药合第三章酰化反应课件

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1、第三章 酰化反应 在有机物分子中的氧、氮、碳、硫等原子上引入酰基的反应称为酰化反应。酰化反应可用下列通式表示 式中RCOZ为酰化剂,Z代表Hal,OCOR,OH,OR等;SH为被酰化物,S代表RO、RNH、Ar等。反应机理 1.O-酰化、N-酰化、羰基位C-酰化机理为亲核过程;2.芳烃C-酰化、烯烃C-酰化机理为亲电过程。本章内容以及教学目标:1氧原子上的酰化反应 2氮原子上的酰化反应 3碳原子上的酰化反应 掌握不同酰化剂的反应特点、主要影响因素及其在药物合成中的应用。第一节:氧原子上的酰化反应定义:氧原子上的酰化反应是指醇或酚分子中的羟基氢原子被酰基所取代而生成酯的反应,因此又叫酯化反应。规

2、律:其反应难易程度取决于醇或酚的亲核能力、位阻及酰化剂的活性。(1)醇的O-酰化一般规律是伯醇易于反应,仲醇次之,叔醇最难酰化。(2)伯醇中的苄醇、烯丙醇虽然不是叔醇,但由于易于脱羟基形成稳定的碳正离子,所以也表现出与叔醇相类似的性质。(3)酚羟基由于受芳环的影响使羟基氧原子的亲核性降低,其酰化比醇难。酰化剂:醇、酚的O-酰化常用的酰化剂有羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯、烯酮等。一、羧酸为酰化剂一、羧酸为酰化剂由于羧酸是较弱的酰化试剂,其对醇进行酰化为可逆平衡反应,反应式如下:反应机理一般为酸催化下的酰氧断裂的双分子反应。1反应温度和催化剂 对于许多酯化反应,温度每升高10,反应速度可增加一倍。高沸

3、点的醇和高沸点酸通常需要加入催化剂,并在较高的温度下反应。(1)质子酸 主要有浓硫酸、高氯酸、四氟硼酸、氯化氢气体等无机酸及苯磺酸、对甲苯磺酸等有机酸。浓硫酸由于具有较好的催化活性及吸水性,因而其应用最为广泛。某些对无机酸敏感的醇,可采用苯磺酸、对甲苯磺酸等有机酸为催化剂。如下列两个反应中,醇分子中含有对酸敏感的化学键与官能团,所以可选用苯磺酸、对甲苯磺酸为催化剂,其中(8)为中枢兴奋药甲氯芬酯(Meclofenoxate)。质子酸催化的最大优点是简单,但对于位阻大的酸及叔醇易脱水。(2)Lewis酸 常用的Lewis酸催化剂有BF3、AlCl3、ZnCl2及硅胶等。Lewis酸作催化剂具有收

4、率高、产品纯度好,并可避免双键的分解或重排副反应等优点。如:(3)强酸型离子交换树脂 由于强酸型离子交换树脂能离解出H+,所以可作为酯化反应的催化剂。采用离子交换树脂为催化剂的优点主要有:反应速度快,反应条件温和,选择性好,收率高;产物后处理简单,无需中和及水洗;树脂可循环使用,并可连续化生产;对设备无腐蚀,废水排放少等。如醋酸甲酯的制备,在离子交换树脂及硫酸钙干燥剂存在下,反应仅10分钟,收率即可达94%。醋酸苄酯的制备,由原来的硫酸催化改为离子交换树脂催化后,收率等各方面也得到了很大改善。常用的离子交换树脂为磺酸型(RSO3H)大孔(如D72、D61型)树脂。(4)二环己基碳二亚胺(DCC

5、)及其类似物为脱水剂 DCC(Dicyclohexylcarbodiimide,9)是一个良好的酰化脱水剂。它在过量酸或有机碱催化下进行,首先与羧酸作用产生具有较大酰化活性的中间体(10)与酸酐,中间体(10)及酸酐与醇作用生成酯。其过程如下:与DCC相似的还有下列化合物:2反应物结构反应物结构对反应的影响,主要表现在电性因素与位阻因素两个方面。位阻的影响:酯化反应的实质是被酰化物(醇或酚)对酰化试剂(羧酸)进行的亲核反应。对于醇或酚,其羟基的亲核性越强、位阻越 小,反应越容易。伯醇仲醇叔醇苄醇和烯丙醇酚对于羧酸(RCOOH),其羰基碳原子的亲电性越强、位阻越小,反应越容易。甲酸(直链脂肪族羧

6、酸)侧链的羧酸(侧链越多,反应就越困难)芳香族羧酸。但芳环上的取代基对反应也有的影响,当羧基的邻位连有给电子基时反应活性降低。当羧基的对位有吸电子基时反应活性相对增大。以苯甲酸为例,当邻位有甲基取代时,反应活性降低,当两个邻位都有甲基取代时,则难以酯化,而当对位连有硝基时活性提高,如可以用对硝基苯甲酸直接酯化制备盐酸普鲁卡因中间体(11)。3配料比及操作特点酯化反应是一可逆平衡反应,要提高产物的收率,可采取增大反应物(醇或酸)的配比,同时不断将反应生成的水或酯从反应系统中除去。除去水可用以下几种方法:(1)加入脱水剂,如浓硫酸、无水氯化钙、无水硫酸酮、无水硫酸铝等,这也是最简单的方法。(2)蒸

7、馏除水 如雌性激素雌二醇戊酸酯(12)的合成即采用直接加热,把水(连同少量戊酸)蒸出使反应完全。(3)共沸脱水 利用某些溶剂能与水形成具有较低共沸点的二元或三元共沸混合物的原理,通过蒸馏把水除去。对溶剂的要求是:共沸点应低于100;共沸物中含水量尽可能高一些;溶剂和水的溶解度应尽可能小,以便共沸物冷凝后可以分成水层和有机层两相。常用的有机溶剂有苯、甲苯、二甲苯等。如局麻药盐酸普鲁卡因中间体(11)及镇痛药盐酸哌替啶等的合成。4应用应用羧酸是较弱的酰化试剂,主要用来酰化伯醇及位阻较小的仲醇,还可用于选择性酰化。对于酚的酰化,一般用酸酐或酰氯,若用羧酸,则可在多聚磷酸(PPA)及DCC存在下对酚羟

8、基直接酰化制得芳酯。5选择性酰化部分酰化的方法:一是先将不需酰化的基团保护起来,二是利用被酰化基团在结构中所处的地位不同,而产生的电子效应和空间效应上的差异,通过选择适当的酰化剂、催化剂以及适宜的反应条件,达到选择性酰化的目的。例如,(1)在对乙酰氨基酚又称扑热息痛,Acetaminophen,Paracetamol,(13)的合成(2)甾体化合物(14)的分子中有两个仲羟基,根据两个羟基所处的位置不同、活性不同,利用甲酸为酰化试剂,选择适当的条件实现选择性酰化。二、羧酸酯酰化剂羧酸酯可与醇、羧酸或酯分子中的烷氧基或酰基进行交换,实现由一种酯向另一种酯的转化。这种转化有三种类型:1主要影响因素

9、主要影响因素(1)反应物的结构和性质 酯交换反应是一可逆的平衡反应,一般常用过量的醇,并将反应生成的醇不断蒸出。参加反应的醇ROH应具有较高的沸点,以便留在反应体系中。(2)催化剂 酯的醇解反应可以用酸或碱来催化,常用的酸催化剂有硫酸、对甲苯磺酸等质子酸,或Lewis酸;碱性催化剂常用醇钠或其他的醇盐,有时也可用胺类。当参加反应的醇含有对酸敏感的官能团(如含碱性基团的醇、叔醇等),采用碱性催化剂。例如:局部麻醉药丁卡因(Tetracaine,)的合成。若以硅藻土等为载体的Lewis酸及强酸型离子交换树脂为催化剂,则可对1,n-二醇进行单酯化、伯醇与仲醇及伯醇与酚之间进行选择性酰化。注意事项:酯

10、交换反应需要在无水条件下进行,否则,反应生成的酯会发生水解,影响反应的正常进行。还需要特别注意的是:由其他醇生成的酯类产品不宜在乙醇中进行重结晶,同样道理,由其他酸生成的酯类产品不宜在乙酸中进行重结晶或其他反应。3应用酯交换反应与用羧酸进行直接酯化法相比,其反应条件温和。因此适合于热敏性或反应活性较小的羧酸,以及溶解度较小或结构复杂的醇等化合物。如抗胆碱药溴美喷酯(宁胃适,Mepenzolate Bromide(16)的制备4活性酯及其应用为了增加酯的酰化能力,扩大其应用范围,近年来开发了许多酰化能力比较强的活性羧酸酯为酰化剂。制备活性酯时主要考虑增加酯分子中离去基团的稳定性,以促使其离去。如

11、离去基团(17)、(18)、(19)由于共轭效应而比一般RO基更为稳定,因此,其对应的酯具有比一般的酯具有更大的活性。在合成复杂的化合物如肽、大环内酯等天然化合物时,较多使用活性酯为酰化剂。常用的活性酯有以下几种。三、酸酐酰化剂酸酐是强酰化剂,可用于各种结构的醇和酚的酰化,包括一般酯化法难于反应的酚类化合物及空间位阻较大的叔醇。其反应为不可逆,反应式如下:1、主要影响因素(1)催化剂 常用的酸性催化剂有硫酸、氯化锌、三氟化硼、二氯化钴、对甲苯磺酸等;碱性催化剂有吡啶、三乙胺、喹啉、N,N-二甲基苯胺等胺类,以及无水醋酸钠。酸催化的活性一般大于碱催化。在具体反应中,选用哪种催化剂,要根据羟基的亲

12、核性、位阻的大小及反应条件等来决定。如:(23)中17-位羟基位阻较大、活性低,所以选用活性较强的催化剂TsOH。对于位阻较大的醇可采用对二甲氨基吡啶(DMPA)、4-吡咯烷基吡啶(PPY)等为催化剂,因为这些催化剂所形成的活性中间体更稳定,其催化效果比吡啶或叔胺好。当醇、酚羟基共存时,采用三氟化硼为催化剂可对醇羟基进行选择性酰化。(2)溶剂及其他 用酸酐作酰化剂时,如果反应进行的比较平稳,可不用溶剂,或用与酸酐对应的羧酸为溶剂。若反应过于激烈,不易控制,可考虑加入一些惰性溶剂。常用的溶剂有苯、甲苯、硝基苯、石油醚等。由于酸酐遇水分解,使其酰化活性大大降低,生成的酯也会因水的存在而分解,所以该

13、反应应严格控制反应体系中的水分。2、应用、应用酸酐作为酰化试剂,由于其活性高,常用于反应困难、位阻大的醇以及酚羟基的酰化。如解热镇痛药阿司匹林(Aspririn,24)、镇痛药阿法罗定(安那度而,Alphaprodine,25)等都是由酸酐进行酰化而得。常用的酸酐主要有醋酸酐、丙酸酐、丁二酸酐、邻苯二甲酸酐等,由于大分子的酸酐不易制备,所以在应用上有其局限性。3、混合酸酐及其应用混合酸酐由某些位阻大的羧酸与一些试剂作用制得,它具有反应活性更强和应用范围广的特点,所以利用混合酸酐比用单一酸酐进行酰化更有实用价值。(1)羧酸-三氟乙酐混合酸酐 让羧酸先与三氟乙酐反应形成混合酸酐,之后再与醇反应而得

14、羧酸酯。在此反应中由于三氟乙酐本身也能酰化,故要求醇的用量多一些以减少副反应。例如:此法在一些有位阻的羧酸和酚的反应中也得到了较好的应用。如:对于某些酸敏性的物质则不宜采用此法。(2)羧酸-磺酸混合酸酐 羧酸与磺酰氯在吡啶中作用可形成羧酸-磺酸混合酸酐。这些混合酸酐有的是在生成后分离出来使用,有的则是在反应系统中形成后直接应用。后者中间产物不用分离出来,两步可以在同一反应器中、同种溶剂作用下进行,这样的操作方法称为“一勺烩”工艺,特点是操作简便。由于该方法在吡啶中进行,因此特别适用于对酸敏感的醇如叔醇、丙烯醇、丙炔醇等。此类试剂多用于位阻大的酯和酰胺的制备上。第二节第二节 氮原子上的酰化反应氮

15、原子上的酰化反应一、羧酸为酰化试剂一、羧酸为酰化试剂 二、羧酸酯为酰化剂二、羧酸酯为酰化剂 1反应物活性反应物活性2催化剂催化剂三、酸酐为酰化剂三、酸酐为酰化剂1反应条件及催化剂反应条件及催化剂 2应用应用四、酰氯为酰化剂四、酰氯为酰化剂 1反应条件反应条件2应用应用第二节第二节 氮原子上的酰化反应氮原子上的酰化反应N-酰化是制备酰胺类化合物的重要方法。被酰化的可以是脂肪胺,也可以是芳香胺;可以是伯胺,也可以是仲胺。用羧酸或其衍生物为酰化试剂进行酰化反应时,首先是胺分子中氮原子对酰化试剂的羰基碳原子进行亲核加成,中间经历一个四面体的过渡态,然后脱去离去基团得酰胺。其过程如下:由于酰基是吸电子取

16、代基,它使酰胺分子中氮原子的亲核性降低,不容易再与酰化试剂作用,即不容易生成N,N-二酰化物,所以,在一般情况下容易制得较纯的酰胺,这一点与N-烃化反应不同。胺类被酰化的活性与其亲核性及空间位阻均有关,一般活性规律是;伯胺仲胺,位阻小的胺位阻大的胺,脂肪胺芳香胺。即氨基氮原子上电子云密度越高,碱性越强,空间位阻越小,反应活性越大。对于芳胺,由于氨基氮原子与芳环存在p-共轭,降低了氮原子的亲核性,所以,较脂肪胺难酰化,若芳环上含给电子基,则碱性增加,反应活性增加;反之,芳环上含吸电子基,碱性减弱,反应活性降低。对于活泼的胺,可以采用弱的酰化试剂;对于不活泼的胺,则需用活性高的酰化试剂。一、羧酸为

17、酰化试剂一、羧酸为酰化试剂羧酸是弱的酰化试剂,一般适用于酰化活性较强的胺类。用羧酸的N-酰化是一个可逆过程,首先生成铵盐,然后脱水生成酰胺,其过程如下:与所有的可逆反应类似,为了加快反应促使平衡向生成物的方向移动,则需要加入催化剂,并不断蒸出生成的水。对于活性较强的胺类,为了加速反应,可加入少量的强酸作催化剂。质子虽能催化羧基形成碳正离子,但也有可能与氨基形成铵盐,降低氨基向酰化剂进攻的亲核能力,因此,适当控制反应介质的酸碱度,才能有效提高反应速度。对于活性弱的胺类、热敏性的酸或胺类,如果直接用羧酸酰化困难,则可加入缩合剂以提高反应活性。如加入碳二亚胺类缩合剂,其作用与在酯化反应中相似,首先与

18、羧酸生成活性中间体,进一步与胺作用得酰胺。常用的此类缩合剂有DCC、DIC(Diisopropyl Carbodiimide,二异丙基碳二亚胺)等。返回本节返回本节二、羧酸酯为酰化剂二、羧酸酯为酰化剂羧酸酯是弱的N-酰化试剂,一般情况下,只有当羧酸酯比相应的羧酸、酸酐或酰氯容易获得,或者使用方便时,才用羧酸酯作N-酰化试剂,但近年来活性酯的迅速发展,使酯类酰化试剂的应用范围大大扩展。返回本节返回本节 1反应物活性反应物活性反应物结构对酰化反应的速度起重要的作用,这种作用仍然来自位阻、电性以及离去基团的稳定性等方面。对于羧酸酯(RCOOR),若酰基中R空间位阻大,则活性小,酰化反应速度慢,需在较

19、高温度或一定压力下进行反应;反之,若R位阻小且具有吸电子取代基(如氯乙酸酯、腈乙酸酯、丙二酸二乙酯、乙酰乙酸乙酯等)则活性高,易酰化。酯基中离去基团(RO)越稳定,则活性越高,反应容易进行,所以羧酸酚酯活性高,而当芳环上含有吸电子取代基时,活性更高,而羧酸叔丁醇酯则难反应。对于胺类,其反应速度则与其碱性和空间位阻有关。胺的碱性越强,空间位阻越小,活性越高,反之,则越小。例如磺胺甲恶唑(Sulfamethoxazole)中间体(1)的合成,采用羧酸酯与活性高的氨气,在温和的条件下反应即可。返回本节返回本节磺胺早在 1908年就作为偶氮染料的中间体合成出来。1932年,德国科学家K.米奇合成了红色

20、偶氮化合物百浪多息;19321935年,G.多马克发现它对实验动物的某些细菌性感染有良好的治疗作用。这一划时代的发现于1935年发表以后,轰动了全世界的医药界。不久,法国科学家的研究阐明了百浪多息的抑菌作用,乃是由于它在动物体内经过代谢而生成的磺胺所致。为了扩大磺胺抗菌谱和增强其抗菌活性,欧美各国的科学家对其结构进行了多方面的改造,合成了数以千计的磺胺化合物(据1945年统计,达5000多种),从中筛选出30多种疗效好而毒性较低的磺胺药,例如:百浪多息、磺胺吡啶(SP)、磺胺嘧啶(SD)。2催化剂催化剂由于酯的活性较弱,普通的酯直接与胺反应需在较高的温度下进行,因此在反应中常用碱作为催化剂脱掉

21、质子,以增加胺的亲核性。常用的碱性催化剂有醇钠或更强的碱,如NaNH2、n-BuLi、LiAH4、NaH、Na等,过量的反应物胺也可起催化作用。选择哪种催化剂,与反应物活性及反应条件均有关。一般,反应物活性越高,则可选用较弱的碱催化;反之,则需用较强的碱催化。返回本节返回本节三、酸酐为酰化剂酸酐是活性较强的酰化剂,可用于各种结构的胺的酰化。其反应为不可逆,反应式如下:1.反应条件及催化剂反应条件及催化剂由于反应不可逆,因此酸酐用量不必过多,一般略高于理论量的510%即可。最常用的酸酐是乙酸酐,由于其酰化活性较高,通常在2090即可顺利进行反应。如果被酰化的胺和酰化产物熔点不太高,在乙酰化时可不

22、另加溶剂;如果被酰化的胺和酰化产物熔点较高,就需要另外加苯、甲苯、二甲苯或氯仿等非水溶性惰性有机溶剂;如果被酰化的胺和酰化产物易溶于水,而乙酰化的速度比乙酸酐的水解速度快的多,在乙酰化反应可以在水介质中进行。例如:用酸酐为酰化试剂可用酸或碱催化,由于反应过程中有酸生成,故可自动催化。某些难于酰化的氨基化合物可加入硫酸、磷酸、高氯酸以加速反应。2.应用应用酸酐的酰化能力较强,普通的的酸酐主要用于较难酰化的胺类。如:环状的酸酐为酰化剂时,在低温下常生成单酰化物,高温则可得双酰化物,从而制得二酰亚胺类化合物。返回本节返回本节 四、酰氯为酰化剂四、酰氯为酰化剂酰氯性质活泼,很容易与胺反应生成酰胺,反应

23、式如下:返回本节返回本节1反应条件反应条件反应中有氯化氢生成,为了防止其与胺反应成铵反应中有氯化氢生成,为了防止其与胺反应成铵盐,常加入碱性试剂以中和生成的氯化氢。中和盐,常加入碱性试剂以中和生成的氯化氢。中和生成的氯化氢可采用三种形式:使用过量的胺反生成的氯化氢可采用三种形式:使用过量的胺反应;加入吡啶、三乙胺以及强碱性季胺类化合物应;加入吡啶、三乙胺以及强碱性季胺类化合物等有机碱;加入氢氧化钠、碳酸钠、醋酸钠等无等有机碱;加入氢氧化钠、碳酸钠、醋酸钠等无机碱。加入的有机碱吡啶、三乙胺不仅中和氯化机碱。加入的有机碱吡啶、三乙胺不仅中和氯化氢,而且可以催化反应。氢,而且可以催化反应。反应采用的

24、溶剂常常根据所用的酰化试剂而定。对于高级的脂肪酰氯,由于其亲水性差,而且容易分解,应在无水有机溶剂如氯仿、醋酸、苯、甲苯、乙醚、二氯乙烷以及吡啶等中进行。吡啶既可做溶剂,又可中和氯化氢,还能促进反应,但由于其毒性大,在工业上应尽量避免使用。乙酰氯等低级的脂肪酰氯反应速度快,反应可以在水介质中进行。为了减少酰氯水解的副反应,常在滴加酰氯的同时,不断滴加氢氧化钠溶液、碳酸钠溶液或固体碳酸钠,始终控制水介质的pH值在78左右。芳酰氯的活性比低级的脂肪酰氯稍差,但一般不易水解,可以在强碱性水介质只进行反应。返回本节返回本节2应用应用由于酰氯的活性高,一般在常温、低温下即可反应,所以多用于位阻大的胺以及

25、热敏性物质的酰化。其中()是羧苄西林。其中()是羧苄西林。返回本节返回本节第三节第三节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应一、芳烃的一、芳烃的C-酰化酰化1Friedel-Crafts酰化反应酰化反应(1)反应机理(2)主要影响因素 2Hoesch反应反应 二、活性亚甲基化合物二、活性亚甲基化合物-位位C-酰化酰化1反应条件反应条件 2应用应用 三、烯胺的三、烯胺的C-酰化酰化第三节第三节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应 一、芳烃的一、芳烃的C-酰化酰化芳烃经碳酰化,可以制得芳酮和芳醛。在药物合成中醛、酮占有特殊的重要位置,它们常常是合成的起始原料或中间体。利用对羰基的亲核加成反应和羰

26、基-碳上氢的活性,可进一步发生缩合、卤化、还原、氧化等反应形成一系列的目标产物。该类反应在药物合成中的应用非常广泛。这类反应包括直接引入酰基的Friedel-Crafts酰化反应,与间接引入酰基的Hoesch反应、Vilsmeier反应、Gattermann反应以及Reimer-Tiemann反应。返回本节返回本节1.Friedel-Crafts酰化反应在三氯化铝或其他Lewis酸(或质子酸)催化下,酰化剂与芳烃发生芳环上的亲电取代,生成芳酮的反应,称为Friedel-Crafts酰化反应(也简称F-C酰化反应)。酰化剂可以用酰卤、酸酐、羧酸酯、羧酸等。达克罗宁的合成(1)反应机理首先是催化剂

27、与酰化剂作用,生成酰基碳正离子活性中间体,之后,酰基碳正离子进攻芳环上电子云密度较大的位置,取代该位置上的氢,生成芳酮。从上述过程可以看出,反应后生成的酮和AlCl3以络合物的形式存在,而以络合物存在的AlCl3不再起催化作用,所以AlCl3的用量必须超过反应物的摩尔数。(2)主要影响因素 酰化剂酰卤和酸酐是最常用的酰化剂,酰卤中最常用的是酰氯。但脂肪族酰氯中烃基结构对反应的影响较大,如酰基的位为叔碳原子时,受AlCl3的作用容易脱羰基形成叔碳正离子,因而主要得到烃化产物,如:当用,-不饱和脂肪酰氯与芳烃反应时,需严格控制反应条件,否则因分子中存在烯键,在AlCl3的催化下可进一步发生分子内烃

28、化反应而环合。例如对甲氧基甲苯与,-不饱和丁烯酰氯在过量AlCl3存在下加热可得下列混合物。比较常用的酸酐多数为二元酸酐,如丁二酸酐、顺丁烯二酸酐、邻苯二甲酸酐及它们的衍生物。如利尿药氯噻酮(Chlortalidone)中间体的合成。混合酸酐(RCOOCOR)也可作芳烃的C-酰化试剂,为了得到较单一的产品,常常使R为强的吸电子取代基,这样得到的产物主要是ArCOR。羧酸可以直接作酰化剂,且当羧酸的烃基中有芳基取代时,可以进行分子内酰化得芳酮衍生物。这是制备稠环化合物的重要方法。其反应难易与形成环的大小有关,一般规律是:六元环五元环七元环。羧酸酯也可作酰化试剂,但用得较少。被酰化物结构Fried

29、el-Crafts酰化反应是亲电取代反应,遵循芳环亲电取代反应的规律。当芳环上含有给电子基时,反应容易进行。因酰基的立体位阻比较大,所以酰基主要进入给电子基的对位,对位被占,才进入邻位。氨基虽然也能活化芳环,但它容易同时发生N-酰化以及氨基与Lewis酸络合的副反应,因此在C-酰化以前应该首先对氨基进行保护。芳环上有吸电子基时,使C-酰化反应难以进行。由于酰基本身是较强的吸电子取代基,所以,当芳环上引入一个酰基后,芳环被钝化不易再引入第二个酰基发生多酰化(芳烃的烃化则易多烃化),使得C-酰化反应的收率可以很高,产品易于纯化。所以通过F-C反应合成芳酮比合成芳烃更为有利。如果在酰基的两侧都具有给

30、电子基时,则可以抵消酰基的吸电子作用,这样可以引入第二个酰基,如在1,3,5-三甲苯上可以引入第二个酰基。催化剂Friedel-Crafts酰化反应常用的催化剂为AlCl3、BF3、SnCl4、ZnCl2等Lewis酸以及液体HF、多聚H3PO4、H2SO4、H3BO3等质子酸。一般用酰氯、酸酐为酰化剂时多选用Lewis酸,以羧酸为酰化试剂时则多选用质子酸为催化剂。Lewis酸的活性一般大于质子酸,但各种催化剂的强弱程度常常也因具体反应条件不同而异。Lewis酸中以无水AlCl3最为常用,但对于某些易于分解的芳杂环如呋喃、噻吩、吡咯等等的酰化宜选用活性较小的BF3或SnCl4等弱催化剂。如抗生

31、素头孢噻吩(Cefalotin)中间体的合成。溶剂C-酰化生成的芳酮与AlCl3的络合物大都是粘稠的液体或固体,所以在反应中常需加入溶剂。溶剂对反应的影响很大,不仅可以影响收率而且对酰基引入的位置也有影响。例如用邻苯二甲酸酐对奈进行酰化时,用苯作溶剂总收率可达8791%,用硝基苯作溶剂则下降到28%,用二硫化碳则仅为1518%。从下例中也可以看出溶剂对酰化位置的影响。常用的溶剂有二硫化碳、硝基苯、石油醚、四氯乙烷、二氯乙烷等,其中硝基苯与AlCl3可形成复合物,反应呈均相,极性强,应用广。当反应的芳烃为液态时,也可用过量兼作溶剂。返回本节返回本节2.Hoesch反应反应腈类化合物与氯化氢在Le

32、wis酸ZnCl2催化下,与含羟基或烷氧基的芳烃进行反应,可生成相应的酮亚胺,再经水解得含羟基或烷氧基的芳香酮。此反应被称为Hoesch反应。该反应以腈为酰基化试剂,间接地在芳环上引入酰基,是合成酚或酚醚类芳酮的一个重要方法。Hoesch反应可看成是Friedel-Crafts酰基化反应的特殊形式。反应历程是腈化物首先与氯化氢结合,在无水氯化锌的催化下,形成具有碳正离子活性的中间体,向苯核做亲电进攻,经-络合物转化为酮亚胺,再经水解得芳酮。该反应一般适用于由间苯二酚、间苯三酚、酚醚以及某些杂环(如吡咯)等,制备相应的酰化产物。腈化物(RCN)中的R可以是芳基、烷基、卤代烃基,其中以卤代烃基腈活

33、性最强,可用于烷基苯、卤苯等活性低的芳环的酰化。芳腈的反应活性低于脂肪腈。催化剂一般用无水氯化锌,有时也用三氯化铝、三氯化铁等。溶剂以无水乙醚最好,冰醋酸、氯仿-乙醚、丙酮、氯苯等也可使用。反应一般在低温下进行。返回本节返回本节Gattermann Reaction二、活性亚甲基化合物-位C-酰化 活性亚甲基上的氢原子具有一定的酸性,在强碱作用下,可以在活性亚甲基的碳原子上引入酰基,得到-二酮、-酮酸酯等类化合物。其过程如下:式中X、Y为吸电子取代基,如:COR、COOR、CN、NO2等。由于产物中含有三个活性基团,很容易分解其中的一个或两个而实现官能团之间的转化。因此,本反应在药物合成中的应

34、用十分广泛。返回本节返回本节1.反应条件反应条件活性亚甲基的C-酰化比C-烃化难,所以常用强碱(如NaOR、NaH、NaNH2等)作催化剂,还可用镁在乙醇中(加少量的CCl4为活化剂)与活性亚甲基化合物反应,生成乙氧基镁盐EtOMg+C-H(COOEt)2。它在苯、乙醚等溶剂中有较好的溶解度,并能顺利地与酰化剂反应。常用酰氯与酸酐为酰化试剂,羧酸、酰基咪唑等常用酰氯与酸酐为酰化试剂,羧酸、酰基咪唑等也有应用。反应中为避免酰化剂被溶剂所分解,也有应用。反应中为避免酰化剂被溶剂所分解,常用乙醚、四氢呋喃、常用乙醚、四氢呋喃、DMF、DMSO等惰性溶剂。等惰性溶剂。2.应用应用利用此反应在活性亚甲基上引入酰基,再经适当的转化,可以制备-二酮、-酮酸酯、结构特殊的酮等类化合物。如乙酰乙酸乙酯与酰氯作用得二酰基取代的乙酸酯,如果将此二酸酯在水溶液中加热回流,可选择性地脱去乙氧羰基,得1,3-二酮;如果在氯化铵水溶液中反应,则可使含碳少的酰基(通常是乙酰基)被选择性地脱去,得-酮酸酯。丙二酸酯也可利用这个方法制取-酰基取代的丙二酸酯,这类化合物在酸性条件下不稳定,加热易脱羧。利用此性质,可以制备用其他方法不易制得的酮类化合物。还可以用羧酸在氰代磷酸二乙酯(DEPC)存在下直接对活性亚甲基进行酰化,条件温和,收率高,可得较好的效果。其原因是中间生成了混合酸酐。

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