婴幼儿及儿童期黄疸的诊断思路.ppt

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1、婴 幼 儿 及 儿 童 期 黄 疸的 诊 断 思 路重 庆 医 科 大 学 儿 童 医 院 感 染 消 化 科许 红 梅 黄 疸 定 义 黄 疸 是 体 内 胆 红 素 潴 留 ， 血 清 胆 红 素 增 高 ，而 使 皮 肤 、 粘 膜 和 脑 组 织 以 及 其 他 组 织 染成 黄 色 的 一 种 临 床 征 象 。 l 隐 形 黄 疸l 显 性 黄 疸 正 常 胆 红 素 代 谢 人 体 每 日 生 成 的 胆 红 素 （ bilirubin）l 血 液 中 衰 老 红 细 胞 的 血 红 蛋 白 分 解 ： 80 85l “ 旁 路 性 胆 红 素 ” （ Shunt bilirub

2、in） 骨 髓 内 未 成 熟 的 红 细 胞 其 他 组 织 中 非 血 红 蛋 白 的 血 红 素 酶 类 或 细 胞 色 素 的 少量 分 解 正 常 情 况 间 接 胆 红 素 通 过 肝 细 胞 迅 速 从 血 浆 中 清除 。 正 常 胆 红 素 代 谢 人 体 每 日 生 成 的 胆 红 素 （ bilirubin）l 血 液 中 衰 老 红 细 胞 的 血 红 蛋 白 分 解 ： 80 85l “ 旁 路 性 胆 红 素 ” （ Shunt bilirubin） 骨 髓 内 未 成 熟 的 红 细 胞 其 他 组 织 中 非 血 红 蛋 白 的 血 红 素 酶 类 或 细 胞

3、色 素的 少 量 分 解 正 常 情 况 间 接 胆 红 素 通 过 肝 细 胞 迅 速 从 血浆 中 清 除 。 肝 细 胞 内 胆 红 素 的 代 谢 过 程 肝 细 胞 对 胆 红 素 的 摄 取 肝 细 胞 内 胆 红 素 的 结 合 肝 细 胞 对 胆 红 素 的 运 转 和 排 泄 黄 疸 发 生 的 原 理 胆 红 素 产 生 过 多l 先 天 或 后 天 性 溶 血 性 疾 病l 骨 髓 未 成 熟 红 细 胞 破 坏 过 多 肝 细 胞 对 胆 红 素 摄 取 、 结 合 、 运 转 或 /和 排 泄 障 碍l 肝 细 胞 损 害l 葡 萄 糖 醛 酸 转 移 酶 活 力 减

4、 低 或 缺 乏 l 肝 内 胆 汁 淤 积 肝 内 肝 外 胆 道 阻 塞l 先 天 性 胆 道 畸 形l 肝 内 、 肝 外 肿 瘤 压 迫 等 黄 疸 的 分 类 根 据 血 液 中 增 高 胆 红 素 类 型 分 类l 未 结 合 胆 红 素 增 高 性 黄 疸l 结 合 胆 红 素 增 高 性 黄 疸 根 据 发 生 机 理 及 产 生 黄 疸 病 变 部 位 分 类l 肝 前 性 黄 疸l 肝 细 胞 性 黄 疸l 肝 后 性 黄 疸 肝 前 性 黄 疸 ：未 结 合 胆 红 素 产 生 过 多l 先 天 性 或 后 天 性 溶 血l 骨 髓 内 未 成 熟 红 细 胞 破 坏 过

5、 多 。其 黄 疸 发 生 原 因 ： 未 结 合 胆 红 素 尚 未 进 入 肝 细 胞前 在 数 量 上 增 多 ， 且 远 远 超 过 了 肝 细 胞 的 清 除 速率 。 肝 细 胞 性 黄 疸 1. 肝 细 胞 摄 取 未 结 合 胆 红 素 障 碍 ， 或 摄 取 功 能 正常 ， 而 由 于 葡 萄 糖 醛 酸 转 移 酶 缺 乏 或 减 少 ， 均不 能 正 常 地 形 成 结 合 胆 红 素 。 此 时 血 循 环 中 未结 合 胆 红 素 增 高 。 2. 即 使 结 合 胆 红 素 已 经 形 成 ， 若 肝 细 胞 运 转 或 排泄 胆 红 素 发 生 障 碍 ， 则

6、血 循 环 中 结 合 胆 红 素 增高 。 3. 有 些 肝 实 质 疾 病 常 兼 有 以 上 两 种 变 化 ， 血 液 中未 结 合 与 结 合 胆 红 素 均 见 增 高 。 肝 后 性 黄 疸 胆 道 系 统 障 碍 ： 胆 红 素 产 生 及 结 合 均 可 正 常 进行 ， 由 于 胆 道 阻 塞 ， 结 合 胆 红 素 不 能 排 出 而 返流 入 血 循 环 ， 血 液 内 结 合 胆 红 素 增 高 。 胆 汁 排 泄 不 畅 ： 长 期 淤 积 ， 约 经 数 周 后 ， 可 使肝 细 胞 功 能 受 损 ， 从 而 影 响 未 结 合 胆 红 素 在 肝细 胞 内 的

7、 转 化 。 黄 疸 疾 病 的 临 床 鉴 别 1. 引 起 肝 前 性 黄 疸 的 疾 病（ 1） 溶 血 性 高 胆 红 素 血 症 ： 新 生 儿 溶 血 病 新 生 儿 败 血 症 水 溶 性 维 生 素 K所 致 新 生 儿 溶 血 输 血 时 血 型 不 合 蚕 豆 病 恶 性 疟 疾 自 身 免 疫 性 溶 血 性 贫 血 蛇 毒 、 蜂 毒 其 他 溶 血 性 疾 病（ 2） 非 溶 血 性 胆 红 素 产 生 过 多 ： 旁 路 性 高 胆 红 素 血 症 2. 肝 细 胞 性 黄 疸 的 疾 病（ 1） 胆 红 素 摄 取 功 能 障 碍 ： Gilbert综 合 征 轻

8、 型 （ 先 天 性 非 溶 血 性 未 结 合 胆 红 素 增 高 症 ） 新 生 儿 生 理 性 黄 疸（ 2） 胆 红 素 结 合 功 能 异 常 ： 先 天 性 酶 缺 乏 病 ： Grigler-Najjar综 合 征 （ 先 天 性 葡 萄 糖 醛 酸 转 移 酶 缺 乏 症 ） Gilbert综 合 征 重 型 酶 发 育 不 成 熟 ： 新 生 儿 、 未 成 熟 儿 酶 受 抑 制 的 疾 病 ： 暂 时 性 家 族 性 高 胆 红 素 血 症 （ Lucey-Driscoll综 合 征 ） 母 乳 性 黄 疸 Grigler-Najjar综 合 征 先 天 性 葡 萄 糖

9、醛 酸 转 移 酶 缺 乏 症 UGT1A1基 因 变 异 ， 2q37 分 型 ：l I型 ：l II型 Grigler-Najjar综 合 征 I型l UGT1基 因 变 异 纯 合 子 ， UGT1完 全 缺 乏l 出 生 后 1-4天 黄 疸 明 显l 胆 红 素 高 达 340-770mol/L ， 90%为 未 结 合 胆红 素l 对 酶 诱 导 剂 无 效l 短 期 内 出 现 核 黄 疸l 多 在 出 生 后 18月 内 死 亡 Grigler-Najjar综 合 征 II型l UGT1基 因 变 异 杂 合 子 ， UGT1部 分 缺 乏l 出 生 后 不 久 、 或 幼 年

10、 发 病 ， 无 神 经 系 统 表 现l 胆 红 素 102-340mol/L ， 90%为 未 结 合 胆 红 素l 对 酶 诱 导 剂 有 效 （ 此 可 鉴 别 I型 或 II型 ）l 肝 功 能 、 肝 穿 刺 正 常 Gilbert综 合 征 重 型l 既 有 UGT1缺 乏 ， 又 有 未 结 合 胆 红 素 摄 取 障 碍l UGT1A1,2q37l 生 后 黄 疸 （ 3） 胆 红 素 运 转 及 排 泄 功 能 异 常 ： 先 天 性 疾 病 ： Dubin-Johnson综 合 征 Rotor综 合 征 Dubin-Johnson综 合 征 一 种 良 性 疾 病 表 现

11、 为 慢 性 的 、 以 结 合 胆 红 素 为 主 的 、 非 溶 血 性 高 胆 红 素 血 症 . 肝 脏 的 病 理 变 化 轻 或 无 。 肝 脏 电 镜 可 观 察 到 溶 酶 体 中 有 类 似 黑 色 素 的物 质 沉 积 。 致 病 基 因 : MRP2(多 药 耐 药 相 关 蛋 白 2)， 基 因 定 位 于 染 色 体 10q24 MRP2也 称 为 毛 细 胆 管 多 价 阴 离 子 转 运 器 （ cMOAT） 。是 一 种 先 天 性 肝 排 泄 功 能 障 碍 ， 有 机 阴 离 子 排 泄 困 难 （ 包 括 结 合 胆 红 素 ） Rotor综 合 征 表

12、现 与 Dubin-Johnson综 合 征 相 似 肝 脏 电 镜 可 观 察 到 溶 酶 体 中 无 类 似 黑 色 素 的 物质 沉 积 病 因 尚 未 完 全 明 确 l 可 能 为 胆 红 素 运 转 及 排 泄 功 能 异 常 +摄 取 功 能 障 碍 （ 4） 混 合 的 发 病 原 因 ： 肝 细 胞 受 损 ， 对 胆 红 素 摄 取 、 结 合 、 运 转 、 排 泄 均 不 良 病 毒 性 肝 炎 各 种 细 菌 感 染 所 致 中 毒 性 肝 炎 巨 细 胞 包 涵 体 病 或 其 他 病 毒 感 染 病 ， 如 风 疹 、 单 纯 疱 疹 以 及 有 些 肠 道 病

13、毒 先 天 梅 毒 、 钩 端 螺 旋 体 病 、 回 归 热 、 弓 形 虫病 等 中 毒 所 致 肝 细 胞 损 害 ： 药 物 、 毒 物 等 肝 细 胞 癌 先 天 性 代 谢 性 疾 病l 半 乳 糖 血 症 、 酪 氨 酸 血 症 、 肝 豆 状 核 变 性 、 血色 病 、 NICCD(Citrin缺 乏 导 致 的 新 生 儿 肝 内 胆汁 淤 积 症 )等 引 起 胆 汁 淤 积 的 遗 传 性 疾 病l 进 行 性 家 族 性 肝 内 胆 汁 淤 积 性 黄 疸l 囊 性 纤 维 性 变 l 良 性 复 发 性 肝 内 胆 汁 淤 积l 1-抗 胰 蛋 白 酶 缺 乏 等

14、巨 细 胞 病 毒 感 染 人 群 中 普 遍 存 在 ， CMV感 染 多 发 生 在 儿 童 期 、 主 要 在 1岁 以 内 病 原 学 ： CMV: DAN病 毒 ， 属 于 疱 疹 病 毒 科 ； 潜 伏 -活 化 特 性 传 染 源 ： CMV感 染 者 可 长 期 排 毒 或 间 隙 排 毒 ， 病 毒 广 泛 存 在 于 各 种 体 液 中 传 播 途 径 ： 先 天 性 感 染 (生 后 2周 内 证 实 有 CMV活 动 性 感 染 ) 母 婴 传 播 围 产 期 感 染 (生 后 3-12周 证 实 有 CMV活 动 性 感 染 ) 水 平 传 播 生 后 感 染 (出

15、生 12周 以 后 才 证 实 有 CMV活 动 感 染 ) 医 源 性 传 播 临 床 表 现 ： 绝 大 多 数 为 隐 性 感 染 、 少 数 显 性 感 染 。（ 1） 先 天 性 感 染 A 感 染 发 生 在 妊 娠 早 期 ： 死 胎 、 死 产 、 流 产 B 感 染 发 生 在 妊 娠 中 、 晚 期 ： 各 种 先 天 性 畸 形 生 后 不 久 出 现 多 系 统 受 累 表 现 肝 炎 样 表 现 ： 黄 疸 、 肝 脾 肿 大 、 肝 功 能 异 常 血 小 板 减 少 ： 皮 肤 淤 斑 间 质 性 肺 炎 ： CNS损 害 表 现 ： 惊 厥 、 瘫 痪 、 小

16、头 畸 形 、 大 脑 钙 化 眼 部 症 状 ： 视 网 膜 脉 络 膜 炎 、 视 神 经 萎 缩 后 遗 症 很 多 : 神 经 性 耳 聋 、 小 头 畸 形 、 智 力 低 下 、 运 动 障 碍 、 视 神 经 萎 缩 等 。 (2) 围 产 期 感 染 肝 炎 样 表 现 间 质 性 肺 炎 后 遗 症 较 少 ,可 引 起 肝 硬 化 。(3) 生 后 感 染 肝 炎 样 表 现 间 质 性 肺 炎 单 核 细 胞 增 多 症 综 合 征 输 血 后 综 合 征 （ 输 血 后 12周 出 现 上 述 表 现 ） CMV活 动 性 感 染 的 指 标 (1) 血 清 CMV-I

17、gM阳 性 (2) 血 清 CMV-IgG由 阴 转 阳 或 4倍 以 上 升 高 (3) 各 种 体 液 或 组 织 CMV-mRNA阳 性 (4) 各 种 体 液 或 组 织 分 离 出 病 毒 或 检 测 出 抗 原 (5) 找 到 巨 细 胞 包 涵 体 (6) 高 拷 贝 的 CMV-DNA 巨 细 胞 病 毒 感 染 间 质 性 肺 炎 肺 部 病 理 切 片 ( 1100) 巨 细 胞 中 核 内 及 胞 浆 被 包 涵 体 进 行 性 家 族 性 肝 内 胆 汁 淤 积(Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis,PFIC)定 义

18、 ：分 型 ： PFIC1 慢 性 肝 内 胆 汁 淤 积 （ 黄 疸 、 瘙 痒 、 肝 脾 大 、 脂 溶 性 Vit缺 乏 等 症 状 ， 并 有 多 器 官 受 损 ， 如 水 泻 、 胰 腺 炎 等 肝 功 能 异 常 ， 胆 红 素 （ 未 结 合 、 结 合 ） 、 胆 盐 增 高 ， 血 清 谷 氨 酰 转 肽 酶 （ GGT） 活 性 正常 或 降 低 。 致 病 基 因 ： FIC1， 位 于 18q21-22， 其 功 能 与 胆 汁 酸 肠 肝 循 环 有 关 治 疗 ： 肝 移 植 、 胆 汁 分 流 PFIC2 慢 性 肝 内 胆 汁 淤 积 肝 功 能 异 常 ，

19、 胆 红 素 （ 未 结 合 、 结 合 ） 、 胆 盐 增 高 ， GGT活 性 正 常 或 降 低 致 病 基 因 ： BSEP（ 胆 盐 输 出 泵 ） ， 该 基 因 位 于 染 色 体 2q24 PFIC3 慢 性 肝 内 胆 汁 淤 积 血 中 GGT显 著 增 高 肝 移 植 可 改 善 预 后 ， 其 次 熊 去 氧 胆 酸 （ UDCA） 可 用 于 治 疗 本 病 致 病 基 因 ： MDR3（ 多 重 耐 药 蛋 白 3） ， 位 于 7q21.1 良 性 复 发 性 肝 内 胆 汁 淤 积（ Benign Recurrent Intrahepatic Cholestas

20、is,BRIC） 常 染 色 体 隐 性 遗 传 病临 床 表 现 ： 为 良 性 过 程 。 儿 童 时 期 反 复 发 作 黄 疸 和 瘙 痒 ， 每 次 发作 持 续 1-3周 ， 后 可 自 行 消 退 ， 不 遗 留 肝 脏 功 能 损 害 ， 间 隔几 周 至 几 年 。 发 作 间 歇 期 无 任 何 临 床 表 现 。 患 者 可 有 正 常 的 寿命 。 分 型 : BRIC1- FIC1变 异 BRIC2 - BSEP变 异 NICCD(Citrin缺 乏 导 致 的 新 生 儿 肝 内 胆汁 淤 积 症 ) 生 后 数 月 内 发 病 黄 疸 、 肝 大 、 胆 汁 淤

21、积 、 出 血 倾 向 、 肝 功 能 异 常 脂 质 沉 积 在 肝 及 面 颊 ， 造 成 血 脂 高 、 脂 肪 肝 以 及Chubby Face 低 蛋 白 血 症 、 低 血 糖 、 半 乳 糖 血 症 、 甲 胎 蛋 白 升高 血 瓜 氨 酸 、 蛋 氨 酸 、 苯 丙 氨 酸 、 苏 氨 酸 等 多 种 氨基 酸 升 高 NICCD机 理 SLC25A13基 因 ， 7q21.3， 含 18个 外 显 子 ，长 约 200kb 编 码 线 粒 体 内 钙 结 合 天 冬 氨 酸 /谷 氨 酸 载 体蛋 白 Citrin（ Aspartate/ Glutamate Carrier,

22、 AGC） Citrin功 能l 将 线 粒 体 中 天 冬 氨 酸 转 运 至 胞 浆 中 ， 参 与 尿 素 、 蛋 白和 核 酸 的 合 成 。l 将 天 冬 氨 酸 转 运 至 胞 浆 ， 作 为 苹 果 酸 /天 冬 氨 酸 穿 梭 的一 个 环 节 ， 将 胞 浆 中 糖 酵 解 生 成 的 NADH运 至 线 粒 体 内 ，参 与 能 量 、 氨 基 酸 、 糖 和 脂 代 谢 。l 在 NADH形 成 及 利 用 的 同 时 促 进 乳 糖 糖 异 生 SLC25A13变 异 Citrin缺 乏 肝 脏 物 质 代 谢 异常 NICCD 饮 食 治 疗 为 主 ： 高 蛋 白

23、高 脂 低 碳 水 化 合 物 饮 食 囊 性 纤 维 病 (Cystic Fibrosis;CF) 白 种 人 中 最 常 见 的 致 死 性 常 染 色 体 隐 性 遗 传 病 临 床 表 现 ： 由 于 大 量 粘 液 阻 塞 全 身 外 分 泌 腺 所 致 慢 性 阻 塞 性 肺 疾 病 胰 腺 功 能 不 全 胆 汁 淤 积 、 胆 汁 性 肝 硬 化 汗 液 中 氯 、 钠 离 子 异 常 增 高 致 病 基 因 ： CFTR（ 囊 性 纤 维 变 性 跨 膜 传 导 调 控 器 ） 位 于 染 色 体 7q31.2 （ CFTR为 一 氯 离 子 通 道 蛋 白 ,因 基 因 突

24、 变 导 致 CFTR蛋 白的 缺 陷 必 将 影 响 外 分 泌 腺 导 管 上 皮 细 胞 膜 对 氯 离 子 的 通 透 性 减 低 ， 从 而 导 致 发 病 ） ， 在 肝 脏 它 是 胆 管 水 平 的 转 运 器 。 肝 豆 状 核 变 性 临 床 表 现 : 神 经 精 神 症 状 与 肝 脏 症 状 两 大 方 面l 神 经 精 神 症 状 ： 震 颤 、 发 音 障 碍 与 吞 咽 困 难 、 肌 张 力 改 变 、精 神 症 状 的 等l 肝 脏 症 状 ： 可 急 可 缓 血 清 铜 氧 化 酶 及 铜 蓝 蛋 白 显 著 降 低 尿 铜 明 显 增 高 3.肝 后 性

25、 黄 疸 的 疾 病 先 天 畸 形 、 结 石 、 肿 瘤 、 狭 窄 、 炎 症 、 寄 生虫 等 所 致 的 胆 道 梗 阻 ， 主 要 是 先 天 性 胆 管 畸 形 ；胆 道 结 石 ； 胆 道 蛔 虫 或 分 支 睾 吸 虫 ； 原 发 性 胆 汁性 肝 硬 变 ； 以 及 先 天 性 胆 总 管 囊 肿 。 先 天 性 胆 管 畸 形 先 天 性 胆 道 闭 锁 分 类 ： 肝 内 、 肝 外 胆 管 闭 锁 病 因 ： 先 天 性 感 染 （ 80%） 先 天 发 育 异 常 （ 20%） 临 床 表 现 ： 1） 生 后 2-3周 出 现 黄 疸 、 进 行 性 加 深 2）

26、 大 便 颜 色 变 浅 ， 甚 至 为 白 陶 土 色 3） 胆 汁 性 肝 硬 化 （ 3月 内 ） 4） 肝 功 能 异 常 : ALT AST 升 高 总 胆 升 高 ， 直 胆 升 高 为 主 , -GT、 AKP 增 高 先 天 性 胆 管 扩 张 分 类 ： 肝 内 、 肝 外 胆 管 扩 张 ， 为 胆 管 的 囊 性 扩 张 病 因 ： 临 床 表 现 ： 1） 发 病 年 龄 多 为 13岁 ， 少 数 生 后 几 月 内 发 病 2） 三 联 症 状 ： 黄 疸 、 腹 痛 、 腹 部 肿 块 其 它 ： Allagille 综 合 症 、 原 发 性 胆 汁 性 肝 硬

27、 化 、 新 生 儿 胆 汁 性 胆 管 炎 、 胆 汁 粘 稠 症 新 生 儿 硬 化 性 胆 管 炎（ neonatal sclerosing cholangitis） 临 床 表 现 ： 为 新 生 儿 期 黄 疸 、 胆 汁 淤 积 、 陶 土 色 大 便 ， 胆 道 造 影 显 示 肝 内 、 肝 外 胆 管 节 段 性 狭 窄 、 扩 张 。 致 病 基 因 ： CLDN1（ 编 码 与 肝 细 胞 紧 密 连 接 间 的 另 一 种 蛋 白 ） 3q28-q29 治 疗 为 肝 移 植 ， 移 植 后 无 复 发 病 例 报 道 。 Alagille综 合 征 是 欧 美 比 较

28、 常 见 的 新 生 儿 及 儿 童 时 期 肝 功 能 异 常 、 结 合 胆 红 素 增高 、 胆 汁 酸 增 高 疾 病 为 常 染 色 体 显 性 遗 传 影 响 多 种 器 官 ： 肝 脏 、 心 脏 、 眼 睛 、 脸 部 和 骨 骼 异 常 临 床 特 征 为 小 叶 间 胆 管 数 量 减 少 、 胆 汁 淤 积 ， 伴 心 脏 杂 音 、 蝶 形 椎 骨 、 特 殊 面 容 、 眼 睛 有 青 春 环 。 疾 病 严 重 程 度 轻 重 不 一 FEATURES OF ALAGILLE SYNDROMEAlagille综 合 征 临 床 特 点 %Paucity（ 胆 管 缺

29、 失 ） 89Cholestasis （ 胆 汁 淤 积 ） 95Murmur （ 心 脏 杂 音 ） 94Vertebral （ 椎 体 畸 形 ） 68Facies （ 特 征 性 面 容 ） 94 Ocular （ 后 角 膜 环 ） 81Renal （ 肾 脏 畸 形 或 功 能 障 碍 ） 44Growth retardation（ 生 长 迟 缓 ） 68Developmental delay （ 发 育 延 后 ） 7.5Intracranial bleeding （ 颅 内 出 血 ） 13 病 史1. 年 龄 ：2. 家 族 史3. 药 物 史4. 伴 随 症 状 与 体 征

30、 ： 黄 疸 的 发 展 及 演 变 大 便 颜 色 发 热 腹 痛 皮 疹 腹 水 等 婴 儿 黄 疸 诊 断 思 路 见 图 儿 童 黄 疸 诊 断 思 路1. 结 合 胆 红 素 升 高肝 炎 ： 肝 炎 病 毒 ， 细 菌 、 结 核 杆 菌 、 寄 生 虫 、 钩 端 螺 旋 体 、 EB病 毒胆 道 系 统 感 染 、 先 天 性 胆 总 管 囊 肿自 身 免 疫 性 肝 炎遗 传 代 谢 性 肝 豆 状 核 变 性 糖 原 累 积 症 良 性 复 发 性 肝 内 胆 汁 淤 积 Dubin-Johnson综 合 征 Rotor综 合 征 囊 性 纤 维 病中 毒 及 药 物肿 瘤 、 恶 性 组 织 细 胞 增 生 症 、 噬 血 细 胞 综 合 征 等 2. 未 结 合 胆 红 素 升 高溶 血 性非 溶 血 性 胆 红 素 产 生 过 多 Gilbert综 合 征 轻 型 Grigler-Najjar综 合 征