蒽环类药物所致心脏毒性的研究进展

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1、慈环类药物所致心脏毒性的研究进展彭韵朴，周珏琅*(遂宁市中心医院，遂宁，四川,629000)摘要：心脏毒性是一种非常严重的副作用，无论预后如何，都会影响癌症患者的生活质量和生存率，从而了限制慈环类药物的临床应用。慈环类药物所致心脏毒性可能是一种持续的现象，先从心肌细胞损伤开始，然后是左心室射血分数(LVEF)下降，如果不及早诊断和治疗，会逐渐发展为症状性心力衰竭。本文从作用机制、分类、危险因素、诊断标准、治疗和有效的预防措施等方面对慈环类药物引起的心脏毒性进行综述。止匕外，还讨论了现行分类方法的局限性，新分类方法的必要性，以及早期心脏毒性检测和治疗的方法。关键词：心脏毒性；葱环类药物；早期检测

2、；肌钙蛋白，CardiotoxicityofAnthracyclinesPengYunpu,ZhouJuemin*(SuiningCeenterHospital,Suining,Sichuan,629000,China)Abstract：Cardiotoxicityisafearedsideeffectthatmaylimittheclinicaluseofanthracyclines,thatmayindeedaffectthequalityoflifeandsurvivalofpatientswithcancer,regardlessofoncologicalprognosis.Proba

3、bly,anthracycline-inducedcardiotoxicityisacontinuousphenomenonthatstartsfrommyocardialcellinjury;itisfollowedbyleftventricularejectionfraction(LVEF)and,ifnotdiagnosedandcuredearly,progressivelyleadstosymptomaticheartoverviewofanthracycline-inducedcardiotoxicitywasprovidedintermsofpossiblemechanisms,

4、definition,classification,riskfactors,diagnosis,treatmentandeffectivestrategiesforpreventingcardiotoxicity.Inaddition,Wediscusslimitingcurrentapproaches,theneedforanewclassification,andearlycardiotoxicitydetectionandtreatment.Keywords:cardiotoxicity；anthracyclines；earlydetection；troponin；意环类药物（Anthr

5、acyclines）是一类来源于波赛链霉菌青灰变种（Streptomycespeucetiusvar.caesius）的化疗药物1,于20世纪60年代应用于通讯作者：周珏琅，Email：临床，至2012年成为全球应用最广泛的化疗药物之一，至今仍用于许多实体癌和血液恶性肿瘤的基础治疗。不幸的是，意环类药物被认为是诱导心脏毒性的罪魁祸首于1967年首次发现，病理表现为动力减退型心肌病，最终可导致进行性心力衰竭。现从作用机制、发生率、危险因素、分类、诊断、治疗和有效的预防措施等方面对慈环类药物引起的心脏毒性进行综述。1作用机制感环类药物心脏毒性的发病机制尚未明确，可能与活性氧自由基（ROS）,铁代谢

6、和钙信号有关。2014年，拓扑异构酶（TOP）2B被认为是产生慈环类药物心脏毒性的关键介质。慈环类药物对ToP2B的抑制作用能造成线粒体功能障碍，从而激活细胞死亡通路，导致活性氧自由基沉积。一直以来，心肌细胞被认为是慈环类药物心脏毒性的主要靶点细胞，心肌细胞遭到破坏导致心功能不全进行性发展。最新研究表明其他类型的细胞，如心脏祖细胞、心脏成纤维细胞和内皮细胞等也是潜在的细胞靶点，从而使发病机制更加复杂，见（图1）。图1阿霉素的几种靶细胞2分类意环类药物心脏毒性分为三类：急性,单次服药或单程治疗后14天内出现，通常是可逆的；早发型慢性，1年内出现，主要表现为扩张性低动力心肌病，伴随进展性心力衰竭；

7、迟发型慢性，治疗结束后数年甚至数十年出现。两种慢型是不可逆转的，预后差，心衰治疗受限。此分类方法可追溯至20世纪80年代早期，主要是基于一些儿童癌症患者出现心力衰竭症状的小规模回顾性研究6-8o最新研究表明感环类药物的心脏毒性可能是一种持续的现象，从心肌细胞水平开始，随后发展为进行性功能衰退，最后导致明显的心力衰竭。目前认为心脏毒性可能在禽:环类药物首次暴露时就出现了，肌钙蛋白释放可证明这一假设，临床表现可能在初始损伤的几年后出现9,10。根据症状，确诊需要数年时间（“晚期”心脏毒性）；依据LVEF降低，确诊需要数月（“早期”心脏毒性）；根据生物标志物，如肌钙蛋白，可以迅速确定心脏毒性，即“急

8、性”表现。因此我们观察到的可能是同一现象的不同演变阶段，而不是三种不同疾病。3发病率和危险因素意环类药物引起心力衰竭的风险随着累积剂量的增加而增加：剂量为400mgm2时机率为3-5%,700mgm2时可达18-48%。不同患者具有不同的风险水平：年龄在5岁以下或65岁以上、之前或现在接受过胸部照射、有心脏病史（如心力衰竭，无症状左心室功能障碍，冠心病，中度和重度心脏瓣膜病伴左心室肥厚/左心室功能障碍，限制性扩张型/肥厚性梗阻型心肌病，高血压性心脏病伴左心室肥厚，严重心律失常等）或已知心血管危险因素（包括动脉高血压,糖尿病和高胆固醇血症等）的患者的风险增加。此外，吸烟、高酒精摄入、久坐不动以及

9、肥胖等不良生活方式，意环素与其他药物联用，尤其是曲妥珠单抗，可能会导致心脏毒性的发生率增加11,12。4诊断标准意环类药物心脏毒性的诊断标准60年来基本未变，始终依据心力衰竭症状,后来也可以根据LVEF的下降情况（超声心动图或多门采集扫描）。标准定义为LVEF绝对值下降超过10%,或与基线相比下降50%5PIana等人认为应定义为LVEF下降10%,且终值53%13由于心脏损害可能是不可逆的，基于有症状或无症状的LVEF下降进行诊断可能会造成病情延误，还可能影响有效预防。5治疗过去认为慈环类药物引起的心脏毒性不可逆，确诊后2年内的死亡率高达60%o该观点主要基于一些开创性研究，或者是建立在一些

10、小规模研究、回顾性研究、短期随访或病例报告的基础上14-17。最新研究表明心脏毒性并非不可逆转，但可逆性与时间相关，取决于早期诊断和及时治疗。因而迫切需要能够早期识别心脏毒性的检测方法，以及可以预防左心室功能障碍发生、发展的方法。有文献对血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂和受体阻滞剂的疗效进行了前瞻性评估18。意环类药物化疗后密切监测LVEF,几乎所有（98%）心脏毒性患者在12个月随访时出现心脏毒性。大多数病例（82%）早期使用ACE抑制剂（依那普利）和B受体阻滞剂（卡维地洛或比索洛尔），可以使心脏功能正常化，但是只有11%LVEF正常化的患者能够完全康复，即LVEF值恢复至化疗前水平,最终7

11、1%的患者的LVEF值仍低于基线值。6检测方法如今可在早期心力衰肌竭症状以及LVEF无症状下降出现之前检测到心脏毒性，主要包括肌钙蛋白、组织多普勒超声心动图和应变。6.1 肌钙蛋白测定肌钙蛋白（Tnl）是不同原因/病因引起的心肌损伤和心脏毒性的金标准生物标志物18,能够预测左心室功能不全的发展和受损程度，评估赖环类药物治疗后心脏风险分层，鉴别高危表型并指导预防治疗。与成像方法相比，具有特异性强、灵敏度高、方便有效、成本低，可变性因素少等优点；缺点是方法未完全标准化，需要反复测定肌钙蛋白和确定理想检测时间等。在一项包括703名癌症患者的大规模临床研究中，于化疗前和化疗后72小时(早期TnD以及化

12、疗后1个月(晚期TnI)检测患者的肌钙蛋白I(TnD,发现三种肌钙蛋白释放模式：72%的患者肌钙蛋白I保持在正常范围内，21%患者仅在早期检测时升高，9%的患者在早期和晚期检测时均升高19。Tnl阳性患者具有较高的心脏不良事件(MACE)发生率：尤其是严重的心功能不全，而与Tnl短暂升高的患者相比，Tnl持续升高患者的MACE发生率更高(pC反应蛋白(CRP)、生长分化因子-15(GDF-15)、髓过氧化物酶(MPO)和半乳糖凝集素-3(Gal-3)等的研究表明：治疗前生物标志物的水平与心血管毒性之间没有关联23,24。Ky等人在接受相同抗癌治疗方窠的乳腺癌患者中试验了多种标记物方法25,当慈

13、环类药物治疗结束时，只有Tnl绝对值、Tnl及MPO水平的变化值能够作为左室功能障碍进一步发展的预测指标。63组织多普勒和应变超声心动图超声心动图技术为早期发现心脏毒性的有效手段，尤其是组织多普勒和应变成像技术。心肌变形(应变成像)能够灵敏地预测早期心肌功能障碍，特别是2D(以及最近的3D)散斑跟踪成像技术，能够评估整体心肌纵轴变形(整体纵向应变，GLS,%),已经成为临床诊断标准。有文献证实GLS在检测亚临床心肌功能障碍方面的价值，并表明GLS与癌症患者明显的左室功能障碍的预后相关2629。美国超声心动图学会(ASE)和欧洲协会心血管影像协会(EACVl)推荐将GLS相对基线降低15%定义为

14、亚临床LV功能隙碍的指标，运用多模态成像技术监测化疗患者的标准301。6.4生物标志物与心脏成像的联用随着实验室技术的不断突破，肌钙蛋白的特异性和灵敏度越来越高，能够检测出以往方法无法检测到的生物标志物（高精HS剂量系统）31。国际和地区惯例联合应用组织多普勒应变成像和肌钙蛋白法，每3个月定期检查基线，进行心肌功能检测。纵向应变降低和HS肌钙蛋白升高可预测慈环类药物治疗后的晚期左室功能不全，两者联用可提高方法的特异性。7预防7.1 使用对心脏毒性较小的慈环类似物表柔比星、伊达霉素和米托葱醍是葱环类药物的类似物，其心脏毒性比常规意环类药物小。在临床前研究和动物模型中，伊达霉素和米托葱醍的心脏毒性

15、均比多柔比星低。7.2 使用慈环类药物脂质体由于心脏毛细血管紧密相连，脂质体无法透过血管，因而在心脏细胞中蓄积有限，从而降低心脏毒性风险。相反，脂质体在肿瘤部位浓度较高，使肿瘤生长的毛细血管循环系统遭到破坏32,33。73生活方式癌症和心血管危险因素之间关系密切，因而纠正吸烟、久坐习惯（可能导致肥胖，尤其是对绝经后妇女有害）以及高酒精摄入至关重要。健康的饮食对癌症复发和心血管疾病具有保护作用，而吸烟的危害作用尚不清楚。虽然轻度到中度的酒精摄入对心血管疾病具有保护作用，但却是心脏毒性的风险因素34,35o另外，有证据表明运动训练（最终是心脏康复）对心脏毒性保有护作用36。7.4 使用心脏保护剂右

16、哩嗪与慈环类药物合用时是一种有效的心脏保护剂，不会降低抗肿瘤疗效或生存率，也不会增加第二原发性恶性肿瘤的风险,特别是对儿童和青少年患者,对其预后有重要影响37。其他一些潜在的心脏保护剂正处于动物模型和小型临床试验研究阶段，初步数据显示有希望，但仍需要深入研究2,5。7.5 使用心血管药物7.5.1 受体阻滞剂非心脏选择性受体阻滞剂卡维地洛对慈环类药物具有心脏保护作用。体外研究和一项小型临床随机试验表明卡维地洛能够防止心室功能障碍38。卡维地洛和阿替洛尔（选择性PI拮抗剂，不具有抗氧化作用）的比较研究表明，卡维地洛可防止阿霉素相关的线粒体损伤，减少超微结构变化，而阿替洛尔不能39。尼比洛尔是一种

17、具有血管舒张功能的选择性l拮抗剂，27例乳腺癌患者在意环类药物化疗前7天开始用药，连续用药6个月，可防止LVEF显著降低以及NT-proBNP显著升高。现有临床前研究数据表明心脏特异性受体阻滞剂比非心脏特异性具有更好的心脏保护作用11。7.5.2 血管紧张素转换酶抑制剂和沙坦类药物肾素-血管紧张素系统（RAS）在意环类药物心肌病的发生、发展中起关键作用40。缴沙坦与慈环类药物联合应用，能够降低多柔比星治疗的非霍奇金淋巴瘤患者的排尿肽升高程度，并防止房室容积增大41。表阿霉素化疗前使用替米沙坦，能够有效防止应变减少和炎症标记物增加42。“辅助性乳腺癌治疗期间预防心脏功能障碍（PRADA）试验发现

18、坎地沙坦（而非美托洛尔）与包含慈环类药物在内的辅助化疗（含或不含曲妥珠单抗）联用，可防止早期LVEF下降43。MANTICORE-101试验（肿瘤心脏病学多学科新疗法）比较了培跺普利与比索洛尔在预防先给予慈环类药物化疗再采用曲妥珠单抗治疗的HER2+乳腺癌患者的左心室重构（定义为舒张末期直径和主要研究点的增加）以及左心室功能障碍方面的作用44。两种药物都不能阻止左心室重构；但是，多变量分析发现左心室功能保得以留与两种药物有关。7.5.3 醛固酮拮抗剂一项随机试验对43名乳腺癌患者采用螺内酯与安慰剂治疗进行了研究。在葱环类药物化疗前1周开始使用螺内酯，化疗结束后3周，治疗组的左室射血分数无明显变

19、化，肌钙蛋白I和NT-ProBNP无明显升高45。一项随机安慰剂对照试验研究了依普利酮对慈环类药物化疗乳腺癌患者的左心室舒张功能的影响，用药6个月后，对照组的心室功能与安慰剂组无显著差异46。7.5.4 他汀类药物他汀类药物对葱环类药物心脏毒性的作用与其多效性，特别是抗氧化活性相关。40名无心脏病史的血液系统癌症患者随机分为2组，分别在慈环类药物化疗前接受阿托伐他汀或安慰剂治疗，连续用药6个月47,他汀组的高敏C反应蛋白水平降低，LVEF无明显变化。相反，对照组的LVEF值较基线显著降低。患者在化疗前使用他汀类药物时，心脏保护作用就已经启动了48。一项对67例接受燃:环类药物治疗的乳腺癌患者进

20、行的回顾性研究发现，他汀类药物能显著降低随访期间心力衰竭的风险和死亡率。在最新的回顾性观察研究中，51名接受葱环类药物治疗的乳腺癌或恶性血液病患者使用他汀类药物预防心血管疾病，在6个月时LVEF下降程度较小49。8结论意环类药物所致心脏毒性严重影响了癌症患者生活质量和整体生存率。最新研究表明：该类型的心肌病经早期发现和及时的治疗大多是可逆的。意环类药物引起的心脏毒性是一种从细胞到临床阶段的、单一的、持续的现象，首先是心肌细胞损伤，然后是LVEF进行性下降，并有可能出现明显的心力衰竭。现行诊断方法(LVEF定期评估)只能在晚期发现心脏毒性，此时心脏已经发生了严重的损害，错失了有效预防和进一步治疗

21、的机会。采用肌钙蛋白诊断亚临床心脏毒性,结合早期使用ACE抑制剂治疗，可能是预防慈环类药物相关左心室功能不全和心脏事件的有效方法。心脏病专家、专职护士、评估化疗期间肌钙蛋白值的检验医学服务与转诊肿瘤科医生/血液科医生紧密合作，了解最新情况是非常重要的。参考文献1.HenriksenPA.Anthracyclinecardiotoxicity:anupdateonmechanisms,monitoringandpreventionJ.Heart,2018,104(12):971-977.2 .YehET,ChangHM.Oncocardiology-past,present,andfuture:

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