最新：局部晚期子宫颈癌新辅助化疗减少术后放疗的作用

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1、最新：局部晚期子宫颈癌新辅助化疗减少术后放疗的作用子宫颈癌是全球女性第四大恶性肿瘤，也是全世界女性恶性肿瘤的常见死亡原因之一。2020年世界卫生大会发布了加速全球消除子宫颈癌战略,2023年1月国家卫生健康委员会联合十部门印发了加速消除子宫颈癌行动计划(20222030年)，提出进一步完善子宫颈癌防治体系，通过为适龄女性接种人乳头瘤病毒(HPV)疫苗、筛查、及时治疗等措施，来助力消除子宫颈癌目标的实现。然而2022年国家癌症中心发布的数据显示我国的子宫颈癌发病率和死亡率仍处于上升趋势。有资料表明，在发展中国家仍然有很多子宫颈癌患者诊断时已处于晚期。其中局部晚期子宫颈癌(locallyadvan

2、cedcervicalcancer,LACC)是指瘤体直径4cm,2018版国际妇产科联盟(InternatiOnalFederationofGynecologyandObstetrics,FIGO)分期为IB3和11A2期的子宫颈癌(狭义)或IB3IVA期的子宫颈癌(广义1由于LACC具有局部病灶体积大、手术切除困难的特点，且手术后病理证实的淋巴结转移、宫旁受累、淋巴脉管间隙浸润(LVSI)等中高危复发因素的发生率较高，其5年总生存期(overallSUrViVaI,0S)仅为50%60%.目前，国际上对于LACC的治疗方案仍存在较大争议。1999年，美国国立综合癌症网络(Nationnal

3、ComprehensiveCancerNetworkzNCCN)指南推荐同步放化疗(concurrentchemotherapyandradiotherapy,CCRT)作为LACC的首选治疗方式(工级证据而在放疗条件相对有限的拉丁美洲等发展中国家和地区推荐将新辅助化疗(neoadjuvantchemotherapy,NACT)后行根治性手术作为首选治疗方法。目前有大量的临床研究试图去比较这2种治疗方式的获益和风险，但多数研究结论显示2种治疗方法在患者的OS方面无显著差异。由于报道的研究多为回顾性研究，且采用的化疗方案存在异质性，疾病分期、随机方法等因素也不尽相同，NACT在治疗LACC方面的

4、应用仍存在较大的争议。1982年，Frei率先提出了NACT的概念，他认为实体肿瘤的患者经过NACT之后可缩小瘤体，提高手术切除率,减少术后淋巴结转移概率，且初步分析结果显示NACT可能会延长患者的无病生存期(disease-freesurvival,DFS相关研究及临床实践表明，NACT可在术前降低肿瘤负荷，给LACC患者提供手术机会并提高手术切除率，减少术后补充放疗的需求或放疗剂量，缩短放疗时间，成为放疗条件不足时可选择的治疗方案。随着放化疗的广泛应用，治疗带来的生活质量下降也逐渐引起大家的重视。特别是放疗可造成不可逆的卵巢功能损伤和阴道上皮纤维化，对女性的性生活质量造成较大影响。当前，N

5、ACT可为年轻的患者提供最大的手术机会，减少放疗对性功能的影响，也是其在国内被广泛应用的另一主要原因。1LACC直接手术术后补充放疗的概率高手术治疗在子宫颈癌的治疗中占有重要地位。2021年NCCN指南将根治性手术以11级证据推荐作为LACC的初始治疗方案（次于同步放化疗手术的优势在于可以减少放疗导致的阴道纤维化、放射性肠炎、膀胱炎等并发症，同时可获得手术病理来评估预后，指导辅助治疗。对于年轻患者手术可避免或减轻卵巢功能损伤。但不足的是，直接手术切缘阳性率高，需要根据临床特征以及术后的病理结果综合评估是否需要补充治疗。术后需补充放疗指征包括：手术切缘阳性、淋巴结转移及宫旁受累，存在以上任意一项

6、高危因素都需要追加放疗来进一步治疗。若不存在以上任何一项高危因素，则需要参照Sedlis标准并结合患者具体情况来决定辅助治疗。此外，腺癌或腺鳞癌的病理类型也应考虑补充放疗。如此，大部分根治性手术后的LACc患者都需要补充放疗。显然选择根治性手术作为初始治疗方案，并没有真正使患者从手术中获益，反而因为仍要追加放化疗使得治疗相关副反应累加。2放疗对性功能的影响近年来，子宫颈癌发病年龄呈年轻化趋势。在为患者提供治疗方案时，应结合患者实际情况，兼顾疗效、治疗后的生活质量和心理健康等综合考虑。放疗对卵巢功能的损伤远大于化疗带来的影响。因卵巢对放射线极为敏感，当受照剂量达到6IOGy时就可能导致永久性损伤

7、，子宫颈癌根治术后放疗可造成卵巢永久性损伤，即使是将卵巢悬吊移位也无法完全避免。此外，放疗容易导致阴道上皮纤维化，使阴道壁弹性消失、阴道狭窄，严重者甚至出现生殖道瘦，性交时出现阴道干涩疼痛等不适症状，从而影响患者的性生活质量。有报道显示，因阴道干涩疼痛、性欲下降、担心加重病情或复发、配偶不愿性交等原因导致了接近50%的患者在治疗后丧失性生活甚至离婚。3 NACT可减少LACC术后放疗的需求和剂量日本的一项LACC的In期临床试验结果显示，NACT组的患者术后需要再补充放疗的比例明显低于直接行根治性手术患者（58%vs.80%,P=0.015）z而5年总生存期无显著差异（70.0%vs.74.4

8、%,P=0.85P但这项研究却因为NACT组患者的总生存期低于直接手术组而被终止。另一项回顾性研究数据显示,术前给予34周期顺粕+紫杉醇+异环磷酰胺的NACTz术后65%的患者不需要补充放疗。NACT可以缩小瘤体，减轻局部肿瘤负荷，降低手术难度，增加手术切除率。同时NACT可减少术后病理证实的淋巴结转移及宫旁浸润，从而减少补充放疗的需求或减少放疗剂量，缩短放疗时间。3.1 NACT可提高LACC切除率当妇科肿瘤医生选择手术作为LACC的初始治疗方案时，应该充分考虑手术能否做到病灶完整切除并切缘阴性（ROX尤其是对于晚期子宫颈癌，若手术不能实现RO切除，放化疗不能避免，手术治疗的意义便降低了。L

9、ACC常伴有淋巴脉管间隙浸润（LVSII宫旁受累和区域淋巴结转移，所以选择直接根治性手术作为LACC的初始治疗，术后切缘阳性的发生率较高。NACT后肿瘤体积可出现不同程度的缩小，对化疗敏感的患者甚至可以达到肿瘤完全消失的效果,总的有效率约71.88%o此外，研究发现,NACT后再行手术治疗,手术时间明显缩短、术中出血量减少，这说明NACT也可降低手术操作难度,减少围术期并发症的发生风险。重要的是，NACT可明显减少术后切缘阳性的发生率，提高RO切除率。RO切除不仅可减少患者术后放疗机会，而且也能降低术后复发风险，延长无瘤生存期而使患者获益。3.2 NACT可减少淋巴结转移2018年FIGO首次

10、提出病理学结果及影像学检查结果用于分期，无论影像学还是病理学发现淋巴结转移即为InC期。磁共振成像(magneticresonanceimaging,MRI)评估阴性的LACC中，仍有17%的患者病理证实存在淋巴结转移。也就是说至少有17%的LACC患者因为术后病理证实淋巴结阳性需要补充放疗。而随机对照试验结果显示，NACT后再行根治性手术，术后淋巴结阳性率低于单纯手术组，LVSI的比例也明显降低。Sardi等报道,对于局部病灶较大的工B期子宫颈癌联合顺粕、长春新碱和博来霉素的NACT方案可降低LVSL宫旁受累和淋巴结转移等病理预后因素。免疫组化实验显示，接受NACT后原发肿瘤和盆腔淋巴结组织

11、内的凋亡标志分子caspase-3水平升高，提示NACT使细胞凋亡率增高,从而减少了病理证实的淋巴结转移。3.3 NACT可减少宫旁受累妇科检查宫旁阴性的工B111A2期子宫颈癌患者中，有14%以上的病例在术后病理发现存在宫旁受累。随着影像技术的进步,MRL超声、计算机体层成像(computerizedtomographyz4 CT）虽然能在一定程度上弥补查体的主观性不足，但仍难以准确评估宫旁的受累情况。术后发现有宫旁受累的子宫颈癌患者仍需要补充放疗，导致总体并发症高于直接接受放疗的患者。国内外已经有大量的研究显示，NACT可以减少宫旁受累。在我们实际的临床工作中选择NACT的LACC患者往往

12、比直接手术患者具有更晚的临床分期，即使是在这样的情况下,回顾性研究发现NACT组术后发现宫旁受累的患者比例并没有高于直接手术组。5 1.ACC的NACT方案目前NACT方案仍然是以粕类药物为基础的联合化疗。常用的方案有顺粕+紫杉醇（TP）K博来霉素+长春新碱+顺粕（BVP）、异环磷酰胺+博来霉素+顺钠（IBPl长春新碱+博来霉素+顺钳+丝裂霉素（PVBMI各种联合化疗方案的毒性可控，有效率及完全缓解率均较单药化疗高，在改善术后复发风险因素方面具有一定作用。研究显示,NACT方案中每周期顺粕剂量25mgm2或总剂量75mgm2对患者的生存更有益，尤其是当顺粕齐IJ量超过105mgm2时总生存期获

13、益更明显（RR=0.79lP0.05另外，使用短周期的顺粕化疗方案（周期长度14d）可能在生存期方面获益，值得进一步探索。TP方案动脉给药与静脉给药相比，病灶局部药物浓度高，有效率显著提高且化疗相关不良事件降低。5存在的争议仍要引起我们注意的是，并非所有的LACC都适合NACTz对NACT不敏感的LACC患者中术后发现淋巴结转移和宫旁受累的比例仍高达45.5%oNACT的总缓解率为62.4%,仍有近40%的患者无缓解。一项GOG的HI期临床试验发现，使用长春新碱和顺粕方案进行3个周期的NACT,与直接行根治性手术后相比，所获得的术后病理特征中，淋巴结转移、切缘阳性及宫旁浸润等因素均无显著差异。

14、所以若对化疗药物不敏感，NACT不但不能减少术后放疗，反而可能延误治疗时机、导致不良结局。即使接受了NACT,可能仍有30%以上的LACC患者需要在根治性手术后补充放疗或同步放化疗，导致相当一部分患者先后接受了3种方式治疗。但治疗方式的累加并不能提高患者总生存期，反而增加了并发症的发生率,造成患者的生活质量下降。另外，根据NACT后的手术病理结果评估是否需要补充治疗,本就存在着争议，因为术后病理可能被NACT的作用影响,不能代表肿瘤真实的分期情况，有可能导致治疗不足。在预后方面，目前尚无充足的证据证明NACT能改善患者的总生存期。甚至有研究显示初始治疗选择同步放化疗比NACT联合手术治疗的5年

15、DFS更高。所以，对于有明确放疗指征的晚期子宫颈癌，在有条件接受同步放化疗的情况下,应相当慎重选择NACT联合根治性手术作为初始治疗方案,并取得患者和家属充分的知情同意。6未来研究方向各种研究的不同结论，也反映了真实世界中恶性肿瘤的异质性特征，但我们不能满足于用个体差异懈释NACT的疗效。对NACT是否敏感是影响PFS和OS的独立危险因素。进一步探索预测NACT的敏感性的方法，实现优化LACC的个体化治疗势在必行。已经有研究显示肿瘤分期、肿瘤直径、病理类型、化疗周期长短等因素影响NACT的疗效。2D/3D超声检查可用于评估LACC患者对NACT的早期反应。MRI的影像学特征也在预测LACC对NACT敏感性方面具有潜力。检测血清核小体可能帮助我们预测子宫颈癌患者对NACT的敏感性及治疗预后。多因素的NACT敏感性预测模型亦正在研究中。毕竟任何治疗手段都有局限性，用于个体都会展现出差异，用好则好用、未来寻找NACT最佳适应证，建立NACT敏感性预测模型是我们临床研究的方向。（参考文献略）