质量控制在保证疫苗的安全性和有效性中的作用

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1、质 量 控 制 在 保 证 疫 苗 的 安 全性 和 有 效 性 中 的 作 用中 国 药 品 生 物 制 品 检 定 所 疫苗的适用人群 接 种 人 群 : -以 健 康 人 为 适 用 人 群 -儿 童 疫苗的分类 使 用 目 的 ， 主 要 分 为 预 防 性 疫 苗 ， 是 目 前 主 要 的 疫 苗 治 疗 性 疫 苗 预 防 性 疫 苗 又 可 分 为 活 疫 苗 ： 麻 疹 、 风 疹 、 腮 腺 炎 、 乙 脑 、 OPV等 灭 活 疫 苗 ： 狂 犬 、 流 感 、 IPV等 重 组 疫 苗 ： 乙 肝 、 HPV等 亚 单 位 和 组 份 疫 苗 ： 流 感 亚 单 位 疫

2、 苗 ， 多 糖 类 疫苗的两个要素 安 全 性 适 用 人 群 为 健 康 人 群 ， 因 此 ， 安 全 性 为 首 要 考 虑 的 要 素 本 报 告 中 安 全 性 只 涉 及 质 量 控 制 保 证 疫 苗 的 安 全 性 ， 不 涉 及 疫 苗 内 在 原 因 产 生 的 副 反 应 问 题 。 有 效 性 有 效 性 是 指 应 用 该 疫 苗 后 ， 使 个 体 达 到 预 防 感 染 该 病 原 的 能 力 由 于 疫 苗 主 要 由 病 原 体 或 大 分 子 物 质 （ 蛋 白 、 多 糖 等 ） 组 成 ，存 在 较 多 的 可 变 因 素 。 在 生 产 过 程 中

3、进 行 严 格 的 质 量 控 制 有 助 于 保 证疫 苗 的 安 全 性 和 有 效 性 ， 另 外 ， 保 证 疫 苗 质 量 的 连 续 性 。 疫 苗 的 质 量 控 制 涉 及 疫 苗 生 产 的 全 过 程 ， 遵 守 GMP原 则 ， 符 合 药典 中 通 则 和 个 论 的 要 求 。 第一部分：疫苗质量控制中的安全性 考虑要点第 二 部 分 ： 疫 苗 质 量 控 制 中 的 有 效 性 考 虑 要 点 内 容 一 ， 起 始 原 材 料 ， 须 符 合 药 典 中 要 求 ， 重 点 考 虑 ： 1. 生 产 用 菌 毒 种 ： 例 ： 减 毒 活 疫 苗 ， 毒 种 的

4、 安 全 性 考 虑 要 点 包 括 ： 神 经 毒 力 （ 猴 体 试 验 或 其 它 敏 感 动 物 ） 毒 种 传 代 稳 定 性 （ 突 变 、 返 祖 ） ， 结 合 有 效 性 制 订 毒 种 代 次 2.生 产 用 基 质 原 代 细 胞 ： 重 点 为 外 源 因 子 、 逆 转 录 酶 等 因 素 生 产 活 疫 苗 时 ， 应 来 自 SPF级 动 物 传 代 细 胞 ： 制 订 细 胞 库 ， 对 外 源 因 子 、 致 瘤 性 检 定 （ 限 定 代 次 ） 人 二 倍 体 细 胞 ： 鉴 别 、 核 型 检 查 等 鸡 胚 ： 制 备 毒 种 或 活 疫 苗 时 应

5、为 SPF级 鸡 胚 第一部分：疫苗质量控制中的安全性考虑 起始原材料质量控制3. 动 物 原 性 材 料 牛 血 清 、 胰 酶 等 ， 进 行 必 要 的 外 源 因 子 检 测 ， 不 允 许 从疯 牛 病 疫 区 进 口 此 类 原 材 料4. 其 它 材 料 4.1 化 学 试 剂 （ 灭 活 、 裂 解 、 纯 化 、 稳 定 剂 等 ） 应 使 用 药 用 级 例 ： 某 企 业 的 稳 定 剂 成 份 导 致 异 常 毒 性 不 过 关 4.2 生 产 用 水 4.3 抗 生 素 ， 严 禁 使 用 青 霉 素 或 -内 酰 胺 类 抗 生 素 将 来 要 求 在 细 胞 维

6、持 液 中 不 得 添 加 抗 生 素 国产疫苗中庆大霉素检测结果疫 苗 名 称 批 号 结 果 （ ug/ml）麻 疹 2008051301 46麻 疹 2008050601 42麻 腮 2008050301 70MMR 2008050501 80风 疹 2008051302 48麻 风 2008051002 46麻 疹 20080512 1 0.037麻 疹 20080609 9 0.021 流 感 0.0001 国产疫苗中卡那霉素检测结果疫 苗 名 称 批 号 结 果 （ ug/ml）水 痘 2008070102 81水 痘 2008070202 82水 痘 200808094 4.4水

7、 痘 200809099 3.6MMR 2008070201 1.6MMR 2008070901 5.5 二、生产过程中控制，必须符合GMP原则1. 生 产 条 件 严 格 控 制 ， 例 如 ： 1.1 活 疫 苗 培 养 温 度 ： OPV疫 苗 中 温 度 升 高 时 ， 病 毒 容易 返 祖 ， 导 致 猴 体 神 经 毒 力 试 验 不 过 关 。 1.2 灭 活 温 度 及 时 间 ： 对 灭 活 疫 苗 至 关 重 要 ， 尤 其 是 采用 野 毒 株 生 产 疫 苗 时 。 1955年 发 生 在 美 国 的 “ 卡 特 门 ”事 件 ， 未 充 分 灭 活 的 脊 灰 疫 苗

8、 导 致 60名 儿 童 和 89名 接 触者 发 生 脊 髓 灰 质 炎 。 1.3 病 毒 裂 解 剂 浓 度 、 温 度 及 时 间 ： 流 感 裂 解 不 充 分 ，在 小 年 龄 儿 童 中 导 致 副 反 应 增 加 1.4 纯 化 设 备 及 条 件 ： 防 止 纯 化 能 力 下 降 后 增 加 疫 苗 的副 反 应 三、生产材料产生的残留物质检测 1. 传 代 细 胞 的 外 源 DNA残 留 量 考 虑 DNA残 留 量 考 虑 残 留 DNA片 段 大 小 2. 传 代 细 胞 的 宿 主 蛋 白 残 留 量 安 全 性 考 虑 制 品 纯 度 考 虑 正 在 建 立 V

9、ero细 胞 残 留 蛋 白 含 量 检 测 方 法 3. 原 代 细 胞 宿 主 成 份 如 ： 鸡 胚 卵 清 蛋 白 4. 内 毒 素 来 源 ： 生 产 材 料 中 含 有 ， 容 器 具 引 入 总 的 来 讲 ， 制 品 纯 度 越 高 ， 上 述 残 留 成 份 越 少 ， 疫 苗 的 安 全 性 越 高 企 业 标 准 结 果 (Ave 2SD) 总 蛋 白(ug/ml) 卵 清蛋 白(ng/ml) 企 业 的 结 果 检 定 所 结 果总 蛋 白 卵 清 蛋 白 总 蛋 白 卵 清 蛋 白1 400 2000 244.226.6 2.50.8 175.82.8 28.361.

10、82 500 750 361.336.1 551.0102.3 320.711.7 583.3115.73 440 1000 193.026.9 200.00.0 212.043.5 241.021.14 300 500 238.616.3 337.765.9 162.27.1 452.339.85 300 250 248.515.1 125 199.518.6 130.957.56 420 1000 281.531.0 364.1215.5 258.929.8 313.2145.97 540 800 345.834.5 22.632.5 263.011.9 84.757.9 8 500 10

11、00 315.640.4 507.6119.6 / 401.877.69 500 1000 374.657.4 469.2173.5 282.3 432.086.810 240 1000 220.0 322.0 - 370.012 600 400 192.212.1 16.96.9 192.429.7 87.560.513 600 1000 277.113.5 24.411.6 223.331.5 32.87.214 / 2000 / 200.00.0 / 187.037.015 100-330 100 145.07.1 0.1 129.80.8 6.00.7 流感疫苗总蛋白、卵清蛋白检验结果

12、分析 四、生产工艺中引入的残留物质检测 1. 培 养 基 中 成 份 :不 使 用 人 血 清 ,可 用 人 血 白 蛋 白 2. 牛 血 清 残 留 (致 敏 物 质 ) 3. 生 产 工 艺 中 采 用 的 化 学 试 剂 灭 活 剂 ： 甲 醛 等 灭 活 试 剂 裂 解 剂 ： Tween80, TritonX100,乙 醚 等 防 腐 剂 ： 硫 柳 汞 ， 苯 酚 ， 2-苯 氧 乙 醇 佐 剂 ： 氢 氧 化 铝 特 点 ： 大 多 数 为 限 度 实 验 某 些 检 测 项 目 为 生 产 过 程 中 的 控 制 ， 或 在 原 液 中 进 行检 测 ， 在 成 品 中 不 含

13、 有 检 测 项 目 ， 企 业 应 建 立 可 靠 的 检 测 方法 并 进 行 充 分 验 证 。 如 乙 醚 检 测 ， 如 采 用 人 工 嗅 觉 法 则 不 可靠 ， 而 HPLC或 气 相 法 则 更 加 准 确 。 异常毒性试验与疫苗的安全性 异 常 毒 性 试 验 主 要 用 于 检 测 疫 苗 中 与 制 品 无 关 的 任 何 毒 性， 如 错 误 添 加 、 混 淆 等 导 致 的 明 显 的 毒 性 。 限 于 剂 量 和 动 物 数 量 ， 该 试 验 不 能 充 分 反 应 或 代 替 疫 苗 的安 全 性 。 欧 美 国 家 要 求 工 艺 验 证 后 ， 一 般

14、 不 再 进 行 该 项 目常 规 检 测 。 疫 苗 中 的 不 安 全 因 素 在 大 量 人 群 使 用 时 得 以 体 现 只 有 进 行 严 格 的 生 产 过 程 控 制 ， 采 用 可 靠 、 准 确 的 检 测 方法 才 能 保 证 疫 苗 的 安 全 性 我 国 在 异 常 毒 性 检 测 中 发 现 一 些 问 题 ， 如 疫 苗 稀 释 液 渗 透压 或 冻 干 保 护 剂 成 份 导 致 的 注 射 后 瞬 间 反 应 。 疫苗的有效性 研 发 阶 段 ： 主 要 依 赖 于 临 床 试 验 ， 在 双 盲、 随 机 对 照 试 验 中 确 定 生 产 阶 段 ： 依

15、靠 严 格 的 生 产 和 质 量 控 制 保证 疫 苗 质 量 （ 包 括 有 效 性 ） 的 连 续 性 第二部分：疫苗质量控制中的 有效性考虑要点1. 生 产 用 菌 毒 种 ： 核 心 问 题 1.1 与 预 防 疾 病 的 对 应 关 系 ： 不 同 血 清 型 1.2 菌 毒 株 的 免 疫 原 性 ： 药 典 中 规 定 对 主 种 子 进 行 免 疫 原 性 检 查 ， 多 数 活 疫 苗 规 定 在 人 体 中 检 查 。 如 ： 麻 疹 毒 株 主 种 子 批 ， 接 种 健 康 易 感 儿 童 至 少 30名 ， 抗 体 阳 转 率 不 低 于 95 。 1.3 毒 种

16、传 代 次 数 ： 尤 其 是 减 毒 活 疫 苗 ， 不 同 代 次 的 免 疫 原 性 有 差 别 。 例 如 ： OPV疫 苗 ， 毒 种 传 代 次 数 有 严 格 限 定 。 1.4 毒 种 保 藏 条 件 ， 一 般 为 冻 干 或 低 温 保 藏 。 2. 生 产 用 基 质 传 代 细 胞 和 人 二 倍 体 细 胞 应 建 立 细 胞 库 系 统 ， 有 效 保 证生 产 疫 苗 质 量 的 连 续 性 。3. 生 产 中 控 制 培 养 条 件 ： 培 养 基 、 血 清 等 的 细 胞 增 殖 能 力 收 获 次 数 ： 限 定 收 获 次 数 ， 细 胞 老 化 导 致

17、 繁 殖 的 病 毒 滴度 变 化 中 间 品 的 保 藏 条 件 ： 防 止 抗 原 聚 合 ， 病 毒 滴 度 下 降 包 装 材 料 ： 抗 原 吸 附 在 容 器 上 疫苗有效性的保证 鉴 别 试 验 ： 证 明 为 本 疫 苗 ， 防 止 混 淆 ， 尤 其 是 多 价 疫 苗 有 效 成 份 含 量 1. 活 疫 苗 滴 度 ： 尽 量 采 用 冻 干 剂 型 ， 液 体 疫 苗 时 需 有 合 适 的 保 护 剂 例 如 ： OPV液 体 疫 苗 中 添 加 1mol/L 的 MgCl, -20 C冻 存 保 藏 2. 灭 活 疫 苗 中 抗 原 含 量 采 用 可 靠 的 方

18、法 准 确 测 定 ： 基 于 抗 原 抗 体 的 含 量 测 定 采 用 平 行 线 法 效 期 末 标 准 ： 临 床 试 验 确 定 的 抗 原 含 量 放 行 标 准 ： 结 合 稳 定 性 考 核 数 据 在 效 期 末 标 准 上 适 当 增 加 抗 原 含 量 ， 保 证 效 期 末 标 准 例 如 ： 流 感 疫 苗 中 有 效 成 份 标 示 量 为 15ug/剂 , 稳 定 性 考 核 一 年 下 降 2ug /剂 , 则 企 业 放 行 标 准 应 为 17 /剂 。 3. 制 品 的 装 量 ： 附 加 量 保 证 可 抽 出 体 积 血 凝 素 含 量 20.0 25

19、.0 30.0 35.0 40.0 45.0 1 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 34 37 40 43 46 49 52 55 制 品 编 号 血 凝 素 含 量 （ ug /m l） 企 业 甲 1 企 业 甲 3 企 业 B 中 检 所 甲 1 中 检 所 甲 3 中 检 所 B 巴 斯 德 流 感 结 果 分 析 图 流 感 疫 苗 血 凝 素 趋 势 图 重组乙型肝炎疫苗 稳 定 性 ： 原 液 和 半 成 品 ： 制 订 储 藏 条 件 下 的 效 期 成 品 ： 进 行 稳 定 性 检 查 对 冻 干 减 毒 活 疫 苗 ： 热 稳 试 验 ， 热 稳 后

20、 滴 度 达 到 效 期 末 标 准 水 分 含 量 测 定 ： 水 分 含 量 影 响 稳 定 性 ， 应 低 于 药 典 中 标 准 效 力 试 验 参 考 品 ： 效 力 试 验 是 疫 苗 有 效 性 的 核 心 ， 基 于 生 物 活 性 测 定 方 法 的 高 变 异 性 ， 在效 力 测 定 时 必 须 包 含 有 明 确 含 量 标 示 （ 以 及 变 异 范 围 ） 的 参 考 品 ， 以 便 ： 1. 证 明 该 次 测 定 有 效 2. 对 待 测 样 品 进 行 标 定 3. 监 测 效 力 试 验 方 法 和 参 考 品 的 变 化 趋 势 若 企 业 采 用 自 制

21、 参 考 品 ， 应 对 国 际 参 考 品 或 国 家 参 考 品 进 行 校 正 ， 采 用多 次 测 定 数 值 进 行 统 计 分 析 ， 确 定 含 量 及 变 异 范 围 ， 并 保 藏 在 合 适 条 件 下 ，制 订 参 考 品 的 趋 势 图 ， 监 测 参 考 品 的 变 化 。 脊灰国家参考品滴定趋势图 疫苗有效性总结 临 床 试 验 确 定 包 括 ： 剂 量 探 索 免 疫 原 性 ： 有 替 代 指 标 时 保 护 效 果 ： 最 有 说 服 力 的 证 据 上 市 后 监 测 ： 大 量 人 群 应 用 后 的 实 际 效 果 生 产 中 进 行 控 制 保 证

22、疫 苗 的 有 效 性 包 括 ： 保 证 生 产 的 连 续 性 准 确 的 效 力 试 验 方 法 稳 定 性 定 义 生 物 制 品 批 签 发 ， 是 指 国 家 对 疫 苗 类 制 品 、血 液 制 品 、 用 于 血 源 筛 查 的 体 外 生 物 诊 断 试 剂 以 及国 家 药 品 管 理 当 局 规 定 的 其 他 生 物 制 品 ， 每 批 制 品出 厂 上 市 或 进 口 时 实 行 强 制 性 资 料 审 查 、 实 验 室 检验 后 决 定 是 否 签 发 上 市 的 管 理 制 度 。 生 物 制 品 批 签 发 是 一 项 重 要 的 科 学 的 生 物 制 品管

23、 理 制 度 。 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 局 第 11号 令 ： 生 物 制 品 批 签 发 管 理 办 法 我 国 实 行 批 签 发 的 法 律 基 础中 华 人 民 共 和 国 药 品 管 理 法 （ 第 四 十 一 条 ）中 华 人 民 共 和 国 药 品 管 理 法 实 施 条 例 （ 第 三十 九 条 ）疫 苗 流 通 及 预 防 接 种 管 理 条 例 (第 十 七 条 )生 物 制 品 批 签 发 管 理 办 法 进 口 药 品 管 理 办 法 批 签 发 产 品 的 销 售 我 国 批 签 发 实 施 过 程准 备 阶 段试 行 阶 段正 式 实 施 阶 段

24、2001年 12月 我 国 开 始 试 行 批 签 发 （ EPI 5种 制 品 ） 2002年 12月 颁 布 了 生 物 制 品 批 签 发 管 理 办 法 （ 试 行 ） 2003年 1月 15日 开 始 正 式 实 行 批 签 发 2004年 6月 颁 布 了 生 物 制 品 批 签 发 管 理 办 法 2006年 1月 1日 对 所 有 疫 苗 实 施 批 签 发 管 理 2007年 12月 31日 对 所 有 血 液 制 品 实 施 批 签 发 管 理 执 行 批 签 发 机 构 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 局 主 管 全 国 批 签 发 工 作 。 由 国 家 药 品

25、 监 督 管 理 当 局 指 定 药 品 检 验 机 构 承 担 批 签 发 检 验 和 资 料 审 核 。 批 签 发 制 品 质 量 执 行 标 准生 物 制 品 批 签 发 检 验 和 /或 资 料 审 核 的 标 准现 行 的 中 国 药 典 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 局 批 准 的 其 他 药 品 标 准l企 业 药 品 注 册 标 准l进 口 药 品 注 册 标 准 同 时 需 提 供 制 品 生 产 国 政 府 的 批 签 发 合 格 证 资 料 审 查资 料 审 查 及 实 验 室 检 验 l样 品 检 验 全 部 项 目 检 验 部 分 项 目 检 验 企 业

26、申 请 批 签 发 时 应 提 供 的 资 料批 准 文 件 （ 下 列 其 中 之 一 ）l 药 品 批 准 文 号l 进 口 药 品 注 册 证 或 医 药 产 品 注 册 证l 体 外 生 物 诊 断 试 剂 批 准 注 册 证 明提 交 资 料l 生 物 制 品 批 签 发 申 请 表l 批 制 造 及 检 验 记 录 摘 要l 检 验 所 需 的 同 批 号 样 品 l 企 业 质 量 保 证 部 门 负 责 人 签 字 的 质 量 保 证 证 明 件l 进 口 预 防 用 疫 苗 类 制 品 应 同 时 提 交 生 产 国 国 家 药 品 管 理 当 局出 具 的 批 签 发 证

27、明 文 件 ， 并 提 供 中 文 译 本 。 执 行 批 签 发 机 构 审 查 资 料 内 容生 产 用 菌 /毒 种 、 细 胞 等 是 否 与 国 家 药 品 管 理 当 局 批 准 的一 致 生 产 工 艺 是 否 与 国 家 药 品 管 理 当 局 批 准 的 一 致 生 产 过 程 的 质 量 控 制 是 否 达 到 国 家 药 品 标 准 的 要 求 制 品 原 液 、 半 成 品 、 成 品 的 检 验 项 目 、 方 法 、 结 果 是 否符 合 国 家 药 品 标 准 的 规 定 制 品 包 装 、 标 签 、 使 用 说 明 书 是 否 符 合 相 关 规 定 申 报

28、资 料 的 完 整 性 2008年度流感疫苗批签发概况 批 签 发 执 行 标 准l 国 产 疫 苗 为 企 业 药 品 注 册 标 准 l 进 口 疫 苗 为 进 口 药 品 注 册 标 准 批 签 发 模 式l 国 产 疫 苗 ： 资 料 审 查 + 按 比 例 部 分 项 目 检 验l 进 口 疫 苗 ： 资 料 审 查 + 100%全 项 检 验 申 请 批 签 发 企 业l 国 内 10个 企 业l 国 外 4个 企 业 2008年 度 流 感 疫 苗 批 签 发 情 况 受 理 情 况 2008年 度 共 受 理 国 内 外 14个 企 业 的 188批 流 感 疫 苗 批 签 发申 请 批 签 发 情 况 国 产 疫 苗 ： 1批 不 符 合 规 定 ， 发 不 合 格 通 知 书 ； 血 凝 素 含 量 超 上 限 谢 谢 !