死 炎 症 表 现 肝 组 织 无 明 显 异 常 肝 组 织 坏 死 炎 症 免 疫 耐 受 免 疫 清 除 非 活 动 或 低 复 制 期 再 活 动 Lok ASF. N Engl J Med 2002; 346(22):1682Yim HJ, Lok AS. Hepatology, 2006,43:S173-S181 幼龄感染者多维持长时间免疫耐受 高水平病毒血症 高水平 HBeAg ALT/AST 持续正常肝组织学正常或轻微改变 至今不能改变免疫耐受状态 对当前的抗病毒治疗无应答 指血清HBsAg阳性一年连续随访3次以上血清ALT均在正常范围HBeAg阳性或阴

8、性HBV DNA阳性 中华医学会肝病学分会.感染病分会慢性乙型肝炎防治指南 出现乙肝急性发作往往预示进入免疫清除期，患者处于较活跃的免疫应答状态肝炎急性发作的临床表现谱广，横跨无症状的急性发作，仅表现为ALT升高，直至出现失代偿或肝衰竭等重症表现在慢性乙肝急性发作的病例中，肝脏活检常提示为小叶性坏死炎症改变，在肝内呈不均一分布，严重者可见桥样坏死 自发性血清转换的比例极低（一般5ULN的患者中，出现自发HBeAg血清转换的比率要远高于2ULN的患者 AFP升高超过100ng与出现桥样坏死也是患者出现HBeAg血清转换的预测因素 至少70-85%的有抗HBe抗体的人群其血液循环中有可被检测到的病

9、毒DNA，以103-105/ml这一范围较具代表性，基于HBV病毒体较短的半衰期（大致为一天），这样的水平只有当存在持续不断的病毒复制时才能维持；基于这一原因，任何HBsAg检测阳性结果者都应该推测其有某种水平的持续性病毒血症。 无论是围生 (产) 期和婴幼儿时期，或是在青少年和成人期感染HBV者，在其非活动或低 (非) 复制期的HBV感染者中，部分患者又可再活动，出现HBeAg阳转；或发生前C或C区启动子变异，HBV再度活动，但HBeAg阴性，两者均表现为活动性慢性乙型肝炎 HBeAg阴性携带者是与众不同的一组病例。此类携带者的病毒DNA水平较低，ALT水平相对正常，预后也较好。ALT水平持

10、续异常与病毒DNA水平升高的HBeAg阴性携带者被称之为HBeAg阴性的慢性乙肝，是当前广泛收到重视，应该予以治疗的一个亚组 血清HBsAg阳性，HBeAg阴性，抗-HBe阳性 HBV DNA阴性或低于检测低限一年连续随访3次以上血清ALT均在正常范围如进行病理检查，肝脏炎症坏死程度Knodell计分或其他的半定量计分系统应小于4分或轻微。 相对稳定，约25%病情重新激活 REF：中华医学会肝病学分会.感染病分会慢性乙型肝炎防治指南 Yim HJ, Lok AS. Hepatology, 2006,43:S173-S181中华医学会肝病学分会.感染病分会慢性乙型肝炎防治指南 Ikeda K,

11、et al. J Hepatol, 1998,28:930-938 Rosina F, et al. Gastroenterology, 1999,117:161-166Colin JF, et al. et al. Hepatology, 1999,29:1306-1310 BrunettoMR, et al. J Hepatol, 2002,36:263-270Mazzella G, et al. J Hepatol, 1996,24:141-147 Fattovich G, et al. Gut, 2000,46:420-426 Ikeda K, et al. J Hepatol, 19

12、98,28:930-938 Benvegnu L, et al. Cancer, 1994,74:2442-2448 Fattovich G, et al. Gut, 2000,46:420-426 Fattovich G, et al. Am J Gastroenterol, 2002,97:2886-2895 Realdi G, et al. J Hepatol, 1994,21:656-666Fattovich G, et al. Am J Gastroenterol, 2002,97:2886-2895Evans AA, et al. J Infect Dis, 1997,176:84

13、5-850 Chen G, et al. AASLD 2004. Abstract 996. N=3,774; p value for log-rank test, 0.001 Chen CJ et al JAMA 2006;295:65Iloeje U et al Gastroenterology 2006 (In Press) HBV DNA 105cps/mLRR=1.5 (0.211.8)HBV DNA (-) HBV DNA 105cps/mLRR=13.4 (1.997.1) Chen G et al. 55th AASLD Boston, Nov 2004; Poster 136

14、2 1.000.960.920.880.840.80 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12存活时间 (年)存活率（） 标志物阴性(按血库筛查标准)HBsAg -, 抗-HBc +HBsAg +, HBeAg -, ALT 正常HBsAg +, HBe-血清转换 (自然或治疗后转换)HBsAg +, HBeAg +, ALT HBsAg +, HBeAg -, ALT 疾病谱与血清HBV DNA 水平 Yang et al NEJM, 2002; 347:168-74 Chen, et al. EASL 2005 Paris Chen G et al, 55th AASLD,

15、 November 2004, Boston, MA Poster 1362生存分 布函数 生 存 时 间 (年 )基 于 基 线 HBV病 毒 载 量 的 HCC死 亡 率 Tai DI, et al. J Gastroenterol Hepatol 2002,17:682-689 84Niederau et al. N Eng J Med 1996病 人 生 存 率 无 并 发 症 患 者 的 比 例月月1.00.80.60.40.2 24 36 48 60 72 8412 24 36 48 60 7212IFN治 疗 获 得 HBeAg 清 除1.00.80.60.40.2IFN治 疗

16、未 获 得 HBeAg清 除P=0.004* P=0.018*According to the proportional hazards modelIFN治 疗 后 取 得 HBeAg 血 清 转 换对 临 床 结 局 的 影 响 Adapted from Papatheodoridis et al 2001年 年4 6 8 10 12 142 IFN治 疗 ， 持 续 应 答 (SR) 未 治 疗 IFN治 疗 ， 非 持 续 应 答 SR与 未 SR相 比 ， P=0.027 SR者 与 未 SR者 相 比 ， P=0.019 SR与 未 SR相 比 ， P=0.048 SR者 比 未 治

17、 疗 者 相 比 ， P=0.0124 6 8 10 12 142 存 活 患 者 的 比 例 无 并 发 症 患 者 的 比 例1.00.80.60.40.21.00.80.60.40.2 Camma C, et al. J Hepatol. 2001;34:593. 对照组有效研究者年病人数Oon 1992 780Mazzella* 1996 62Fattovich* 1997 90Ikeda 1998 313Benvegnu* 1998 28Bonino* 1998 146Di Marco* 1998 86合计1505 疾病进展患者的比例 月 安慰剂 (n=215) ITT 人群拉米夫定

18、(n=436) p=0.001安慰剂P=0.001 21%9% Liaw et al, N Engl J Med 2004,351:1521-1531. 安慰剂 (n=215) 拉米夫定 (n=436) 诊断HCC的比例诊断时间（月）P=0.047 不包括第一年的5个病例: HR=0.47; P=0.052Liaw et al, N Engl J Med 2004,351:1521-1531. 治疗的首要目标应是降低HBV的复制，从而减轻坏死炎症反应，进而组织纤维化的进展，降低肝癌的发生，延长生存期。 第一阶段，HBV复制得到抑制（表现为HBV DNA的降低）；肝脏坏死炎症翻译减轻，纤维化稳定

19、，甚至出现逆转，但仍存在再活动的危险。第二阶段，若是能达到并维持足够的抗病毒作用（HBV DNA 水平100,000 copies/mL），并且获得有效的免疫应答，受感染的肝细胞得到清除，则可能出现HBe 血清转换；患者出现再活动的风险较低；第三阶段，若HBV 的复制得到完全的抑制（表现为用敏感的方法也检测不出血清HBV DNA），获得稳定的HBe血清转换，HBsAg可能出现阴转（出现或不出现HbsAg血清转换），肝脏坏死炎症病变完全消失，患者无再乙肝再活动的风险。95的患者停留在治疗的第一或者第二阶段。 乙肝的自然史呈多样性合理的治疗策略必须从慢性乙肝的类型以及疾病所处的阶段来个体化制定治疗方案。