结构生物学第一章结构生物学简介

《结构生物学第一章结构生物学简介》由会员分享，可在线阅读，更多相关《结构生物学第一章结构生物学简介（24页珍藏版）》请在装配图网上搜索。

1、结构生物学第一章结构生物学简介教材和参考书l结构生物学概论/杨铭，北京医科大学出版社，2002lStructureofLife/AlisazappMachalek,NationalInstituteofGeneralMedicalScience,2000l结构分子生物学/刘次权，白春礼等，高等教育出版社，1997l蛋白质分子结构/阎隆飞，孙之荣清华大学出版社，1999l蛋白质工程/王大成，化学工业出版社，2002。l生物大分子晶体学基础/卢光莹，华子千，北京大学出版社，1995l生物大分子多维核磁共振/夏佑林，中国科学技术大学出版社，1999课程内容l第一章结构生物学简介(4)l第二章结构生物

2、学的研究方法(11)X衍射，核磁共振，电镜三维重构等l第三章蛋白质结构原理(6)氨基酸，多肽链，蛋白质的结构层次，结构分类；蛋白质折叠问题。l第四章核酸的结构原理(6)l第五章基因组测序计划和结构基因组学(3)l第六章生物大分子的结构与功能(12)肌红蛋白和血红蛋白，酶的催化作用，朊病毒与疯牛病，免疫系统的分子识别，信号转导，核酸与蛋白质的相互作用，膜蛋白。l第七章蛋白质工程和基于结构的药物设计(6)l第八章分子进化(3)第一章 结构生物学简介l为什么要研究结构？l结构生物学的研究内容l结构生物学诞生的科学背景l结构生物学的历史、现状和发展趋势l结构生物学的研究方法l结构生物学在“后基因组时代

3、”中的重要性为什么要研究结构？l结构与性质l结构与功能结构与功能功能结构结构与功能结构功能小口细颈球腹罐，早期金属时代，水器或酒器小口尖底陶瓶，新石器时代，汲水工具双格石研磨盘，新石器时代，绘画用具双格陶调色盒，新石器时代，绘画用具结构与功能链霉菌胰蛋白酶牛胰蛋白酶人弹性蛋白酶Class:AllbetaproteinsFold:Trypsin-likeserineproteasesbarrel,closed;n=6,S=8;greek-key duplication:consists of two domains of the same foldSuperfamily:Trypsin-like

4、serineproteases结构生物学的研究内容l关于结构生物学的定义：Structural biology:Afieldofstudydedicatedtodeterminingthedetailed,three-dimensionalstructuresofbiologicalmoleculestobetterunderstandthefunctionofthesemolecules.The structures of life,AlisaZappMachalek结构生物学结构生物学是以生命物质的精确空间结构及其运动为基础来阐明生命活动规律和生命现象本质的学科，其核心内容是蛋白质及其复合

5、物、组装体和由此形成的细胞各类组分的三维结构、运动和相互作用，以及它们与正常的生物学功能和异常病理现象的关系。后基因组时代中的结构生物学，王大成l结构生物学的研究手段、内容和目的结构生物学诞生的科学背景l19世纪后半叶至20世纪初生物学的发展孟德尔遗传定律的建立发现DNA是遗传物质DNA组成的分析酶学的发展l生物学研究的进展迫切需要揭示核酸和蛋白质的结构和功能l19世纪末20世纪初物质结构理论和技术的发展量子力学，量子化学，化学键理论，分子轨道理论X射线结构分析，原子光谱，分子光谱，磁共振谱，光电子能谱理论和技术的进展已经可以测定无机和有机小分子的化合物结构l生物大分子的结构与功能研究提上日程

6、结构生物学的历史、现状和发展趋势l结构生物学的发展历史结构生物学的诞生（-1957）早期发展（1957-1967）全面发展时期（1967-1987）加速发展时期（1987-2000）后基因组时期（2000-至今）l结构生物学的研究现状l结构生物学的发展趋势结构生物学的发展历史l结构生物学的诞生1912年，劳埃（M.F.Laue）发现了晶体的X射线衍射现象1895年,伦琴（W.K.Rontgen）发现了X射线1934年，伯纳尔（Bernal）拍摄到胃蛋白酶晶体的X射线衍射照片1953年，佩鲁茨（M.Perutz）建立同晶置换方法用于解决蛋白质晶体的结构问题1953年，沃森（J.Watson）和克

7、里克（F.Crick）建立DNA双螺旋结构模型1959年，坎德润（J.C.Kendrew）获得6分辨率的肌红蛋白晶体结构；佩鲁茨（M.Perutz）获得5分辨率的血红蛋白晶体结构结构生物学的发展历史l早期发展（1957-1967）技术手段的成熟时期肌红蛋白、血红蛋白(1959，剑桥)、溶菌酶（1965，剑桥）、胰凝乳蛋白酶A（剑桥）、核糖核酸酶S（耶鲁）、核糖核酸酶（布法罗）、羧肽酶（1967，哈佛）的结构相继解出蛋白质晶体学（大分子晶体学）趋于成熟结构生物学的发展历史l全面发展时期（1967-1987）注重结构与功能关系研究1969年，对酶的结构与功能关系研究已经可以揭示酶的催化机理和专一性

8、、血红蛋白的氧合机理和变构效应1971年，经过晶体结构分析的蛋白质在功能上已经有5个大类：l呼吸和氧化还原蛋白，连接酶，糖酵解和中间代谢的酶，大分子结合蛋白，激素和抗体1971年，专门储存大分子结构数据的数据库ProteinDataBank建立1972年，正式提出了结构生物学的名称（?）方法和技术不断改进，测定的蛋白质结构的数量稳定增长，几乎每年都有10-40个高分辨率结构问世，1987年PDB中结构数达到273个1968年，电子晶体学与电镜三维重构方法建立；1975年，重构了细菌视紫红质7分辨率的三维结构1971年，二维核磁共振概念提出；1983年用2D-NMR方法解析了胰高血糖素多肽的溶液

9、构象1974年，首次在蛋白质晶体学中应用同步辐射结构生物学的发展历史l加速发展时期（1987-2000）结构数目呈指数增长趋势结构测定技术进一步发展l多波长反常散射法（MAD）的建立（1988）l低温数据收集技术（1990）l第三代同步辐射仪建成（1997）l900MHz核磁共振谱仪建成（1998）结构测定的速度加快，结构数目呈指数增长：l1988年，129个/年（1个/3天）l1995年，3.3个/天l1997年，5.1个/天l2000年，8个/天研究范围已经涉及到大多数重要的生命活动，对生命过程的分子机理研究达到了前所未有的深度和广度结构生物学的发展历史l后基因组时期（2000-）结构生物

10、学与基因组学的交叉l促成了一个新的学科领域：结构基因组学发展高产晶体学和大规模NMR技术复杂结构和动态过程成为研究热点对药物靶标的结构测定和基于结构的药物设计成为热点结构生物学的研究现状l结构生物学是生命科学的前沿和主流分子生物学的每一个前沿突破都与结构生物学密切相关结构生物学已渗透到生物学的各个相关领域l结构生物学的研究范围已经涉及大多数重要的生命活动，对生命过程的分子机理的阐明达到了前所未有的深度和广度l结构生物学越来越紧密地与人类健康和疾病相关“构象病”的分子机理阐明基于结构的理性药物设计l结构测定在加速发展PDB Content GrowthPDB Holdings List:18-F

11、eb-200390.1%4.1%5.7%0.09%84.6%15.4%结构生物学的发展趋势l战略性重要地位l结构基因组学领域的国际协作l实现快速、自动、批量结构测定，复杂结构和动态过程研究将成为热点l查明“构象病”的结构机理，开辟防治相关疑难病症的新途径l批量发现药物靶标，基于结构的理性药物设计渐成创新药物主流结构生物学的研究方法大分子X射线晶体学多维核磁共振波谱学电子晶体学和电镜三维重构扫描隧道显微术各种谱学方法大分子计算机模拟技术计算生物学生物信息学分子生物学生物化学lX-射线晶体学优点：分辨率高，测定分子大；缺点：需要制备单晶，有相位问题l核磁共振波谱学优点：溶液构象，无相位问题；缺点：限于较小的蛋白质分子（目前MW40kDa）l电子晶体学和电镜三维重构优点：不需大单晶，无相位问题；缺点：目前分辨率尚不如前二者高三种主要研究方法的比较结构生物学在“后基因组时代”中的重要性l战略性关键地位l揭示人类疾病分子机理的基本途径l创新药物设计和开发的重要基础为什么要研究生物大分子的结构？l阐明生物大分子的结构与功能关系，揭示生命过程的详细的分子机制。l揭示蛋白质的折叠规律，破译第二遗传密码。l实用价值：用于开发新药、新材料和新的诊断方法。