老年患者他汀类药物的应用.ppt

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1、老 年 患 者 他 汀 的 应 用北 京 大 学 第 三 医 院 心 内 科 郭 静 宣 中 国 人 口 老 龄 化 发 展 趋 势 预 测 研 究 报 告 2001 2020年 年 人 口 增 长 率2001-2020年年人口增长率% 0.66% 3.28% n 2004年 底 ， 中 国 60岁以 上 老 龄 人 口 达 1.43亿 ， 占 世 界 老 龄 人 口的 1/5n 到 2050年 ， 中 国 老 龄人 口 将 达 4亿中 国 人 口 已 进 入 快 速 老 龄 化 阶 段 随 年 龄 增 加 ，心 血 管 疾 病 发 病 率 增 加 随 年 龄 增 加 ，心 血 管 疾 病 死

2、 亡 率 增 加心血管发病率% 男 性女 性NHANES（ 国 家 健 康 和 营 养 调 查 ） ：1999-2004 美 国 ： 2004死亡人数（千） 心 血 管 疾 病癌 症 NCHS（ 国 家 健 康 统 计 中 心 ） and NHLBI（ 国 家 心 肺 与 血 液 研 究 所 ） 年 龄 年 龄 老 龄 化 带 来 更 高 的 心 血 管 疾 病 发 生 率 和 死 亡 率 冠 心 病 的 主 要 危 险 因 素可 改 变 的 危 险 因 素 不 可 改 变 的 危 险 因 素血 脂 异 常 年 龄高 血 压 性 别超 重 /肥 胖 早 发 冠 心 病 家 族 史糖 尿 病 其

3、 他 易 感 因 素吸 烟不 合 理 膳 食缺 少 体 力 活 动过 量 饮 酒社 会 心 理 因 素 （ 压 力 、 紧 张等 ）血 脂 异 常 是 心 血 管 疾 病 的 重 要 危 险 因 素 Yang WY, et al., Circulation 2012;125:2212-2221 TC 临 界 升 高 ： 5.18-6.21mmol/L(200-239mg/dL)百分比% 01020304050 15.0 10.6 21.713.523.1 22.124.5 31.327.232.0 29.639.120-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70年 龄 ， 年

4、百分比% 0510152025 3.4 3.5 7.2 3.2 9.7 6.4 11.6 16.011.1 19.711.4 17.520-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70年 龄 ， 年男 性 升 高 或 极 度 升 高 ：6.22mmol/L(240mg/dL)男 性女 性女 性70岁 人 群 ， TC升 高 或 极 度 升 高 的 比 例 逐 渐 减 少 2012最 新 公 布 ： 中 国 成 人 血 脂 水 平 随 年 龄 升 高(年 龄 标 化 水 平 ， （ 2007-2008年 ) Yang WY, et al., Circulation 2012;125

5、:2212-2221 LDL-C临 界 升 高 ：3.37-4.13mmol/L(130-159mg/dL) 升 高 或 极 度 升 高 ：4.14mmol/L(160mg/dL)百分比% 03530252015105 10.36.6 11.97.2 13.8 13.915.720.316.221.116.7 26.9百分比%20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70年 龄 ， 年 0820 3.02.6 5.0 2.3 6.8 4.3 8.5 10.9 9.714.4 10.710.820-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70年 龄 ， 年1612

6、4男 性女 性 男 性女 性70岁 人 群 ， LDL-C升 高 或 极 度 升 高 的 比 例 逐 渐 减 少 2012最 新 公 布 ： 中 国 成 人 血 脂 水 平 随 年 龄 升 高(年 龄 标 化 水 平 ， （ 2007-2008年 ) The Emerging Risk Factors Collaboration. JAMA. 2009;302(18):1993-2000 不 同 脂 质 类 型 与 冠 心 病 风 险 的 相 关 性TG HDL-C非HDL-C仅调整年龄和性别进一步调整多种因素 TG(mg/dL)HR HDL(mg/dL)非HDL(mg/dL)HR HR 调

7、整 多 种 因 素 后 LDL-C和 HDL-C与 CHD显 著相 关 ， TG与 CHD风 险 无 关 动 粥 发 生 的 必 备 因 素 ： LDL和 单 核 /巨 噬 细 胞 （ Nature 2008）LDL-C是 动 脉 粥 样 硬 化 发 生 的 必 备 因 素 之 一 (1)高 TC血 症 ： 首 选 他 汀 类 药 物(2)高 TG血 症 ：l TG在 1.70-2.25 mmol/L(150-199mg/dl)者 ， 主 要 采 取 非 药 物 治 疗l TG在 2.26-5.50mmol/L(200-499mg/dl)者 ， 可 使 用 烟 酸 类 或 贝 特 类l TG

8、5.65 mmol/L(500mg/dl)时 ， 治 疗 首 选 贝 特 类 或 烟 酸 类 。l 上 述 治 疗 仍 不 能 获 得 满 意 疗 效 者 ， 加 用 他 汀 类 药 物 有 助 于 降 低 TG水 平(3)混 合 型 血 脂 异 常 ： 首 先 应 强 调 LDL-C达 标 ， 首 选 他 汀2010血 脂 异 常 老 年 人 使 用 他 汀 类 药 物 中 国 专 家 共 识 ：不 同 类 型 血 脂 异 常 的 药 物 治 疗 血脂异常老年人使用他汀类药物中国专家共识。中华内科杂志 2010;49(6):535-542 老 年 人 血 脂 异 常 治 疗 ：首 要 干 预

9、 目 标 ： LDL-C， 首 选 药 物 ： 他 汀 l积 极l谨 慎老 年 人 他 汀 治 疗 原 则 n入 选 9项 他 汀 vs. 安 慰 剂 的 随 机 对 照 研 究 ， 共 19,569名 年 龄 在 65 82岁 的 冠 心 病患 者 ， 研 究 时 间 均 超 过 6个 月 。n评 估 他 汀 治 疗 对 老 年 冠 心 病 患 者 的 全 因 死 亡 和 心 血 管 事 件 的 影 响他 汀 治 疗 显 著 降 低 老 年 冠 心 病 患 者 的 5年 死 亡 和 心 血 管 事 件 风 险全 因 死 亡22%95%CI 0.65-0.89 0.53-0.83 0.60-0

10、.89 0.53-0.83 0.56-0.94NNT 28 34 38 24 58CHD死 亡30% 非 致 死 MI26% 血 管 重 建30% 卒 中25% J Am Coll Cardiol 2008;51:3745 2008荟 萃 分 析 ： 他 汀 治 疗 显 著 降 低 老 年 冠 心病 患 者 的 心 血 管 事 件 和 死 亡 Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators* Lancet 2005; 366: 126778主要血管事件降低幅度 (%) 主 要 血 管 事 件 ： 主 要 冠 脉 事 件 、 冠 脉 重 建

11、 、卒 中 P=0.1 n2005荟 萃 分 析 ： 入 选 14项 他 汀 类 药 物 随 机 对 照 研 究 ， 既 包 括 一 级 预 防 研究 ， 也 包 括 二 级 预 防 研 究 ， 共 覆 盖 90056名 患 者 。 评 估 LDL-C每 降 低1mmol/L对 临 床 终 点 的 影 响LDL-C每 降 低 1mmol/L， 老 年 与 非 老 年 患 者主 要 血 管 事 件 降 幅 相 当 1. 入 选 患 者 ： n=5804， 70-82岁 ， 有 血 管 性 病 史 者 占 44%2. 普 伐 他 汀 40mg VS 安 慰 剂 ， 随 访 3.2年3. 主 要 终

12、 点 ： 冠 脉 死 亡 、 非 致 死 性 心 梗 、 致 死 或 非 致 死 性 卒 中 的 复 合 终 点 Shepherd J, et al. Lancet. 2002;360:1623-30主要终点事件发生率 (%)对不同基线特征进一步分析显示，无论有无血管性病史，他汀治疗同样获益（P=0.19）20151050 安 慰 剂普 伐 他 汀 40mg0 0.5 1 2 3 41.5 2.5 3.5随 访 时 间 （ 年 ） 25%P=0.014基 线 LDL-C： 3.8mmol/L; 随 访 3个 月 降 至 2.5mmol/LPROSPER：第 一 个 专 门 针 对 老 年 患

13、者 的 他 汀 研 究 65-75岁 （ n=1129） vs. 65岁 （ n=1709）阿 托 伐 他 汀 10mg vs. 安 慰 剂 H.ANDREW et al. Diabetes Care 2006,29:2378-2384 36*3439 37*38*37*31561548*4948 0.0 1.00.50 1.5 2.0 所 有 人 群年 龄 65岁年 龄 65岁所 有 人 群年 龄 65岁年 龄 65岁所 有 人 群年 龄 65年 龄 65所 有 人 群 年 龄 65年 龄 65 RRR(%) *阿 托 伐 他 汀 vs. 安 慰 剂 p0.05主 要 复 合 终 点急 性

14、冠 脉 事 件冠 脉 血 管 重 建致 死 性 或 非 致 死 性 卒 中 相 对 风 险 降 低支 持 阿 托 伐 他 汀 支 持 安 慰 剂 CARDS 老 年 亚 组 ：老 年 2型 糖 尿 病 患 者 中 ， 他 汀 治 疗 疗 效 确 切 65岁 65岁治 疗 相 关 不 良 事 件 阿 托 伐 他 汀 10mg/天 25% 21%安 慰 剂 24% 27%严 重 不 良 事 件 阿 托 伐 他 汀 10mg/天 1.2% 0.9%安 慰 剂 1.6% 0.8%因 不 良 事 件 退 出 研究 阿 托 伐 他 汀 10mg/天 3% 2.8%安 慰 剂 3.9% 3%肌 痛 阿 托

15、伐 他 汀 10mg/天 3.5% 4.3%安 慰 剂 4.8% 4.7% H.ANDREW et al. Diabetes Care 2006,29:2378-2384下 列 事 件 无 一 例 报 道 ：持 续 肝 酶 升 高 超 过 X3ULN， 持 续 肌 酶 升 高 超 过 X10ULN， 横 纹 肌 溶 解 CARDS 老 年 亚 组 ：老 年 2型 糖 尿 病 患 者 中 ， 他 汀 治 疗 耐 受 性 良 好 Deedwania P et al. Circulation 2007;115:700-707 多 中 心 、 随 机 、 双 盲 、 平 行 组 研 究65 85岁 的

16、冠 心 病 患 者 随 机 分 组n 800 阿 托 伐 他 汀 80mg/天普 伐 他 汀 40mg/天双 盲 期随 访 12个 月疗 效 的 主 要 指 标 ：48小 时 HOLTER测 定 的 心 肌 缺 血 总 持 续 时 间 的 绝 对 改 变SAGE： 针 对 老 年 冠 心 病 人 群 评 估 强 化 他 汀 治疗 能 否 更 多 获 益 基 线 12个 月3个 月 Deedwania P et al. Circulation 2007;115:700-707 113.5 81.4* 70.8* 124.3 75.3* 78.7*14012010080604020 0心肌缺血总持

17、续时间（分） 立 普 妥 80mg（ n=408） 普 伐 他 汀 40mg（ n=396）*与基线相比P3XULN n（ %） 19（ 4.3%） 1（ 0.2%） 10XULN n（ %） 0（ 0） 1（ 0.2） 0.32 *包 括 主 要 不 良 心 脏 事 件 SAGE： 即 使 阿 托 伐 他 汀 80mg强 化 治 疗 耐 受性 依 然 良 好 l阿 托 伐 他 汀 强 化 治 疗 更 明 显 地 降 低 了 老 年 患 者 的主 要 心 血 管 事 件 和 死 亡 ， 但 是 在 降 低 缺 血 时 间 方面 ， 两 组 没 有 显 著 差 异l这 种 对 死 亡 与 主 要

18、 急 性 心 血 管 事 件 和 对 缺 血 的 作用 差 异 ， 暗 示 LDL-C对 缺 血 和 主 要 急 性 心 血 管 事 件的 作 用 机 制 也 许 不 同lSAGE表 明 ， 他 汀 强 化 治 疗 对 老 年 冠 心 病 患 者 有 益 Circulation 2007;115;700-707; SAGE结 论 l调 脂 治 疗 防 治 冠 心 病 的 临 床 益 处 不 受 年 龄的 影 响 ， 对 于 老 年 心 血 管 危 险 人 群 同 样 应积 极 调 脂 治 疗l由 于 老 年 人 罹 患 心 血 管 病 的 绝 对 危 险 度 高于 一 般 人 群 ， 其 调

19、脂 治 疗 的 收 益 可 能 更 好 中 华 心 血 管 病 杂 志 2007;35(5):390-433 2007中 国 成 人 血 脂 异 常 防 治 指 南 ： l积 极l谨 慎老 年 人 血 脂 异 常 治 疗 原 则 l部 分 老 年 人 可 能 存 在 肝 肾 功 能 减 退 ， 可 影 响 调 脂药 物 的 代 谢 ， 使 药 物 不 良 反 应 增 加l老 年 患 者 常 存 在 多 种 疾 病 ， 常 合 并 使 用 多 种 药 物 ，应 重 视 药 物 间 的 相 互 作 用 血脂异常老年人使用他汀类药物中国专家共识。中华内科杂志 2010;49(6):535-542 2

20、010血 脂 异 常 老 年 人 使 用 他 汀 类 药 物 中 国 专 家 共 识老 年 人 的 体 质 特 点 需 要 谨 慎 老 年 人 ：“ 随 着 年 龄 的 增 加 ， 肌 肉 质 量 下降 ， 老 年 患 者 肌 病 的 风 险 可 能 增加 。 此 外 ， 老 年 患 者 普 遍 存 在 多重 用 药 ， 药 物 相 互 作 用 的 机 会 增加 ”老 年 人 的 体 质 特 点 需 要 谨 慎美 国 脂 质 协 会 （ NLA）他 汀 类 药 物 安 全 性 工 作 组 2014更 新 l积 极l谨 慎肝 脏 安 全 性肾 脏 安 全 性肌 肉 安 全 性药 物 相 互 作

21、用老 年 人 血 脂 异 常 治 疗 原 则 已 修 正 的 标 签 删 除 了 对 服 用 他 汀 类 药 物 的 患 者 常 规 定 期 监 测 肝 酶 的 必 要 性 。新 标 签 推 荐 应 在 开 始 他 汀 类 药 物 治 疗 前 进 行 肝 酶 检 查 ， 此 后 有 临 床 指 征 再行 监 测 。 FDA认 为 ， 他 汀 类 药 物 所 致 严 重 肝 损 伤 罕 见 ， 且 在 个 体 病 人 中 无法 预 测 。 常 规 定 期 肝 酶 监 测 在 发 现 或 预 防 严 重 肝 损 伤 方 面 似 乎 无 效http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSa

22、fety/ucm293101.htm2012年 2月 28日 FDA发 布 声 明 ：放 宽 他 汀 类 药 物 对 肝 酶 监 测 的 要 求 使用他汀类药物治疗后不对肝酶进行监测，是否有未预料到的安全问题发生？答：否。推荐强度：A（强度推荐）。证据质量：低。2012年，FDA发布了关于降胆固醇他汀类药物安全说明书的重大修改的通知内容如下：“说明书中已删除对服用药物治疗的患者做常规肝酶水平检测的内容。现建议在开始使用他汀类药物治疗前对患者进行肝酶检验，并将其作为临床指征。他汀类药物造成患者严重肝损伤的情况较罕见，且因个体差异而无法预见，而对肝酶的常规监测也无法有效地发现及预防此类肝脏损害”。

23、NLA他汀类药物专家组也认为无有效证据支持常规肝功能的监测。 Cohen DE, et al. Am J Cardiol 2006; 97(8A):77C-81C. 肝 脏 美 国 脂 质 协 会 （ NLA） 他 汀 类 药 物 安 全性 工 作 组 2014更 新 l一 般 人 群 : 每 增 加 10岁 GFR减 少 约 10 ml/min/1.73m2 1lCHD患 者 :l 2年 减 少 4.2 mL/min/1.73 m2 2 l 4年 减 少 5.0 mL/min/1.73 m2 3l 5年 减 少 6.7 mL/min/1.73 m2 4lALLHAT研 究 中 ， 心 血 管

24、 高 危 患 者 即 使 血 压 控 制 良 好 ， 4年 中 eGFR仍 降 低 2.9-7.6 mL/min/1.73 m2 5 1. NKF Primer on Kidney Diseases. 2nd ed., 19982. Koren MJ, et al. J Am Coll Cardiol. 2005;45(suppl):391A3. Athyros VG, et al. J Clin Pathol. 2004;57:728-344. Collins R, et al. Lancet. 2003;361:2005-16 5. ALLHAT Collaborative Researc

25、h Group. JAMA. 2002;288:2981-97 年 龄 相 关 的 肾 功 能 减 退 ： 老 年 患 者 不 可 回避 的 问 题 l老 年 人 使 用 他 汀 类 药 物 应 同 时 认 真 评 估 肾功 能 情 况 ， 关 注 肾 功 能 变 化 ， 及 时 调 整 药物 剂 量 和 种 类 血脂异常老年人使用他汀类药物中国专家共识。中华内科杂志 2010;49(6):535-542 2010血 脂 异 常 老 年 人 使 用 他 汀 类 药 物 中 国专 家 共 识 National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49

26、(suppl 2):S1-S180.GFR 20 mg/d的剂量应谨慎使用不需调整洛伐他汀中轻度肾病者剂量不需调整; 严重肾病者应谨慎使用;在这些患者，超过40mg的剂量未有研究不需调整氟伐他汀 不需调整不需调整不需调整普伐他汀严重肾病患者初始剂量5mg/d不需调整辛伐他汀GFR 30的患者初始剂量5 mg/d，但使用剂量不能超过10mg/d不需调整瑞舒伐他汀不需调整3090不需调整根据GFR降低值调整 (mL/min/1.73 m2)不需调整立普妥1510 ULN， 且 不 伴 肌 肉 症 状Newman CB, et al. Am J Cardiol 2003;92:670676对44项阿

27、托伐他汀高质量研究，共 16,495名患者的回顾性分析证实，阿托伐他汀肌肉安全性良好回顾性分析证实，阿托伐他汀肌肉安全性良好 入选49项阿托伐他汀研究，共14,236名患者的安全性数据。比较阿托伐他汀10mg和80mg在治疗相关不良反应、肌肉、肝脏、肾脏方面的安全性 Am J Cardiol 2006;97:6167肌痛发生率（% ） (n=7258)(n=4798)阿 托 伐 他 汀 80mg肌 肉 安 全 性 与 10mg相 当 l老 年 冠 心 病 患 者 由 于 常 常 合 并 多 种 危 险 因 素 ，需 要 服 用 多 种 药 物 治 疗 ， 因 此 ， 是 否 容 易 发 生药

28、物 相 互 反 应 成 为 老 年 冠 心 病 患 者 选 用 他 汀 的另 一 个 评 判 标 准 血脂异常老年人使用他汀类药物中国专家共识。中华内科杂志 2010;49(6):535-542 2010血 脂 异 常 老 年 人 使 用 他 汀 类 药 物 中 国 专 家 共 识药 物 相 互 作 用 ：老 年 患 者 需 关 注 的 另 一 个 问 题 药 物 优 势 劣 势洛 伐 他 汀 通 用临 床 证 据 支 持 降 低 事 件 低 效 能高 药 物 相 互 反 应临 床 证 据 少辛 伐 他 汀 通 用高 效 能大 量 证 据 支 持 降 低 事 件 和 死 亡 高 药 物 相 互

29、 反 应肌 溶 解 风 险 高产 品 说 明 书 大 量 警 告在 一 项 安 全 性 研 究 和 一 项 事 件 研 究 中 不 如阿 托 伐 他 汀普 伐 他 汀 通 用低 药 物 相 互 反 应大 量 证 据 支 持 降 低 事 件 和 死 亡 低 效 能在 一 项 斑 块 研 究 和 一 项 ACS研 究 中 不 如 立 普妥氟 伐 他 汀 低 药 物 相 互 反 应 低 效 能临 床 证 据 少阿 托 伐 他 汀 高 效 能临 床 证 据 最 多 ， 包 括 斑 块 研 究 、 一 级预 防 、 二 级 预 防 和 卒 中 研 究大 量 安 全 性 证 据 （ 即 使 80mg剂 量

30、 ） 效 能 略 低 于 瑞 舒 伐 他 汀 和 他 汀 与 依 折 麦 布的 合 剂瑞 舒 伐 他 汀 高 效 能有 逆 转 斑 块 证 据 临 床 事 件 证 据 少安 全 问 题 （ 未 得 到 证 实 ）Drugs Aging 2008; 25 (8): 649-664 不 同 他 汀 优 劣 势 比 较 ： 辛 伐 和 洛 伐 他 汀 较易 发 生 药 物 间 相 互 作 用 服 用 下 列 药 物 时不 要 使 用 辛 伐 他 汀 : 服 用 下 列 药 物 时 使 用 辛伐 他 汀 不 要 超 过 10mg 伊 曲 康 唑 酮 康 唑 红 霉 素 克 拉 霉 素 泰 利 霉 素

31、HIV蛋 白 酶 抑 制 剂 奈 法 唑 酮 服 用 下 列 药 物 时 使 用 辛 伐他 汀 不 要 超 过 20mg 吉 非 罗 齐 环 孢 菌 素 达 那 唑 服 用 下 列 药 物 时 使 用 辛 伐他 汀 不 要 超 过 40mg 胺 碘 酮 维 拉 帕 米 地 尔 硫 卓 http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm204882.htm 防 止 药 物 相 互 作 用 ， 管 理 肌 肉 安 全 性 ：美 国 FDA给 出 的 辛 伐 他 汀

32、 使 用 限 制 2013年ACC/AHA降低成人ASCVD风险胆固醇治疗指南 J Am Coll Cardiol. 2014;63(25 Pt B):2889-2934. 老年人 大 于 75岁小 于 75岁 积 极 、 谨 慎2013 ACC/AHA ASCVD防治指南 以75岁作为切点，他汀治疗积极、谨慎 生活方式调整是基础否否否 是是是是是临床确诊ASCVDLDL-C 190mg/dlDM40-75岁 年龄 75岁启动高强度他汀启动高强度他汀启动中强度他汀10年ASCVD风险7.5%，启动高强度他汀10年风险7.5%和40-75岁 启动中或高强度他汀2013 ACC/AHA ASCVD

33、防治指南 4类获益人群的他汀治疗方案推荐是 IAIAIBIAIIaBIA *： 有 确 诊 ASCVD且 75岁 以 上 ， 在 启 动 或 延 续 中 高 强 度 他 汀 治 疗 时 评 估 ASCVD获 益 及 不 利 影 响 并 考虑 患 者 意 愿 是 合 理 的 年龄75岁或不适合高强度他汀启动中强度他汀 J Am Coll Cardiol. 2014;63(25 Pt B):2889-2934. l老 龄 化 带 来 更 高 的 心 血 管 疾 病 发 生 率lLDL-C升 高 是 心 血 管 疾 病 的 重 要 危 险 因 素l众 多 证 据 显 示 ， 老 年 人 积 极 他 汀 治 疗 可 安 全 降 低 心血 管 事 件 风 险l老 年 人 血 脂 异 常 治 疗 的 原 则 ： 积 极 、 谨 慎总 结