NCCN非小细胞肺癌指南解读

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1、2008年年NCCN 非小细非小细胞肺癌指南解读胞肺癌指南解读2008 NSCLC 指引更新要点指引更新要点:辅助治疗辅助治疗n n20082008版：推荐版：推荐IAIA期、切端阴性，具有高危因素的患者术后化期、切端阴性，具有高危因素的患者术后化疗疗-3-3级共识级共识n n20072007版：版：2B2B级共识级共识n n20082008版：推荐版：推荐IAIA期、切端阳性，具有高危因素的患者，再次期、切端阳性，具有高危因素的患者，再次手术后术后化疗手术后术后化疗-3-3级共识。化疗可以作为化放疗后的选择级共识。化疗可以作为化放疗后的选择n n20072007版：版：2B2B级共识级共识高

2、危因素：分化差，肿瘤侵犯血管，肺叶契形切除，病灶与切端近n n20082008版：版：IIIAIIIA期、切端阴性患者期、切端阴性患者-化疗（化疗（1 1类）类）+纵隔放疗纵隔放疗n n20072007版：版：IIIAIIIA期、切端阴性患者期、切端阴性患者-化疗（化疗（1 1类）或化疗类）或化疗+纵纵隔放疗（隔放疗（2B2B类共识）类共识）n n20082008版：版：IIIBIIIB期患者（可手术切除但不是有卫星结节），期患者（可手术切除但不是有卫星结节），切端切端R1R1：化放疗：化放疗+化疗；切端化疗；切端R2R2，同步化放疗，同步化放疗+化疗化疗n n20072007版：切端版：切端

3、R1R1：化放疗；切端：化放疗；切端R2R2，同步化放疗，同步化放疗切端切端R1R1：显微镜下肿瘤残存；切端：显微镜下肿瘤残存；切端R2R2，肉眼见肿瘤残存，肉眼见肿瘤残存2008 NSCLC 指引更新要点：辅助化疗的方案指引更新要点：辅助化疗的方案n n2007版：版：l l顺铂顺铂+长存瑞滨；顺铂长存瑞滨；顺铂+VP16+VP16；顺铂；顺铂+VDS+VDS n n2008版：版：l l原来的基础上增加了原来的基础上增加了2 2个方案个方案-健择健择+顺铂、多西他赛顺铂、多西他赛+顺铂顺铂l l对于有合并症、不能耐受顺铂的患者采用：健择对于有合并症、不能耐受顺铂的患者采用：健择+卡铂、紫卡

4、铂、紫杉醇杉醇+卡铂、多西他赛卡铂、多西他赛+卡铂、多西他赛卡铂、多西他赛+健择健择NSCLC的的术后辅助化疗术后辅助化疗1990-2000l许多 III 期随机临床研究的结果都是阴性l1995:NSCLC 合作组织的Meta-分析2000后后l许多 III 期随机临床研究获得阳性的结果l2006:顺铂用于肺癌辅助化疗评估研究(LACE)的Meta-分析l2006:LACE研究中长春瑞滨的Meta-分析历史、现状观察组观察组月月100908070605040302010006121824303642485460生存率生存率含铂化疗方案组含铂化疗方案组HR=0.87P=0.08在在NSCLC中含

5、铂术后辅助化疗中含铂术后辅助化疗95荟萃分析荟萃分析(BMJ 1995)5%5%获益获益获益获益含铂术后辅助化疗和术后观察在含铂术后辅助化疗和术后观察在IA-IIIA期期NSCLC中的随机对照研究中的随机对照研究(IALT)N=1867N=1867 I I期期期期-III-III期期期期 完全手术切除完全手术切除完全手术切除完全手术切除6060天天天天随随 机机化化DDP 80 mg/mDDP 80 mg/m2 2 每每每每3 3周周周周 4 4 或者或者或者或者DDP 100 mg/mDDP 100 mg/m2 2 每每每每4 4周周周周 3-4 3-4 或者或者或者或者DDP 120 mg

6、/mDDP 120 mg/m2 2 每每每每4 4周周周周 3 3加加加加VP-16 100 mg/mVP-16 100 mg/m2 2 3 3 天天天天 或或或或长春瑞滨长春瑞滨长春瑞滨长春瑞滨 30 mg/m30 mg/m2 2 每周每周每周每周 或或或或长春花碱长春花碱长春花碱长春花碱 4 mg/m4 mg/m2 2 每周每周每周每周 或或或或 长春地辛长春地辛长春地辛长春地辛 3 mg/m3 mg/m2 2 每周每周每周每周不化疗观察不化疗观察不化疗观察不化疗观察New Engl J Med 2004;350:351-600 01 12 2 3 3 4 4 5 5术后观察术后观察术后观

7、察术后观察含铂术后辅助化疗含铂术后辅助化疗含铂术后辅助化疗含铂术后辅助化疗p0.03p0.03年年年年总生存率总生存率 (%)(%)10010080806060404020200 04%4%获益获益获益获益含铂术后辅助化疗和术后观察在含铂术后辅助化疗和术后观察在IA-IIIA期期NSCLC中的对照研究中的对照研究(IALT)辅助化疗中位辅助化疗中位7.5 年的随访结果年的随访结果无疾病生存期总生存期远道转移率第二原发肿瘤非肺癌死亡率NSCLC手术后标本中手术后标本中ERCC1（免疫组化）（免疫组化）n nIALTIALT（国际肺癌辅助化疗研究）（国际肺癌辅助化疗研究）研究中可用手术标研究中可用

8、手术标本为本为761761例例n n1867 1867 例例I-III I-III 期完整手术切除的期完整手术切除的NSCLCNSCLC患者患者 ，随机接受观，随机接受观察或察或EPEP方案化疗或长春瑞滨方案化疗或长春瑞滨n n用用ERCC1ERCC1的单克隆抗体进行免疫染色，通过的单克隆抗体进行免疫染色，通过2 2个双盲的病个双盲的病理医生检查理医生检查n n根据中位值，将根据中位值，将ERCC1ERCC1分为高表达与低表达分为高表达与低表达2 2组组Olaussen,Dunant et al.;N Engl J Med,2006Olaussen,Dunant et al.;N Engl J

9、 Med,2006Olaussen,Dunant et al.;N Engl J Med,2006Olaussen,Dunant et al.;N Engl J Med,2006P=0.09P=0.4P=0.002P=0.001ERCC1表达表达(IHC)-2008CT vs ControlCT vs ControlERCC1阴性HR 0.760.59-0.98ERCC1阳性HR 1.200.91-1.59761名病人名病人,交叉试验交叉试验 P=0.02小结小结随访结果肯定了辅助化疗在术后随访结果肯定了辅助化疗在术后5年的疗效年的疗效5年之后的疗效差异的减少提示可能由于化疗引起的年之后的疗效

10、差异的减少提示可能由于化疗引起的相关死亡的发生相关死亡的发生ERCC1仍然可以被认为是化疗获益的一个预测因子仍然可以被认为是化疗获益的一个预测因子有待进一步的辅助化疗临床的长期随访有待进一步的辅助化疗临床的长期随访IB期和期和II期期NSCLC长春瑞滨联合顺铂术后辅助化长春瑞滨联合顺铂术后辅助化疗对照术后观察的临床研究疗对照术后观察的临床研究(BR.10)T2N0(IB)T2N0(IB)T1-2N1(II)T1-2N1(II)NSCLCNSCLC(完整切除完整切除完整切除完整切除)观察观察观察观察DDP(50mg/m2 d1,8)DDP(50mg/m2 d1,8)长春瑞滨长春瑞滨长春瑞滨长春瑞

11、滨 (25mg/m2)(25mg/m2)每周每周每周每周*1616周周周周随随随随机机机机化化化化Winton N Engl J Med 2005;352:2589-97长春瑞滨长春瑞滨/DDP组获得了更长的总体生存期组获得了更长的总体生存期 (94 vs 73 月月)长春瑞滨长春瑞滨/DDP组获得了更高的组获得了更高的5-生存率生存率(69%vs 54%)死亡风险降低死亡风险降低30(p=0.012)59%的患者接受了的患者接受了3个以上的化疗周期个以上的化疗周期可以接受的毒副反应和感觉神经障碍可以接受的毒副反应和感觉神经障碍IB期和期和II期期NSCLC长春瑞滨联合顺铂术后辅助长春瑞滨联合

12、顺铂术后辅助化疗对照术后观察的临床研究化疗对照术后观察的临床研究(BR.10)Winton N Engl J Med 2005;352:2589-97T2N0M0(IB)T2N0M0(IB)NSCLCNSCLC(完整切除完整切除完整切除完整切除)观察观察观察观察卡铂卡铂卡铂卡铂 (AUC=6)(AUC=6)泰素泰素泰素泰素 (200mg/m(200mg/m2 2)4 4疗程疗程疗程疗程/12/12周周周周随随随随机机机机化化化化Strauss Proc ASCO 2006;24:365泰素联合卡铂进行泰素联合卡铂进行IB期期NSCLC术后辅助化疗的术后辅助化疗的随机对照研究随机对照研究(CAL

13、GB 9633)泰素联合卡铂进行泰素联合卡铂进行IB期期NSCLC术后辅助化疗的术后辅助化疗的随机对照研究随机对照研究(CALGB 9633)ASCO 2006 更新更新中位随访期中位随访期 54 个月个月5-年生存率年生存率 泰素泰素/卡铂卡铂:60%观察观察:57%（p=0.32）3-年生存率年生存率 泰素泰素/卡铂卡铂:79%观察观察:70%（p=0.045）无疾病进展期无疾病进展期:HR 0.74(p=0.02)Strauss Proc ASCO 2006;24:3655-5-年年年年 生存率生存率生存率生存率IBIBII IIIIIIII总体总体总体总体化疗组化疗组化疗组化疗组62%

14、62%52%52%42%42%51%51%观察组观察组观察组观察组63%63%39%39%26%26%43%43%840例接受了完整手术切除的例接受了完整手术切除的IB期期-IIIA期期NSCLC患者患者随机化随机化:长春瑞滨长春瑞滨(30mg/m2/周周)+DDP(100mg/m2 每每4周周)x 4个个周期周期 vs 观察观察中位生存期中位生存期 66 vs 44 月月长春瑞滨联合顺铂在长春瑞滨联合顺铂在IB期期-IIIA期期NSCLC中进行中进行术后辅助化疗的随机对照研究术后辅助化疗的随机对照研究(ANITA)Douillard Lancet Oncology 2006;7:719-27

15、顺铂用于肺癌辅助化疗评估(LACE)Pignon,ASCO 2006入选标准入选标准入选标准入选标准-完整手术切除的完整手术切除的NSCLCNSCLC患者患者-以顺铂为基础的化疗以顺铂为基础的化疗 vs.vs.未化疗未化疗 或或 -以顺铂为基础的化疗以顺铂为基础的化疗+术后放疗术后放疗 (PORT)(PORT)vs.vs.术后放疗术后放疗 主要研究目的主要研究目的主要研究目的主要研究目的 -以顺铂为基础化疗后的生存期以顺铂为基础化疗后的生存期20062006年关于以顺铂为基础辅助化疗的年关于以顺铂为基础辅助化疗的年关于以顺铂为基础辅助化疗的年关于以顺铂为基础辅助化疗的meta-meta-分析分

16、析分析分析5项随机研究共4,584 例患者的资料进行分析LACE:LACE:生存情况生存情况生存情况生存情况化疗对生存期化疗对生存期化疗对生存期化疗对生存期有有有有明显影响明显影响明显影响明显影响 p=0.004p=0.004Pignon,ASCO 2006Test for heterogeneity:p=0.340.00.51.01.52.0Chemotherapy betterChemotherapy betterControl better0.89 0.82;0.960.89 0.82;0.96Total2356/45840.95 0.81;1.12ALPI569/10880.82 0.

17、68;0.98ANITA458/8401.00 0.72;1.38BLT152/3070.91 0.80;1.03IALT980/18670.71 0.54;0.94JBR10197/482Hazard ratio(化疗组/对照组)HR 95%CI研究死亡人数/入组人数|LACE:生存曲线生存曲线5 5年绝对生存获益年绝对生存获益年绝对生存获益年绝对生存获益 :5.3%:5.3%Pignon,ASCO 2006ASCO07 NSCLC Neo/Adj PFO MANSCLC 辅助化疗辅助化疗Meta分析分析:MRC收集辅助化疗进行 Meta-分析(Stewart#P7552)30 项随机临床研

18、究(共37项研究)包括8147例患者 所有随机患者的95%(37项研究)22项研究以顺铂为基础(1888例患者接受NP方案)+长春花生物碱/鬼臼乙叉甙(11 项研究)+tegafur/UFT(7 项研究)+其他方案(4项研究)8 项研究为不含顺铂的抗代谢药物 Tegafur/UFT(7项研究)Tegafur/UFT 与其他与药物(1项研究)中位随访时间超过 5.3 年 ASCO07 NSCLC Neo/Adj PFO MANSCLC 辅助化疗辅助化疗Meta分析分析:MRC绝对获益绝对获益绝对改变绝对改变 VS VS 基线基线2 2 YEARSYEARS2%(1%-3%)2%(1%-3%)80

19、%-82%80%-82%5 5 YEARSYEARS4%(2%-4%)4%(2%-4%)60%-64%60%-64%8 8 YEARSYEARS5%(2%-7%)5%(2%-7%)50%-55%50%-55%5年生存率提高4相当于死亡率降低13ASCO07 NSCLC Neo/Adj PFO MA结果结果HR(95%CI)HR(95%CI)p-p-值值研究数目研究数目生存期生存期0.86(0.81-0.93)0.86(0.81-0.93)0.0000010.0000013030无复发生存期无复发生存期0.83(0.77-0.91)0.83(0.77-0.91)0.000010.00001141

20、4无局部复发时间无局部复发时间0.76(0.66-0.87)0.76(0.66-0.87)0.000060.000061212无远处转移时间无远处转移时间0.83(0.74-0.93)0.83(0.74-0.93)0.0010.0011212NSCLC 辅助化疗辅助化疗Meta分析分析:MRC不同的化疗方案有不同的疗效不同的化疗方案有不同的疗效:未有明显证据未有明显证据诱导化疗诱导化疗+手术手术 vs 单独手术单独手术 治疗治疗IB IIIA NSCLC作者作者化疗方案化疗方案 RT postop分期分期病例数病例数MST(月月)5 年生存率年生存率(%)Rosell(1994-99)MIP5

21、0IIIa3030826*017Roth(1994-98)DDP-VP16CPA66IIIa32281421*1536Depierre(2003)MIP66I-IIIa17617926374152*p 1分层分层:PS 01 vs.2 IIIA vs.IIIB CR vs.non-CR目标目标:检测总生存期从检测总生存期从19个个月提高至月提高至25个月个月 随随 机机观观 察察 组组Doc 75 mg/m2 q 3 wk X 3主要终点主要终点:总生存期总生存期次要终点次要终点:无进展生存期无进展生存期,毒性反应毒性反应Cis+Etp+XRT Doc在在 III期期 NSCLC中的应用中的应

22、用2008ASCO最新数据最新数据n n毒性反应同样以巩固化疗组明显毒性反应同样以巩固化疗组明显n n3 3年生存率分别为年生存率分别为29.9%29.9%和和34.5%34.5%，中位生存期分别为，中位生存期分别为24.324.3月和月和26.126.1月，差异无统计学意义（月，差异无统计学意义（P=0.7499P=0.7499）n n再次验证了再次验证了20072007年的结果，认为同期化放疗后继续年的结果，认为同期化放疗后继续多西紫杉醇巩固化疗，毒性增加并不延长生存多西紫杉醇巩固化疗，毒性增加并不延长生存L.A.Mina,M.A.J Clin Oncol 26:2008(May 20 s

23、uppl;abstr 7519)INT 0139:IIIA期期NSCLC同步放化疗对照同步同步放化疗对照同步放化疗诱导后手术治疗的随机研究放化疗诱导后手术治疗的随机研究IIIA 期期(T1-3,pN2,M0)NSCLC随机化DDP/VP-16 x 2 疗程疗程/同步放疗同步放疗 XRT 45GyDDP/VP-16 x 2 疗程疗程/同步放疗同步放疗 XRT 45Gy手术手术DDP/VP-16 x 2疗程疗程DDP/VP-16 x 2疗程疗程Albain Proc ASCO 2005继续放疗继续放疗至至61GY手术组手术组同步放化疗组同步放化疗组中位生存期中位生存期24 mo22 mo5年生存率

24、年生存率27%20%Logrank P=.24;HR 0.87(CI,0.7,1.10)60INT 0139-IIIA期期NSCLC同步放化疗对照同步放化疗诱导后手术治疗的随机研究同步放化疗对照同步放化疗诱导后手术治疗的随机研究:总总体生存率体生存率Albain Proc ASCO 2005Proportion Alivexxxx毒性死亡率毒性死亡率毒性死亡率毒性死亡率 on 0139:on 0139:同步放化疗组同步放化疗组同步放化疗组同步放化疗组 vs vs 同步放化疗诱导后手术组同步放化疗诱导后手术组同步放化疗诱导后手术组同步放化疗诱导后手术组死亡手术组(n=202)同步组(n=194)

25、总体8%2%(在巩固治疗期间 或之后)诱导治疗期间00术后30天5%-手术组手术方式总体#死亡楔切30叶切981(1%)全肺切5414(26%)Albain Proc ASCO 2005INT 0139:“叶切叶切”和和“全肺切全肺切”患者的患者的结果比较结果比较全肺切“符合条件者”手术组放疗组总体中位生存期19 mo29 mo3-年生存率36%45%5-年生存率22%24%#已死亡 3842叶切“符合条件者”手术组放疗组总体中位生存期34 mo22 mo5-年生存率36%18%#已死亡 5774Albain Proc ASCO 20052008 NSCLC 指引更新要点：复发与转移的患指引更

26、新要点：复发与转移的患者的治疗者的治疗n n20082008版：版：版：版：PS0-1PS0-1分的患者推荐贝伐单抗分的患者推荐贝伐单抗分的患者推荐贝伐单抗分的患者推荐贝伐单抗+化疗，化疗，化疗，化疗，PS2PS2分的患者推荐化疗分的患者推荐化疗分的患者推荐化疗分的患者推荐化疗n n20072007版：版：版：版：PS0-2PS0-2分的患者均推荐贝伐单抗分的患者均推荐贝伐单抗分的患者均推荐贝伐单抗分的患者均推荐贝伐单抗+化疗化疗化疗化疗R.Herbst,2000PC(444)卡卡铂:AUC=6;泰素泰素:200mg/m2 （每（每3周）周）6周期周期 PCB(434)PC6周期周期+Beva

27、cizumab:15 mg/kg（每（每3周）疾病周）疾病进展（展（PD）贝伐单抗（Bevacizumab）在非鳞NSCLC患者的期临床研究：ECOG4599入入选标准准:无咯血史无咯血史 非非鳞癌患者癌患者无中枢神无中枢神经系系统转移移不同的不同的变量量l放放疗 V 未放未放疗lB、vs 复复发l体重下降体重下降5%l可可测量病灶量病灶 vs 不可不可测量病灶量病灶Alan Sandler,et al N Engl J Med 2006;355:2542-50.贝伐单抗贝伐单抗+泰素泰素/卡铂卡铂vs 泰素泰素/卡铂卡铂总体生存率总体生存率HR:0.80,P=.013BV/PC 51%22%

28、12 月PC44%15%10 月0.00.20.40.60.81.0生存率生存率0642481830 12 月月24 月月 中位中位122436月月Avastin(bevacizumab)prescribing information.South San Francisco,Calif:Genentech;2006.Sandler N Engl J Med 2006疗 效比较双氟胞苷联合顺铂加或不加贝伐比较双氟胞苷联合顺铂加或不加贝伐单抗一线治疗晚期非小细胞肺癌的随单抗一线治疗晚期非小细胞肺癌的随机、双盲多中心机、双盲多中心III期临床试验期临床试验研究设计研究设计贝伐单抗贝伐单抗 7.5mg

29、/kg+GC分层因素分层因素疾病分期疾病分期ECOG PS区域区域性别性别入组标准入组标准初治初治IIIB、IV期期非鳞非鳞NSCLC贝伐单抗贝伐单抗 15mg/kg+GC安慰剂安慰剂 7.5 or 15+GC贝伐单抗贝伐单抗进展进展进展进展贝伐单抗贝伐单抗进展进展缓解率和缓解期缓解率和缓解期安慰剂安慰剂+GCN=324 贝伐单抗贝伐单抗 7.5+GCN=323 贝伐单抗贝伐单抗 15+GCN=332缓解率缓解率(%)2034P0.000130P=0.0017缓解期缓解期中位中位(月月)95%CI4.74.5,5.66.15.1,7.06.15.0,6.6AVAIL研究最新结果显示：双氟胞苷研

30、究最新结果显示：双氟胞苷/顺铂联合贝伐单抗一线治疗顺铂联合贝伐单抗一线治疗NSCLC未改善生存未改善生存贝伐单抗含铂两药方案治疗非鳞型贝伐单抗含铂两药方案治疗非鳞型NSCLC的疗效比较的疗效比较Avail vs E4599G/PG/P/7.5G/P/15C/PG/P/15患者数目347345351433417缓解率20%34%*30%*15%35%*PFS6.16.7*6.5*4.56.2*OSNS*NS*10.312.3*=P0.05Manegold C,et al,J Clin Oncol,2007 ASCO Vol 25,No.18S,2007:7514Sandler,et al.NEJ

31、M 2006Lynch.ASCO 20076263贝伐单抗联合其他药物大部分(并非全部联合方案)安全性较好2008 NSCLC 指引更新要点：一线治疗指引更新要点：一线治疗n n20082008版：对于晚期、转移性的版：对于晚期、转移性的NSCLCNSCLC患者，如果患者，如果患者有患者有EGFREGFR突变或扩增，一线治疗可以考虑突变或扩增，一线治疗可以考虑Tarceva Tarceva+化疗化疗n n20072007版：无版：无TALENTTALENTTRIBUTETRIBUTETarcevaTarceva安慰剂安慰剂TarcevaTarceva安慰剂安慰剂缓解率缓解率 (%)(%)31.

32、531.529.929.921.521.519.319.3中位生存期中位生存期 (月月)9.99.910.210.210.810.810.610.61 1年生存率年生存率 (%)(%)4141424247474444EGFR TKIs 联合化疗联合化疗失败的失败的期临床研究期临床研究TALENT:TALENT:健择健择健择健择 +顺铂顺铂顺铂顺铂+持续持续持续持续 Tarceva Tarceva 提高不吸烟患提高不吸烟患提高不吸烟患提高不吸烟患者的生存期者的生存期者的生存期者的生存期PlaceboTarceva Median survival(months)Median survival(mo

33、nths)PlaceboPlaceboErlotinibErlotinibHR(95%CI)HR(95%CI)p valuep valueNever smokerNever smoker11.4(n=10)11.4(n=10)NR(n=8)NR(n=8)0.39(0.08,2.04)0.39(0.08,2.04)0.250.251.000.750.500.250Survival distribution function0100200300400Study dayNR=not reached1Gatzemeier U,et al.J Clin Oncol 2005;23(Suppl.16S P

34、t I):627s(Abs.7028)TRIBUTE:TRIBUTE:卡铂卡铂卡铂卡铂+泰素泰素泰素泰素 +持续持续持续持续 Tarceva Tarceva 提高不吸烟患者提高不吸烟患者提高不吸烟患者提高不吸烟患者的生存的生存的生存的生存1.00.80.60.40.200510152025Survival rateTarcevaPlaceboMonths on studyMedian survival(months)No.of patientsTarceva22.564PlaceboP value10.1410.01Miller V,et al.J Clin Oncol 2004;22(Suppl.14S):628(Abs.7061)2008 NSCLC 指引更新要点：随访指引更新要点：随访n n2007版：每版：每6个月复查增强胸部个月复查增强胸部CTn n2008版：前版：前2年每年每4-6个月复查增强胸部个月复查增强胸部CT，以后每年复查平扫胸部，以后每年复查平扫胸部CT。为。为2B级共识级共识It is never too late to quit谢谢 谢！谢！