3主要组织相容性复合体及其分子

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1、第四讲第四讲 主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体 及其分子及其分子 20122012、8 81学习内容学习内容1 1、MHCMHC概念概念2 2、H2H2复合体结构及其产物复合体结构及其产物3 3、HLAHLA复合体复合体4 4、复合体遗传特征复合体遗传特征 5 5、HLAIHLAI类分子类分子结构及其分布结构及其分布 6 6、HLAIIHLAII类分子类分子结构及其分布结构及其分布7 7、抗原肽和、抗原肽和MHC MHC 分子相互作用的分子基础分子相互作用的分子基础8 8、HLAHLA的功能的功能9 9、HLAHLA与医学的关系与医学的关系2 一、概念：一、概念：1 1、MHS(maj

2、or histocompatibility MHS(major histocompatibility system)system)主要组织相容性主要组织相容性AgAg系统：是存系统：是存在于细胞表面在于细胞表面，其主要识别和排斥外来，其主要识别和排斥外来组织应答的一组抗原系统。组织应答的一组抗原系统。主要主要参与免参与免疫应答和免疫调节疫应答和免疫调节等多种免疫功能等多种免疫功能。3 2 2、MHC(major histocompatibity MHC(major histocompatibity complex)complex)主要组织相容性复合体：是指主要组织相容性复合体：是指某一染色体上

3、某一染色体上,编码主要组织相容性抗原编码主要组织相容性抗原系统的一组紧密连锁的基因群系统的一组紧密连锁的基因群。4现代概念：现代概念：MHCMHC是是位于哺乳动物位于哺乳动物某一染色体上的一组某一染色体上的一组紧密连锁的基因群紧密连锁的基因群，其产物参与抗原呈，其产物参与抗原呈递和递和T T细胞激活的关键分子，在免疫应答细胞激活的关键分子，在免疫应答的启动和免疫调节中发挥重要作用。的启动和免疫调节中发挥重要作用。5Peter Doherty6Rolf Zinkernagel78 3 3、人和小鼠人和小鼠MHCMHC名称名称:人的人的MHCMHC：用用HLAHLA表示表示,human leuko

4、cyte Ag.human leukocyte Ag.指人的白细胞抗原的略语指人的白细胞抗原的略语。作为基因研究时，意思是作为基因研究时，意思是MHC,MHC,即即HLAHLA复合体复合体；作为作为AgAg研究时，即研究时，即HLAHLA分子分子系统。系统。人人HLAHLA基因分型命名：基因分型命名：HLA+HLA+连字符（连字符（-）+座位座位+星号（星号（*）+4+4位数位数如如HLA-A*0201HLA-A*0201代表代表HLA-AHLA-A座位座位02010201基因基因HLA-A*0201HLA-A*0201代表基因产物时称代表基因产物时称HLA-A*0201HLA-A*0201分

5、子分子9人人HLAHLA血清学分型命名：血清学分型命名：HLA+HLA+连字符连字符+1-2+1-2编号编号 HLA-A2 HLA-B27HLA-A2 HLA-B27 数字编号相当于基因命名法前两位数字编号相当于基因命名法前两位小鼠的小鼠的MHCMHC，用用H-2H-2表示表示histocompatibility antigen-2;H-2 histocompatibility antigen-2;H-2 复合体复合体；亦可表示亦可表示H-2 AgH-2 Ag系统。系统。104 4、HLAHLA单倍型单倍型(haplotype)(haplotype)HLA HLA基因在同一条染色体上组合基因在

6、同一条染色体上组合5 5、HLAHLA基因型基因型(genotype)(genotype)HLA HLA基因在体细胞两条染色体上的组合基因在体细胞两条染色体上的组合6 6、HLA HLA 表型表型(phenotype)phenotype)某一个体某一个体HLAHLA抗原特异性型别抗原特异性型别11 7 7、有关名词解释：、有关名词解释：CDCD分子分子:(cluster of differentiation:(cluster of differentiation 分化群分化群)其本质是糖蛋白其本质是糖蛋白/碳水化合物碳水化合物WHOWHO自自1982-19931982-1993举行五次白细胞分

7、化抗原会议举行五次白细胞分化抗原会议,将将识别同一分化抗原的不同实验室的单抗归为一个分识别同一分化抗原的不同实验室的单抗归为一个分化群化群.CDCD是流水编号是流水编号,有些暂缺有些暂缺(CD123 CD125)(CD123 CD125)CDCD带带W(workshop)W(workshop)尚需鉴定尚需鉴定(CDW109)(CDW109)CDCD后小写字母后小写字母(CD15S),(CD15S),表示可进一步分化表示可进一步分化.12二、二、H2H2复合体结构及其产物复合体结构及其产物(1500kb；1717号染色体号染色体)类基因类基因类基因类基因类基因类基因类基因类基因AAEEI-A分子

8、 I-E分子类分子类分子2m(2号号)2m类分子类分子类分子类分子13类基因类基因类基因类基因类基因类基因6p21.31+2m(15号号)三、三、HLA复合体复合体(6;3600kb;224座位座位128功能功能)类分子类分子类分子类分子4个个DRB,1个个DRA1415HLAHLA的经典基因：的经典基因：经典的经典的I I类基因包括类基因包括HLA-B/C/A,HLA-B/C/A,分别编码分别编码I I类分子类分子链，与链，与2m2m组成组成类分子类分子 2m2m由由1515号染色体编码号染色体编码经典的经典的类基因，类基因，HLA-HLA-DP/DQ/DRDP/DQ/DR三个亚区，三个亚区

9、，DP/DQDP/DQ亚区亚区均包括均包括A A和和B B两类基因座，分别编码两类基因座，分别编码HLA HLA 类类分子的分子的 链和链和链；链；DRDR亚区群体中有亚区群体中有5 5个功能基因，个功能基因，1 1个个DRADRA编码编码 链，链，4 4个个DRBDRB编码编码链，链，1 1条染色体条染色体DRBDRB不超过不超过2 2个功能基因。个功能基因。161 2四、免疫功能相关基因及其编码产物四、免疫功能相关基因及其编码产物PSMB8/9(蛋白酶体蛋白酶体亚单位亚单位17免疫功能相关基因：免疫功能相关基因：1 1、补体、补体C4B/C4A/Bf/C2C4B/C4A/Bf/C2包括包括

10、HLA-E,-FHLA-E,-F2 2、抗原加工提呈基因抗原加工提呈基因 PSMB8/9(PSMB8/9(蛋白酶体蛋白酶体亚单位，亚单位，LMP2/7)LMP2/7)抗原加工相关转运物抗原加工相关转运物TAP1/2TAP1/2 HLA-DM/DO DMHLA-DM/DO DM与与AgAg加工有关，加工有关，DODO调节调节DMDM TAPTAP相关蛋白基因相关蛋白基因3 3、与、与NKNK细胞抑制细胞抑制/活化有关基因：活化有关基因：HLA-E/GHLA-E/G4 4、炎症相关基因：、炎症相关基因：TNF,LTA/B,MICA,MICB,HSP70TNF,LTA/B,MICA,MICB,HSP

11、70等等5 5、转录调节基因、转录调节基因I-I-B B（B B 抑制蛋白），抑制蛋白），B144B1441819五五、HLAHLA复合体遗传特征：复合体遗传特征：1.1.单倍型遗传：单倍型遗传：单倍型遗传：单倍型遗传：在亲代子代遗传过程中，在亲代子代遗传过程中，亲代亲代单倍型单倍型各个基因成为一个整体遗传各个基因成为一个整体遗传给子代，在子代表现为给子代，在子代表现为单倍型单倍型所有基因所有基因决定的各种性状。决定的各种性状。20子女与父子女与父/母有一半母有一半HLAHLA相同相同子妹间子妹间1/41/4机率完全相同机率完全相同/完全不同；完全不同；1/21/2机率一半机率一半HLAHLA

12、相同相同162352401016a bc da ca db cb d16240161016235240235101621222、多基因性：指同一个体中指同一个体中HLAHLA复合体在基因座位数量复合体在基因座位数量构成上的多样性构成上的多样性。23 3 3、高度多态性：高度多态性：多态性多态性(Ploymorphism)Ploymorphism)：是指是指一种生物的个体之间一种生物的个体之间存在的可引起性状多种差别的遗传学变异。依变异存在的可引起性状多种差别的遗传学变异。依变异所涉及的性状，可分为形态学所涉及的性状，可分为形态学多态性多态性 ，染色体，染色体多态多态性性和血型和血型多态性多态性

13、。MHCMHC的的多态性是指多态性是指不同个体之间不同个体之间类和类和类类MHCMHC的各的各等位基因由于变异呈现的多种差别，因此各等位基等位基因由于变异呈现的多种差别，因此各等位基因编码的氨基酸序列也有多种差别。因编码的氨基酸序列也有多种差别。20062006年：总数年：总数26412641个；个；类类15391539个个 类类708708个个 B B座位座位805805个；个；DRB1 527DRB1 527 24多态性引起的原因多态性引起的原因:复等位基因复等位基因(Multiple alleles)Multiple alleles)是群体概念，在一群体中一个位点的所有基因是群体概念，在

14、一群体中一个位点的所有基因共显性共显性(Codominance)Codominance)一对等位基因同为显性一对等位基因同为显性一般认为与传染病流行所施加的压力有关。一般认为与传染病流行所施加的压力有关。多态性意义多态性意义扩大个体应答抗原的范围和阻止感染在人群中扩大个体应答抗原的范围和阻止感染在人群中扩散。扩散。25 MHCMHC的共显性表达的共显性表达Mouse MHC2627 4 4、单倍型频率单倍型频率(HF)HF)和连锁不平衡和连锁不平衡(Linkage disequilbrium)Linkage disequilbrium)基因频率基因频率(gene frequency),gene

15、 frequency),在群体中某在群体中某一特定等位基因的数量占该座位各等位一特定等位基因的数量占该座位各等位基因数目总和的比例基因数目总和的比例。28HF:HF:某两种指定的等位基因的单倍型出现某两种指定的等位基因的单倍型出现的频率，在各位点的等位基因随机组合的频率，在各位点的等位基因随机组合的条件下等于这两种基因频率的乘积。的条件下等于这两种基因频率的乘积。设设A A位点某一位点某一等位基因频率等位基因频率为为P1,BP1,B位点位点基基因频率因频率为为P2,HF=P1.P2 P2,HF=P1.P2 说明说明基因频率基因频率是是固定的。固定的。29连锁不平衡：连锁不平衡：实际观察到的某两

16、个基因出现在实际观察到的某两个基因出现在同一单倍型上的频率与预期值有差异。同一单倍型上的频率与预期值有差异。例如：北欧白人：例如：北欧白人：HLAA1.B8HLAA1.B8频率为频率为0.17,0.11 0.17,0.11 HF=0.170.11=0.019(HF=0.170.11=0.019(预期值预期值)实际值为实际值为0.088 0.088 差异大小差异大小 =0.069=0.069按照经典的群体遗传学理论按照经典的群体遗传学理论,在真正随机交配在真正随机交配的群体中的群体中,如果不存在选择作用如果不存在选择作用,连锁不平衡连锁不平衡参数参数=0=030HLA连锁不平衡举例31 六、六、

17、HLAIHLAI类分子类分子结构及其分布结构及其分布 HLA IHLA I类类分子，分子，两条肽链两条肽链44KD 12KD44KD 12KD 1 1、分布、分布:分布广泛分布广泛,各种有核细胞表面各种有核细胞表面,包括血小板、包括血小板、网织红细胞。网织红细胞。外周白细胞和淋巴结和脾细胞含量最高。外周白细胞和淋巴结和脾细胞含量最高。其次为肝、肾、皮肤、主动脉和肌肉。其次为肝、肾、皮肤、主动脉和肌肉。神经细胞、成熟的红细胞和成熟的滋养层细胞不表神经细胞、成熟的红细胞和成熟的滋养层细胞不表达。达。血清、尿液、唾液、精液和乳汁亦可检出。血清、尿液、唾液、精液和乳汁亦可检出。322 2、HLAIHL

18、AI类分子类分子结结构构 多肽结合多肽结合区，区，1 1和和2 2各各由由9090氨基酸残基氨基酸残基组成；组成；AgAg肽肽结合；结合；T T识别识别。类类IgIg区；区；IgIg恒定区同源性；恒定区同源性；CD8CD8分子结合分子结合膜膜区，区，锚定在膜上锚定在膜上。细胞质区，细胞质区，信信号传递有关号传递有关332.5X1.0X1.1nm34 七、七、HLAIIHLAII类分子类分子结构及其分布结构及其分布 1 1、分布、分布:B B细胞、树突细胞、巨噬细胞细胞、树突细胞、巨噬细胞 单单核细胞、胸腺上皮细胞和激活的核细胞、胸腺上皮细胞和激活的T T细胞细胞内皮细胞、某些组织的上皮细胞亦可

19、检出。内皮细胞、某些组织的上皮细胞亦可检出。血清、尿液、唾液、精液和乳汁亦可检出。血清、尿液、唾液、精液和乳汁亦可检出。35 2 2、HLA HLA 类类分分子结构子结构：多肽结合区多肽结合区11和和11，多肽多肽结合结合/T/T识别识别 IgIg样区样区 2 2 CD4CD4分子结合分子结合 膜区，锚定膜区，锚定 胞内区，胞内区，信号信号传递传递3637 八八、抗原肽和、抗原肽和MHCMHC分子相互作用的分子基础分子相互作用的分子基础抗原肽：抗原肽：经抗原呈递细胞加工处理之后的氨基酸序经抗原呈递细胞加工处理之后的氨基酸序列，针对列，针对I I类分子类分子9 9肽肽/10/10肽肽,II,II

20、分子分子14-1714-17肽。肽。锚定位：锚定位：抗原肽的氨基酸残基和抗原肽的氨基酸残基和MHC MHC 分子相结合的分子相结合的特定部位。特定部位。锚定残基锚定残基:与与MHCMHC分子锚定位结合的抗原肽残基。分子锚定位结合的抗原肽残基。共同基序：共同基序：某一某一MHCMHC分子针对所有接纳的抗原肽的分子针对所有接纳的抗原肽的锚定基的组合锚定基的组合。核心序列：核心序列：抗原肽分子中锚定残基所在的肽段。抗原肽分子中锚定残基所在的肽段。3839L L亮亮M M甲硫甲硫R R精精V V颉颉I I异亮异亮F F苯丙苯丙Y Y酪酪E E谷谷S S丝丝T T苏苏D D天冬天冬40CD8-I类类3

21、CD4-II类类2TCR-MHC多态决定簇多态决定簇41抗原多肽与抗原多肽与MHC IMHC I类分子的结合类分子的结合 MHC IMHC I类分子：两端封闭；容纳的抗原肽为类分子：两端封闭；容纳的抗原肽为8-10aa8-10aa42抗原多肽与抗原多肽与MHC IIMHC II类分子的结合类分子的结合MHC IIMHC II类分子：两端开放；容纳的抗原肽为类分子：两端开放；容纳的抗原肽为13-17aa13-17aa 4344MHCMHC分子与抗原肽结合特征：分子与抗原肽结合特征：MHCMHC分子与抗原肽的共同基序相结合分子与抗原肽的共同基序相结合MHCMHC分子与抗原肽结合相对选择性分子与抗原

22、肽结合相对选择性 不同不同MHCMHC分子呈递同一抗原不同的表位分子呈递同一抗原不同的表位,导致个体对同一抗原应答强度的差异。导致个体对同一抗原应答强度的差异。45MHCMHC分子与抗原肽结合的包容性：分子与抗原肽结合的包容性：能够与同一能够与同一MHCMHC分子分子(MHC(MHC分子家族分子家族)结合的结合的抗原肽抗原肽,其锚定位和锚定残基相同其锚定位和锚定残基相同/相似。相似。不同不同MHCMHC分子接纳具有共同基序的抗原肽。分子接纳具有共同基序的抗原肽。如如HLA-I HLA-I 有有A2A2、A3A3、B4 B4 和和 B44B44四个家四个家族共同识别锚定位和锚定残基相同族共同识别

23、锚定位和锚定残基相同/相似抗相似抗原肽。原肽。MHCMHC不能区分自身肽与非己肽不能区分自身肽与非己肽46 九九、HLAHLA的功能：的功能：1 1、主要功能向、主要功能向T T细胞呈递蛋白抗原细胞呈递蛋白抗原 2 2、制约免疫细胞间相互作用制约免疫细胞间相互作用(MHC(MHC限制性）限制性）：B/M/DC-CD4B/M/DC-CD4+T CD8T CD8+T T靶细胞靶细胞 3 3、参与免疫调节参与免疫调节：包括固有性免疫和适应性免疫包括固有性免疫和适应性免疫47 4 4、参与免疫细胞分化参与免疫细胞分化阳性选择阳性选择(PS)PS)阴性选择阴性选择(NS)NS)5 5、参与启动和调控炎症

24、反应，并在应激、参与启动和调控炎症反应，并在应激反应中发挥作用。反应中发挥作用。48 十十、HLAHLA与医学的关系与医学的关系 1 1、HLAHLA与疾病相关性与疾病相关性HLAHLA与疾病关联程度用与疾病关联程度用RR(RR(相对危险性相对危险性)表示表示关联关联（associationassociation）：两个遗传学性状在群体中同时出现）：两个遗传学性状在群体中同时出现呈随机分布。呈随机分布。RR=aRR=ad/bd/bc c a:a:某某MHCMHC分子分子的患者数的患者数 b:b:无某无某MHCMHC分子分子的患者数的患者数 c:c:某某MHCMHC分子分子的正常对照人数的正常对

25、照人数 d:d:不带此不带此MHCMHC分子分子的正常对照人数的正常对照人数49若若RR=1RR=1无无关联关联 RRRR1 1表示有关联表示有关联RR1RR1表示有表示有此抗原人对某病有抵抗力此抗原人对某病有抵抗力RRRR4 4肯定肯定有关联有关联 RRRR越大，患病的危险性越大。越大，患病的危险性越大。5051 2 2、HLA AgHLA Ag表达异常与疾病关系表达异常与疾病关系正常：正常：类类APCAPC表达表达异常：自身免疫病异常：自身免疫病：甲状腺上皮甲状腺上皮cellcell 胰胰岛岛cellcell表达表达类类AgAg 3 3、HLAHLA与器官移植与器官移植HLA-DR,-B,

26、-A,HLA-DPHLA-DR,-B,-A,HLA-DP 52 4 4、HLAHLA与输血与输血 5 5、HLAHLA与习惯性流产与习惯性流产 HLAHLA不相容过弱不相容过弱母亲未能产生保护母亲未能产生保护Ab,Ab,治疗输入丈夫的淋治疗输入丈夫的淋巴细胞巴细胞 6 6、HLAHLA与法医与法医 用于亲子和法医上鉴定用于亲子和法医上鉴定 7 7、用于人类学及群体遗传学用于人类学及群体遗传学53学习目标：学习目标：掌握掌握MHCMHC、HLAHLA单倍型、单倍型、HLAHLA基因型和基因型和HLAHLA表型概表型概念。念。掌握经典掌握经典HLAHLA复合体结构及其编码的分子结构、复合体结构及其编码的分子结构、组织分布和功能特点。组织分布和功能特点。了解了解 HLAHLA复合体遗传特征。复合体遗传特征。了解了解H2H2复合体结构及其产物、复合体结构及其产物、MHCMHC分子与抗原分子与抗原肽结合特点、肽结合特点、HLAHLA与医学的关系与医学的关系 54看书：看书：P7687 P7687 不要忘记测验！不要忘记测验！谢谢谢谢55